Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

Transcript

1 Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Μάθημα 5 ο 20 Φεβρουαρίου 2018 ΕΙΣΗΓΗΤΕΣ X. Tριάντος Γαστρεντερολόγος, ΠΓΝ Πατρών Καρολίνα Ακινόσογλου Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Διοργάνωση: Focus on Health

2

3 Ηπατίτιδες B και C X. Tριάντος Γαστρεντερολόγος, ΠΓΝ Πατρών Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Ομιλητής, έρευνα, κάλυψη συνεδρίων, MSD, Roche, Abbvie,Bristol-Myers Squibb, Bayer and Gilead Sciences Ηπατίτιδα C 1

4 ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΕΕΜΗ 2017 Διάγνωση της λοίμωξης με τον ιό της ηπατίτιδας C EEMH 2017 HCV RNA στον ορό και anti-hcv (+) Χρόνια HCV λοίμωξη, HCV RNA στον ορό και anti-hcv από 6μήνου Μία μόνο αρνητική εξέταση για HCV RNA ορού δεν αποκλείει την HCV λοίμωξη σε άτομα με κλινικοεργαστηριακές ενδείξεις 2

5 Επιπολασμός HCV Daw M, World J Virol The prevalence rate is classified as low (< 2.5%), intermediate (2.5%-10%) or high (> 10%). Επιπολασμός HCV στην Ελλάδα Επιπολασμός HCV στην Ελλάδα 3

6 Επιπολασμός HCV στην Ελλάδα Επιπολασμός HCV στην Ελλάδα Επιπολασμός HCV στην Ελλάδα 4

7 Ποιός ασθενής πρέπει να λάβει θεραπεία EEMH 2017 ΟΛΟΙ ΕΟΠΠΥ 2017 ΕΟΠΠΥ 2017 Νεότερα αντιϊκά: Αποζημιώνονται για τους συγκεκριμένους γονότυπους και συγκεκριμένη διάρκεια θεραπείας και με στάδιο ίνωσης F2 (πρωτοθεραπευόμενοι και επαναθεραπευόμενοι) Το στάδιο της ίνωσης θα πρέπει να καθοριστεί με Κλινική εικόνα, απεικονιστικό έλεγχο για την περίπτωση της μη αντιρροπούμενης κίρρωσης Βιοψία ήπατος ή ελαστογραφία για όλες τις άλλες περιπτώσεις Τιμή ελαστογραφίας 7 kpa( Castera ) θεωρείται αντίστοιχη για F2 5

8 Παράγοντες που επηρεάζουν την απόφαση για HCV θεραπεία Ιϊκοί Θεραπεία Στάδιο ίνωσης Συλλοιμώξεις/συννοσηρότητες Οκονομικοί/Ασφάλεια HCV GT Ιϊκό φορτίο Ιστορικό HCV θεραπείας PegIFN + RBV Protease inhibitor Sofosbuvir Child-Pugh score Ιστορικό ρήξης αντιρρόπησης Εκτίμηση σε κέντρο μεταμόσχευσης Δυνατότητα για RBV Αντοχή HIV και HBV συλλοίμωξη Συννοσηρότητες (Καρδιαγγιακές, νεφρικές, μεταβολικές κλπ) Αλληλεπιδράσεις Προ θεραπείας. Πρόσφατος εργαστηριακός έλεγχος, έλεγχος των επιπέδων HCV RNA ορού και της σοβαρότητας της ηπατικής ίνωσης. Έλεγχος για τυχόν εγκυμοσύνη σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Πλήρης και λεπτομερής έλεγχος των τυχόν λαμβανομένων φαρμάκων και εκτίμηση φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων Γονότυπος HBV, HIV ΕΕΜΗ 2017 Επιπλέον μπορεί να ζητηθεί υπέρηχος προς έλεγχο παρουσίας λιπώδους διήθησης, πυλαίας υπέρτασης Direct-Acting Antivirals (DAAs) Receptor binding and endocytosis Fusion and uncoatin g (+) RNA Transport and release Virion assembly Translation NS3/4 protease and polyprotein inhibitors processing Membran ous web NS5A inhibitors replication and assembly NS5B polymerase inhibitors RNA Nucleos(t)ide replication Nonnucleoside Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:

9 Θεραπευτικοί συνδυασμοί Sofosbuvir/ Ledipasvir Γονότυποι 1, 4 Elbasvir/ Grazoprevir Γονότυποι 1, 4 Paritaprevir+r/ Ombitasvir/± Dasabuvir Γονότυποι 1, 4 Sofosbuvir/ Velpatasvir Όλοι οι γονότυποι Ασθενείς που απέτυχαν σε αγωγή με DAA Σχήμα που απέτυχε SOF+SIM SOF+NS5A inhibitor (γον. 1 & 4) SOF+NS5A inhibitor (γον. 2,3,5, & 6) Ενδεικνυόμενο σχήμα SOF+DCV ή LDV ή VEL+RBV x 12 εβδ x 24 εβδ σε κίρρωση SOF+OBV/PTV/r±DSV+RBV x 12 εβδ x 24 εβδ σε κίρρωση SOF+EBR/GZR+RBV x 12 εβδ x 24 εβδ σε κίρρωση SOF+VEL+RBV x 24 εβδ 7

10 Ασφάλεια φαρμακευτικής αγωγής Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες SOF/LDV PTV/RTV/ OBV + DSV GZR/EBV κεφαλαλγία και κόπωση ναυτία και κόπωση κόπωση, κεφαλαλγία SOF/VEL κόπωση, ναυτία, κεφαλαλγία Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Υψηλής αποτελεσματικότητας, από του στόματος αντιϊκές θεραπείες διαθέσιμες σήμερα Standard Interferon (IFN) 1991 Ribavirin (RBV) Peginterferon (pegifn) Direct- Acting Antivirals (DAAs) All-Oral Therapy Current IFN 6 Mos 16 IFN 12 Mos IFN/RBV 6 Mos IFN/RB V 12 Mos PegIFN 12 Mos PegIFN/R BV 12 Mos PegIFN/ RBV + DAA DAA + RBV ± PegIFN All Oral DAA± RBV Manns MP, et al. Lancet Fried MW, et al. N Engl J Med Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011; Jacobson IM, et al. N Engl J Med Lawitz E, et al. N Engl J Med. Afdhal N, et al. N Engl J Med. Ferenci P, et al. N Engl J Med. 2014;Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014; Kwo P, et al. EASL Abstract LB14. Zeuzem S, et al. Ann Intern Med. Feld JJ, et al. N Engl J Med. Foster GR, et al. N Engl J Med. 8

11 Κενά στη διάγνωση και πρόσβαση στη θεραπεία της ηπατίτιδας C (δεδομένα από ΗΠΑ) % 80 Pts (%) % 43% 27% 20 17% 16% 9% 0 Chronic HCV Infected Diagnosed and Aware Access to Outpatient Care HCV RNA Underwent Confirmed Liver Biopsy Prescribed HCV Treatment Achieved Sustained Viral Response n = 3,500,000 1,743,000 1,514, , , , ,859 Yehia BR, et al. PLoS One. 2014;9:e Ασθενείς με νεφρική νόσο Τα θεραπευτικά σχήματα σε ασθενείς με νεφρική νόσο και GFR 30 ml/min είναι ίδια με τους υπόλοιπους ασθενείς. Σε περιπτώσεις GFR < 30mL/min το SOF δεν ενδείκνυται και θα πρέπει να περιλαβάνεται στο θεραπευτικό σχήμα μόνο αν η ηπατική νόσος είναι προχωρημένη και δεν υπάρχει εναλλακτική επιλογή. Οι ασθενείς με γονότυπο 1 ή 4 θα πρέπει να λαμβάνουν τους συνδυασμούς OBV/PRV/r±DSV και EBR/GZR. Στις περιπτώσεις που ενδείκνυται η συγχορήγηση RBV, θα πρέπει να χορηγείται σε δόση 200 mg/μέρα και μόνο αν η αρχική Hb >10g/dL. Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση Ασθενείς με MELD score >20 θα πρέπει να μεταμοσχεύονται πρώτα και να λαμβάνουν αντιική αγωγή μετά τη μεταμόσχευση, εκτός εάν ο εκτιμώμενος χρόνος αναμονής είναι > 6 μήνες. Οι αναστολείς πρωτεασών δε συνιστώνται. SOF+DCV ή LDV ή VEL+RBV, ανάλογα με το γονότυπο, για 12 εβδ. MELD purgatory 9

12 «Αδυναμίες» υπαρχόντων σχημάτων Βραχύτερα σχήματα (8 εβδ.) μόνο στο γονότυπο 1. Σχετικά χαμηλά ποσοστά ανταπόκρισης στην αντιμετώπιση του γονότυπου 3. Συχνή ανάγκη για χορήγηση ριμπαβιρίνης στους γονότυπους 1a, 3 και 4. Νέα θεραπευτικά σχήματα Οξεία Ηπατίτιδα C 10

13 ΕΘΝΙΚΟ ΣΧΕΔΙΟ ΔΡΑΣΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ C Σκοπός του Εθνικού Σχεδίου Δράσης για την Ηπατίτιδα C είναι η ανάδειξη της σπουδαιότητάς της ως πρόβλημα Δημόσιας Υγείας στη χώρα, η σημασία της έγκαιρης διάγνωσής της και της επιτήρησής της από τους αρμόδιους φορείς, προκειμένου να είναι εφικτή η βέλτιστη αντιμετώπισή της για την προστασία της Δημόσιας Υγείας. Ως εκ τούτου, απώτερος σκοπός του Σχεδίου είναι η σταδιακή διαχείριση και ο έλεγχος της νόσου και τελικώς η εξάλειψή της, όπως περιγράφεται από τη στρατηγική του ΠΟΥ μέχρι το έτος ΕΘΝΙΚΟ ΣΧΕΔΙΟ ΔΡΑΣΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ C Επιπλέον, ουσιώδη αποστολή του Σχεδίου αποτελεί η υλοποίηση μιας σταθερής, βιώσιμης και οριζόντιας στρατηγικής για την αντιμετώπιση της ηπατίτιδας C, η οποία μπορεί να επιτευχθεί με τα ακόλουθα μέσα: Πρωτογενής πρόληψη Δευτερογενής πρόληψη, με έμφαση στον προσυμπτωματικό έλεγχο (screening) Συστηματική επιδημιολογική επιτήρηση και ανάλυση των δεδομένων για τη χάραξη ορθολογικής πολιτικής Αξιολόγηση των υφισταμένων δομών και υποβολή προτάσεων για την ενίσχυση των πολιτικών υγείας Αποτελεσματική θεραπεία των ασθενών, σύμφωνα με τα υποδείγματα τα οποία στοχεύουνστην εξάλειψη της νόσου 11

14 Στόχος η Παγκόσμια Εξάλειψη της ηπατίτιδας C Στόχοι του WHO 2030: 90% Διαγνωσμένοι Στόχοι του Ελληνικού Σχεδίου Δράσης ως το 2030: 80% Θεραπευμένοι 65% Μείωση θνησιμότητας Provider Education Improve Treatment Access 80% Διαγνωσμένοι 65% Μείωση θνησιμότητας Monitoring and Evaluation Secure Political Commitment Θεραπεία ασθενών/έτος National Planning Partnership Development Capacity Assessment WHO. Towards the elimination of hepatitis B and C by Mitruka K, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64: Θεραπείες για τη χρόνια HCV λοίμωξη σήμερα Έλεγχος HBV/HIV πριν την θεραπεία Interferon τέλος? ribavirin όχι ακόμη Όχι πια δύσκολη η θεραπεία σε ασθενείς που έλαβαν στο παρελθόν pegifn/rbv HCV/HIV Κιρρωτικούς Ηλικιωμένους Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Μεταμοσχευμένους Παραμένει δύσκολος ο γονότυπος 3 (??) SVR12 = θεραπεία Κόστος! Συμπεράσματα Υπάρχει ανάγκη για οργανωμένο έλεγχο-screening της ηπατίτιδας C-ιδιαίτερα σε ομάδες υψηλού κινδύνου Όλοι οι διαγνωσμένοι ασθενείς πρέπει να θεραπεύονται ανεξάρτητα από τον γονότυπο και το στάδιο ίνωσης: πρόληψη εξέλιξης νόσου, θνησιμότητας, ΗΚΚ, μετάδοσης λοίμωξης SVR > 95% Εφαρμογή Εθνικού Σχεδίου δράσης για την αντιμετώπιση της ηπατίτιδας C 12

15 Ηπατίτιδα Β Επιδημιολογία Μείωση παγκόσμιου επιπολασμού χρόνιας ηπατίτιδας Β Εκτίμηση HbsAg, 240 εκατομ Η μείωση σε περιοχές με υψηλό επιπολασμό λόγω βελτίωσης κοινωνικοοικονομικών συνθηκών, εμβολιασμού η/και αντιικών θεραπειών Αύξηση συχνότητας και επιπολασμού σε περιοχές Ευρώπης με χαμηλή ενδημικότητα λόγω των μεταναστευτικών ρευμάτων Παραμονή κινδύνου εμφάνισης οξείας ηπατίτιδας σε ομάδες υψηλού κινδύνου παρά τον καθολικό εμβολιασμό Επιδημιολογία Η συχνότητα του ηπατοκυτταρικού καρκίνου αυξάνεται 5 ος συχνότερος καρκίνος Η θνητότητα λόγω ΗΒV νόσου τελικού σταδίου ή/και ΗΚΚ αυξήθηκε κατά 33% από 1990 έως 2003 Θάνατοι > το

16 Επιδημιολογία diseases related to travel/hepatitis b Φυσική πορεία χρόνιας ηπατίτιδας Β Αποτελείται από 5 φάσεις με βάση την παρουσία του HBeAg, των επιπέδων HBV DNA, της ALT και της παρουσίας ή όχι φλεγμονής στον ηπατικό ιστό Αλλαγή στην ονοματολογία Δύο κύρια χαρακτηριστικά νόσου: η «λοίμωξη» και ή «χρόνια ηπατίτιδα» Οι 5 φάσεις της χρόνιας HBV λοίμωξης δεν είναι απαραίτητα διαδοχικές Φυσική πορεία χρόνιας ηπατίτιδας Β Φάσεις HBeAg (+)χρόνια HBV λοίμωξη ηπατίτιδα HBeAg ( )χρόνια HBV λοίμωξη ηπατίτιδα HBV DNA >2000<20000 φάση ανοσολογικής ανοχής φάση ανενεργού φορέα 14

17 Και η 5 η... o Αρνητικό HBsAg και θετικό anti-hbc με ή χωρίς θετικά αντισώματα anti-hbs o Λανθάνουσα - occult HBV infection. o ALT κφ o Μη ανιχνεύσιμο (όχι πάντα) HBV DNA στον ορό o HBV DNA (cccdna) ανιχνεύσιμο στο ήπαρ o Κάθαρση HBsAg πριν την εμφάνιση κίρρωσης ελάχιστος κίνδυνος εξέλιξης σε κίρρωση, μη αντιρρόπηση, ΗΚΚ και βελτίωση επιβίωσης o Σε περίπτωση ανάπτυξης κίρρωσης παραμένει ο κίνδυνος ΗΚΚ o HBV αναζωπύρωση σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς Αρχική εκτίμηση ασθενών με χρόνια HBV λοίμωξη Πλήρες ατομικό ιστορικό και οικογενειακό ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή ΗΚΚ Προσεκτική αντικειμενική εξέταση Γενική αίματος, βιοχημικός έλεγχος, χρ προθρομβίνης, U/S άνω κοιλίας Ελεγχος σταδίου ηπατικής ίνωσης: ελαστογραφία Εκτίμηση κινδύνου ανάπτυξης ΗΚΚ Ελεγχος για HDV, HAV & HIV Συστάσεις για αποφυγή κατανάλωσης αλκοόλ Συστάσεις για έλεγχο συγγενών 1 ου βαθμού Στόχοι θεραπείας Μείωση επιπλοκών νόσου και βελτίωση προσδόκιμου επιβίωσης Μείωση ποσοστών περιγεννητικής μετάδοσης Προφύλαξη από αναζωπύρωση νόσου σε άτομα που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική αγωγή Αντιμετώπιση εξωηπατικών εκδηλώσεων λοίμωξης Κλινική σταθεροποίηση ασθενών με ΗΚΚ Αντιμετώπιση σοβαρών περιπτώσεων οξείας ηπατίτιδας Β Υποστροφή ίνωσης και κίρρωσης 15

18 Καταληκτικά σημεία θεραπείας Μακροχρόνια καταστολή του ιϊκού πολλαπλασιασμού Κάθαρση του HBeAg και ορομετατροπή σε anti HΒe Επάνοδος επιπέδων ALT εντός φυσιολογικών ορίων (<40 IU/L) Κάθαρση HBsAg με ή χωρίς anti HBs Ενδείξεις θεραπευτικής παρέμβασης HBV DNA > IU/ml, ALT > ULN και/ή τουλάχιστον μέτρια φλεγμονή ή ίνωση Κίρρωση με ανιχνεύσιμο HBV DNA HBV DNA > 20,000 IU/ml και ALT > 2xULN ανεξάρτητα από την ίνωση HBeAg-positive με μόνιμα φυσιολογική ALT και υψηλό HBV DNA Μπορεί να χορηγηθεί θεραπεία εαν > 30 ετών ανεξάρτητα από την ιστολογία Μπορεί να χορηγηθεί θεραπεία εαν οικογενειακό ιστορικό ΗΚΚ, κίρρωσης, εξωηπατικών εκδηλώσεων Θεραπευτικοί παράγοντες HBV λοίμωξης Νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα Λαμιβουντίνη Διπιβαλική αντεφοβίρη Τελμπιβουδίνη Εντεκαβίρη Δισοπροξεική φουμαρική τενοφοβίρη Αλαφεναμιδική φουμαρική τενοφοβίρη IFNα Κλασική Πεγκυλιωμένη IFN α2a 16

19 Σύσταση χορήγησης ETV ή TAF αντι TDF 1. Age >60 years 2. Bone disease Chronic steroid use or use of other medications that worsen bone density History of fragility fracture Osteoporosis 3. Renal alteration egfr <60 ml/min/1.73 m 2 Albuminuria >30 mg/24 h or moderate dipstick proteinuria Low phosphate (<2.5 mg/dl) Hemodialysis Παρακολούθηση κατά τη θεραπεία με αντιικά AST/ALT ανά 3 μήνες το πρώτο έτος και μετά κάθε 6 μήνες HBeAg/anti HBe ανά 6 μήνες (σε αρχικά HBeAg θετικούς) HBV DNA με ευαίσθητη PCR στους 3 4 μήνες το πρώτο έτος και κάθε 6 12 μήνες στη συνέχεια Ανά 12 μήνες εάν HBV DNA μη ανιχνεύσιμο Creatinine, Cr Cl & P εφόσον λαμβάνουν ADV ή TDF ή έχουν παράγοντες κινδύνου για νεφρική βλάβη: ανά 3 μήνες στο πρώτο έτος και 6 στη συνέχεια στενότερος έλεγχος σε Cr Cl <60ml/min ή P <2mg/dL Αντιμετώπιση αντοχής 17

20 Διακοπή NA Απώλεια HBsAg Μη κιρρωτικοί με ορομετατροπή HBeAg και μη ανιχνεύσιμο HBV DNA μετά 12 μ (παρακολούθηση) Μη κιρρωτικοί HBeAg negative με καταστολή του ιού 3 έτη με NA(s) εαν η στενή παρακολούθηση είναι εφικτή Κανόνες διακοπής θεραπείας με Peg IFN Αποτελεσματικότητα θεραπείας χρόνιας Ηπατίτιδας Β Easl

21 Συνδυασμοί θεραπειών ΝΑ + ΝΑ De novo συνδυασμοί με δύο ΝΑ με υψηλό φραγμό αντοχής (ETV, TDF, TAF) δε συνιστώνται Σε ασθενείς με συμμόρφωση στη θεραπεία και μη πλήρη καταστολή του ιϊκού αναδιπλασιασμού πιθανώς αλλαγή ή συνδυασμός Συνδυασμοί θεραπειών ΝΑ + PEG IFN De novo συνδυασμός NA + PEG IFN δεν συνιστάται Σε πρωτοθεραπευόμενους HBeAg θετικούς ασθενείς, μικρής διάρκειας αρχική θεραπεία με NΑs προ της χορήγησης PEG IFN δεν συνιστάται Σε ασθενείς υπό μακροχρόνια αποτελεσματική θεραπεία με ΝAs η προσθήκη ή η αλλαγή σε PEG IFN δε συνιστάται Μη αντιρροπούμενη κίρρρωση Λίστα μεταμόσχευσης Άμεση έναρξη θεραπείας με ΝΑ (high barrier to resistance), όχι Peg IFN Προσοχή όταν MELD>22 ή νεφρική βλάβη Χορήγηση αντιϊκών εφόρου ζωής στενή παρακολούθηση και επιτήρηση για ΗΚΚ 19

22 HBV HDV Peg IFNa τουλάχιστον 48 w Σε HBV DNA (+)μπορεί NA PegIFNa μέχρι 48 w ανεξάρτητα από την ανταπόκριση HBV HCV Σε θεραπεία HCV με DAAs μπορεί επανενεργοποίηση HBV. Θεραπεία σε ασθενείς HBV με τα ανάλογα κριτήρια HBsAg (+) που θα λάβουν DAAs προφύλαξη με NA μέχρι 12 w μετά το πέρας της θεραπείας HBsAg ( ), anti HBc (+) με θεραπεία με DAAs προσοχή σε αύξηση ALT Επαγγελματίες υγείας Η χρόνια HBV λοίμωξη δεν αποτελεί αντένδειξη εργασίας για ιατρονοσηλευτικό προσωπικό Χορήγηση αντιϊκής αγωγής ενδέχεται όταν HBVDNA >200 IU/ml Εμβολιασμός! 20

23 Εγκυμοσύνη Screening για HBsAg στο πρώτο τρίμηνο κύησης Σε γυναίκα παραγωγικής ηλικίας χωρίς προχωρημένη ίνωση θεραπεία μετά από την ολοκλήρωση οικογενειακού προγραμματισμού Έγκυος γυναίκα με προχωρημένη ίνωση/κίρρωση θεραπεία με TDF Έγκυος γυναίκα υπό θεραπεία με NA switch ή συνέχιση TDF Έγκυος γυναίκα με HBV DNA > 200,000 IU/ml αντιική προφύλαξη με TDF εβδομάδα και συνέχεια 12 εβδομάδες μετά τον τοκετό Οξεία Ηπατίτιδα Β > 95% όχι θεραπεία Θεραπεία σε σοβαρή οξεία ηπατίτιδα με παράταση PT ή παρατεταμένη διάρκεια (+ παραπομπή για μεταμόσχευση) Συμπεράσματα HBV παραμένει σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας Ηπατίτιδα vs Λοίμωξη + 5η φάση Στόχοι θεραπείας : επιβίωση, ποιότητα ζωής, πρόληψη αναζωπύρωσης περιγεννετικής μετάδοσης 21

24 Tenofovir Alafenamide (TAF) A Novel Prodrug of Tenofovir GI TRACT RENAL TUBULAR CELL TFV DIANION ESTER TFV (tenofovir) TDF (tenofovir disoproxil fumarate) 300 mg TAF (tenofovir alafenamide) 25 mg PLASMA TFV short plasma half life longer plasma half life greater plasma stability ~90% LOWER PLASMA TFV OAT 1 & 3 TFV HEPATOCYTE TFV DP HBV AMIDATE RENAL TUBULAR CELL OAT 1 & 3 TFV T 1/2 based on in vitro plasma data TDF = 0.4 minutes, TAF = minutes. Lee W et. Antimicr Agents Chemo 2005;49(5): Birkus G et al. Antimicr Agents Chemo 2007;51(2): Babusis D, et al. Mol Pharm 2013;10(2): Ruane 64 P, GILEAD et al. J Acquir CONFIDENTIAL Immune Defic Syndr AND 2013; PROPRIETARY 63: Sax DRAFT. P, et al. JAIDS FOR INTERNAL 2014 Sep USE 1;67(1):52 8. ONLY. NOT Sax P, FOR et al. Lancet DISTRIBUTION Jun 27;385(9987): OR PROMOTION. Agarwal K et al. J Hepatology 2015; 62: ; Buti M et al. Lancet G&H 2016; doi: /S (16) ; Chan HLY et al. Lancet G&H 2016; doi: / /S (16)

25 Portugal Iceland Ireland Spain United Kingdom Andorra France Netherlands Belgium Luxembourg Norway Denmark Germany Liechtenstein Switzerland Italy Sweden Czech Rep. Poland Slovakia Austria Hungary Slovenia Croatia Malta Finland Estonia Lithuania Russia Latvia Belarus Romania Herzegovina Serbia Montenegro Bulgaria Macedonia Albania Greece Ukraine Moldova Cyprus Turkey Lebanon Russia Syria Kazakhstan Georgia Azerbaijan Armenia Iraq Iran ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Λοίμωξη από Clostridium difficile Καρολίνα Ακινόσογλου Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Clostridium difficile...introduction Gram (+) spore forming aerobic bacterium Leading cause of hospital acquired diarrhoea Forming vegetative and sporing forms Vegetative form Spores 1. Hall & O'Toole. Am J Dis Child 1935, 49: , 2. Crobach και Συν. Clin Microbiol Infect 2009, 15: , 3. Poutanen & Simor. CMAJ 2004,171:51 8. CDI: Incidence in Europe <1/10, /10, /10, /10,000 >10/10,000 San Marino Bosnia & 80% health care associated Bauer MP et al, Lancet 2011;377:

26 Geographical distribution of C. difficile PCR ribotypes in European countries Bauer et al. Lancet 2011, 377: Age specific incidence & mortality rates associated with CDI Weighted average 30 day mortality in patients with healthcare facility acquired CDI by country Wiegand PN, et al. J Hosp Infect 2012;81:1 14 Loo et al. N Engl J Med 2005;353:442 9 Indirect and direct costs attributable to C. difficile infection Longer length of stay by 7-21 days Increased median cost of therapy by ~ 5,500 7,500 3,000 million per year and rising Med Mal Infect Feb;48(1):23 29 Vonberg και Συν. J Hosp Infect 2008, 70:15 20, Dubberke και Συν. Infect Control Hosp Epidemiol 2009, 30:57 66, Wilcox και Συν. J Hosp Infect 1996, 34: Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:

27 The pictur e can't be d Risk factors for initial episode of CDI Immunocompromised patients (Immunosuppressive therapy, HIV, antineoplastic factors) Antibacterial therapy (during the last three months, multiple antibacterial drugs) Advanced age (>65 years) Severe underlying disease Nasogastric tube and history of gastrointestinal surgery Gastrointestinal associated therapy (incl PPI) ICU stay Long hospital stay (median 20 days) 1. Bilgrami και Συν. Bone Marrow Transplant 1999, 23: , 2. Barbut και Συν. Arch Intern Med 1996, 156: , 3. Bauer και Συν. Lancet 2011, 377:63 73, 4. Bignardi. J Hosp Infect 1998, 40:1 15, 5. Bartlett. Clin Infect Dis 2008, 46:S4 11, 6. Thibault και Συν. Infect Control Hosp Epidemiol 1991, 12:345 8, 7. Gerding και Συν. Arch Intern Med 1986, 146: Antimicrobial agents that may induce Clostridium difficile diarrhoea and colitis 2018 UpToDate, Inc. and/or its affiliates Monaghan και Συν. Gut 2008, 57:850 60, Bartlett. Clin Ιnfect Dis 2008, 46:S4 11. Factors associated with increased incidence of hospital acquired CDI Increased number of patients (>65 Rapid hospital bed turnover years old, immunocompromised, Multiple Hospital congestion co morbidities) Long length of stay Use of antibacterials associated with Common bathrooms high risk for CDI infection Limited isolation facilities for infective Increased health care worker work patients load and decreased hand hygiene Strain epidemics compliance Stringent budgets leading to insufficient environmental disinfection Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006,12:2-18, Loo et al. CMAJ 2004, 71:47 8 Kuijper et al. Euro Surveill 2008,13ii:

28 Host and Pathogen Factors for C. difficile Infection and Colonization CID 2012:55 (Suppl 2) N Engl J Med 2011; 365:

29 Factors contributing to the development of Clostridium difficile colonization & diarrhoea CMAJ 2004;171(1):51 8 Factors contributing to the development of Clostridium difficile colonization & diarrhoea CMAJ 2004;171(1):51 8 C. difficile infection CMAJ 2004;171(1):

30 C. difficile infection CMAJ 2004;171(1):51 8 Sporulation and germination of C. difficile Nat Rev Microbiol October ; 14(10): Mechanism of action of C. difficile toxin in epithelial cells Nat Rev Microbiol October ; 14(10):

31 Microbiota mediated defences against C. difficile Nat Rev Microbiol October ; 14(10): Innate immune mediated defences against C. difficile Nat Rev Microbiol October ; 14(10): Pathogenesis of Clostridium difficile associated disease Trends Mol Med Nov;18(11):

32 List of innate and adaptive immune responses to C. difficile Trends Mol Med Nov;18(11): Clinical manifestations of Clostridium difficile infection 2018 UpToDate, Inc. and/or its affiliates C. difficile clinical presentation Asymptomatic carrier Diarrhoea no colitis (watery, mucous but not blood) Colitis without pseudo membranes Pseudomembranous Colitis Fulminant Colitis/ Toxic megacolon 30

33 Definitions of severe and complicated C. difficile infection Guideline Severe Complicated ESCMID Clin Microbiol Infect. Symptoms of severe colitis or a complicated course of disease, with SIRS, in need for ICU Incorporated in the definition of severe CDI 2014;20 Suppl 2:1 26 admission, colectomy or death. Presence of one or more WBC >15,000 cells/mm3/ Alb <3.0 g/l Cr 1.5mg/dl or x1.5 ACG Serum alb <3 g/dl, plus either: Am J Gastroenterol. WBC 15,000 cells/mm3 2013;108: Abdominal tenderness IDSA WBC 15,000 cells/ml Or: Infect Control Hosp Cr x1.5 Epidemiol. 2010;31: Any of the following : ICU admission Hypotension Temperature 38.5 C Ileus Significant abdominal distension Alteration of mental status WBC 35,000 or <2000 cells/mm3 Serum lactate level >2.2 mmol/l End organ failure Hypotension or shock, ileus, megacolon C.difficile testing and incidence rate... CDI incidence per 10,000 pt days CDI testing rate (number samples tested per 10,000 pt days) (ECDIS Study, Nov 2008.) Bauer MP et al. Lancet 2011;377:

34 Diagnostic testing for C. difficile infection Normal sigmoid colon Pseudomembranous Colitis Am J Gastroenterol 2013; 108: Approach to diagnosis of Clostridium difficile 2018 UpToDate, Inc. and/or its affiliates When all means fail. 32

35 Treatment for C. difficile infection depends on severity and recurrences Am J Gastroenterol 2013;108: Infect Control HospEpidemiol. 2010;31: Clin Microbiol Infect. 2014;20 Suppl 2:1 26 ACG/ESCMID Guidelines for C.difficile infection Tigecycline Ann Gastroenterol Apr Jun; 29(2): Risk factors for a recurrence of CDI Immunocompromised state Exposure to other antibacterial agents that disrupt the normal colonic microflora Renal impairment Aged 65 years or over ICU stay Impaired immune response to C. difficile toxin A Severe underlying disease Prolonged hospitalisation Cohen MB. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48(Suppl 2):S63 5; Kyne L, et al. Lancet 2001;357:189 93; Bauer MP, et al. Clin Microbiol Infect 2009;15: ; Bauer MP, et al. Lancet 2011;377:63 73; Hu MY, et al. Gastroenterology 2009;136: ; Do AN, et al. Clin Infect Dis 1998;26:954 9; Bauer MP, et al. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl 4):A1 A4; Pépin J, et al. Clin Infect Dis 2005;40:

36 Prior CDI recurrence and recurrence risk 80% Recurrence rate ~65% 60% ~45% 40% 20% ~25% 0 % Initial episode First recurrence Second recurrence CDI recurrence occurs in up to 25% of cases within 30 days following treatment Recurrence appears to be related to a combination of: A failure to re establish the colonic microflora The presence in the intestines of spores of C. difficile Clin Microbiol Infect Dec;18 Suppl 6:21 7 Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422 31; Lowy et al. N Engl J Med 2010;362: ; Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(7):S103 4; DuPont. N Engl J Med 2011;364: A sub optimal host immune response to the infecting organism and its toxins Predictors of First Recurrence of C. difficile Infection Clin Infect Dis. 2012;55:S77 S87 Predictors of First Recurrence of C. difficile Infection Time to recurrence 14 days after first Clostridium difficile infection according to risk score. Clin Infect Dis. 2012;55:S77 S87 34

37 Proposed indications for faecal microbiota transplantation Ann Gastroenterol Apr Jun; 29(2): Long term follow up of faecal microbiota transplantation United European Gastroenterol J Oct;5(6): Recommendations on surgical management Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31: Clin Microbiol Infect. 2014;20 Suppl 2:1 26 Am J Gastroenterol. 2013;108:

38 Infection Control Measures for the Prevention of Horizontal Transmission of C. difficile Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31: C. difficile infection : Is there light at the end of the colon??... J Med Chem Jul 9; 58(13): Strategies for the prevention and treatment of CDI Nat Rev Gastroenterol Hepatol Mar;13(3):

39 Mechanisms for emerging treatment approaches for CDI Nat Rev Gastroenterol Hepatol Mar;13(3): Drugs in the pipeline. Specific drug therapies Rifaximin Nitazoxanide Tigecycline Ramoplanin Licensed in USA for VRE infections CB 183,315 Entering phase III trials Immunotherapy Active toxoid vaccines Passive monoclonal antibodies Clin Microb Infection 2018 Jan 5 Drugs in the pipeline. 37

40 Algorithm of management of a patient with unexplained diarrhoea : suspected C. difficile infection Algorithm of management of a patient with unexplained diarrhoea : suspected C. difficile infection Metronidazole / Vancomycin/ Fidaxomycin represent standard of care depending on severity / recurrence Fidaxomycin equally efficient to Vanco in therapy but superior in recurrence Tigecycline? Surgery upon severity Thank you for your patience! 38

41

42

43

44