SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcript

1 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Klaritromicin Pfizer 250 mg filmom obložene tablete Klaritromicin Pfizer 500 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka filmom obložena tableta sadržava 250 mg klaritromicina. Svaka filmom obložena tableta sadržava 500 mg klaritromicina. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. Klaritromicin Pfizer 250 mg: Svijetlo žute, ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete, s utisnutom oznakom D na jednoj i 62 na drugoj strani. Klaritromicin Pfizer 500 mg: Svijetlo žute, ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete, s utisnutom oznakom D na jednoj i 63 na drugoj strani. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Klaritromicin Pfizer je namijenjen za liječenje sljedećih infekcija uzrokovanih mikroorganizmima osjetljivima na klaritromicin (vidjeti dio 4.4 i 5.1): bakterijskog faringitisa blage do umjerene pneumonije stečene u zajednici akutnog bakterijskog sinusitisa (primjereno dijagnosticiranog) akutne egzacerbacije kroničnog bronhitisa blagih do umjerenih infekcija kože i mekog tkiva za eradikaciju Helicobacter pylori u odraslih bolesnika koji imaju ulkuse uzrokovane infekcijom Helicobacter pylori. U ovoj se indikaciji Klaritromicin Pfizer u odgovarajućoj kombinaciji s drugom antibiotskom terapijom i odgovarajućim lijekom za liječenje ulkusa (vidjeti dio 4.2). Treba poštivati službene lokalne preporuke u vezi primjerene uporabe antimikrobnih lijekova. 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje: Doziranje lijeka Klaritromicin Pfizer ovisi o vrsti i težini infekcije i u svakom slučaju ga određuje liječnik. Odrasli i adolescenti: Standardna doza: uobičajena doza je 250 mg dvaput na dan (ujutro i navečer) Liječenje visokom dozom (teške infekcije): u teškim infekcijama uobičajena doza se može povisiti na 500 mg dvaput na dan Eradikacija Helicobacter pylori u odraslih: U bolesnika s ulkusima želuca ili dvanaesnika uslijed infekcije bakterijom Helicobacter pylori klaritromicin 1

2 se primjenjuje u dozi od 500 mg dvaput na dan. Treba uzeti u obzir službene nacionalne preporuke za eradikaciju Helicobacter pylori. Djeca do 12 godina: Preporučena doza je 7,5 mg/kg dvaput na dan (ujutro i navečer). Tjelesna masa Doza kg 250 mg dvaput na dan Klaritromicin Pfizer u obliku tablete nije primjeren za djecu do 12 godina starosti čija je tjelesna masa manja od 30 kg. Za te bolesnike na raspolaganju su drugi farmaceutski oblici. Trajanje liječenja: Trajanje liječenja klaritromicinom ovisi o vrsti i težini infekcije. Uobičajeno trajanje liječenja je 7 do 14 dana. Doziranje kod oštećenja bubrežne funkcije: Nije potrebna prilagodba doze, osim u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min (<0,5 ml/s)). Ako je potrebna prilagodba doze, ukupnu dnevnu dozu treba smanjiti na polovicu. U tih bolesnika liječenje ne smije trajati dulje od 14 dana. Bolesnici s oštećenjem jetre: Potreban je oprez kad se klaritromicin primjenjuje bolesnicima s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3. i 4.4). Način primjene: Tabletu treba progutati s dovoljno tekućine (npr. jednom čašom vode). Klaritromicin Pfizer može se davati neovisno o obroku. 4.3 Kontraindikacije Klaritromicin je kontraindiciran u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na klaritromicin, neki drugi makrolid ili neku pomoćnu tvar. Klaritromicin je kontraindiciran u bolesnika s teškim zatajivanjem jetre. Klaritromicin se ne smije primijeniti zajedno s derivatima ergota (vidjeti dio 4.5). Kontraindicirana je istodobna primjena klaritromicina i nekog od sljedećih lijekova: cisaprida, pimozida i terfenadina. Zabilježene su povišene razine cisaprida, pimozida odnosno terfenadina u bolesnika koji su primali neki od tih lijekova zajedno s klaritromicinom. To može dovesti do produljenja QT-intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsade de pointes. Slični učinci zabilježeni su i kod istodobne primjene astemizola i drugih makrolida (vidjeti dio 4.5). Kontraindicirana je istodobna primjena sa simvastatinom. Klaritromicin se ne smije davati bolesnicima s hipokalemijom (produljenje QT-intervala, vidjeti dio 4.4). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Klaritromicin treba rezervirati za faringitis za koji je utvrđeno da je uzrokovan beta-hemolitičkim streptokokom iz skupine A, kad se ne može koristiti liječenje beta-laktamskim antibioticima. Klaritromicin se pretežno izlučuje putem jetre. Stoga klaritromicin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom, a osobito u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom. Kad je bubrežna funkcija slaba, dozu klaritromicina treba primjereno smanjiti, ovisno o stupnju oštećenja (vidjeti dio 4.2). U starijih bolesnika treba uzeti u obzir mogućnost oštećenja bubrežne funkcije. Neki sojevi H. pylori mogu biti rezistentni na liječenje klaritromicinom. Bolesnici koji su preosjetljivi na linkomicin ili klindamicin mogu biti preosjetljivi i na klaritromicin. Stoga je potreban oprez kad se klaritromicin propisuje takvim bolesnicima. 2

3 Dugotrajna ili ponovljena primjena klaritromicina može dovesti do pretjeranog rasta rezistentnih bakterija ili gljivica. Ako dođe do superinfekcije, treba prekinuti liječenje klaritromicinom i započeti primjerenu terapiju. Treba obratiti pozornost na mogućnost križne rezistencije između klaritromicina i drugih makrolida, kao i linkomicina i klindamicina. Prilikom liječenja antibioticima širokog spektra zabilježen je pseudomembranozni kolitis. Stoga je važno razmotriti mogućnost da se radi o pseudomembranoznom kolitisu u bolesnika koji dobiju teški proljev tijekom ili nakon liječenja klaritromicinom. Kao što je poznato i za druge makrolide, klaritromicin može uzrokovati egzacerbaciju ili pogoršanje miastenije gravis te ga stoga treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s miastenijom gravis. Zbog rizika od produljenja QT-intervala, klaritromicin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s bolešću krvnih žila srca, anamnezom ventrikularne aritmije, teškim zatajivanjem srca, nekompenziranom hipokalemijom i/ili hipomagnezemijom, bradikardijom (< 50 otkucaja u minuti), ili kad se istodobno primjenjuju drugi lijekovi koji produljuju QT-interval. Klaritromicin se ne smije koristiti u bolesnika s kongenitalnim ili stečenim dokumentiranim produljenjem QT intervala (vidjeti dio 4.3 i 4.5). Primjenu klaritromicina treba razmotriti osobito pažljivo kad god bolesnik prima drugi lijek koji je poznati supstrat enzima CYP3A4. Naročito, ako se radi o supstratu CYP3A4 koji ima uski terapijski indeks (poput karbamazepina) i/ili se u velikoj mjeri metabolizira tim enzimom, klaritromicin se smije primijeniti samo u slučaju jasne potrebe (vidjeti dio 4.5). Klaritromicin inhibira metabolizam nekih inhibitora HMG-CoA reduktaze, što rezultira povećanom koncentracijom tih lijekova u plazmi (vidjeti dio 4.5). Nakon stavljanja u promet zabilježena je toksičnost kolhicina kod istodobne primjene klaritromicina i kolhicina, osobito u starijih bolesnika. Neki od tih slučajeva zabilježeni su u bolesnika s oštećenjem bubrega. U nekih bolesnika zabilježen je smrtni ishod (vidjeti dio 4.5). 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Strogo je kontraindicirana primjena sljedećih lijekova zbog mogućnosti ozbiljnih učinaka interakcije: Cisaprid, pimozid, terfenadin i astemizol Zabilježeno je da klaritromicin povisuje plazmatske razine cisaprida, pimozida, astemizola i terfenadina. Povišene razine tih lijekova mogu dovesti do poremećaja ventrikularnog ritma, osobito torsades de pointes. Istodobna primjena klaritromicina i svakog od tih lijekova je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Ergotamin/dihidroergotamin Izvješća nakon stavljanja u promet ukazuju da se istodobna primjena klaritromicina s ergotaminom ili dihidroergotaminom povezuje s akutnom toksičnošću ergota, koju karakterizira vazospazam i ishemija udova i drugih tkiva uključujući središnji živčani sustav. Istodobna primjena klaritromicina i tih lijekova je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Učinak drugih lijekova na klaritromicin Klaritromicin se metabolizira putem enzima CYP3A4. Stoga snažni inhibitori tog enzima mogu inhibirati metabolizam klaritromicina, što rezultira povišenom koncentracijom klaritromicina u plazmi. Istodobna primjena klaritromicina i antimikotika azolske skupine (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol) povećava rizik od kardiotoksičnosti (produljenje QT-intervala, torsades des pointes, srčani arest). Flukonazol: Istodobna primjena flukonazola u dozi od 200 mg na dan i klaritromicina 500 mg dvaput na dan u 21 zdravog dobrovoljca dovela je do porasta srednje minimalne koncentracije klaritromicina u stanju ravnoteže (C min ) od 33% te porasta bioraspoloživosti (AUC) od 18%. Istodobna primjena flukonazola nije značajno utjecala na koncentraciju aktivnog metabolita 14(R)-hidroksi-klaritromicina u stanju dinamičke ravnoteže. Ritonavir: 3

4 Ustanovljeno je da ritonavir (200 mg tri puta na dan) inhibira metabolizam klaritromicina (500 mg dvaput na dan), uz porast C max za 31%, C min za 182% te AUC za 77% kad se primjenjuju istodobno. Stvaranje aktivnog 14-OH- hidroksi metabolita bilo je gotovo u potpunosti inhibirano. Vjerojatno općenito nije potrebno smanjenje doze u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, ali dnevna doza klaritromicina ne smije prekoračiti 1 g. U bolesnika s oštećenjem bubrega treba razmotriti smanjivanje doze. Bolesnicima s klirensom kreatinina od 30 do 60 ml/min (0,5-1 ml/s) dozu klaritromicina treba smanjiti za 50%, a onima s klirensom kreatinina < 30 ml/min (<0,5 ml/s) dozu treba smanjiti za 75%. Lijekovi koji induciraju enzim CYP3A4 (npr. efavirenz, nevirapin, rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, Gospina trava) mogu potaknuti metabolizam klaritromicina. To može rezultirati supterapijskim razinama klaritromicina, što uzrokuje smanjenu učinkovitost. Istodobna primjena rifabutina i klaritromicina dovodi do povećanja serumske razine rifabutina i smanjenja serumske razine klaritromicina, a time do povećanog rizika od uveitisa. Kad je klaritromicin primijenjen istodobno s efavirenzom, koji je induktor CYP3A4, zabilježeno je 39%-tno smanjenje AUC klaritromicina, a 34%-tni porast AUC aktivnog 14-OH- hidroksi metabolita. Učinak klaritromicina na druge lijekove Klaritromicin je inhibitor enzima metabolizma CYP3A4 i transportnog proteina P-glikoproteina. Teško je predvidjeti stupanj inhibicije različitih supstrata CYP3A4. Stoga se klaritromicin ne bi trebao koristiti tijekom liječenja drugim lijekovima koji su supstrati CYP3A4, osim ako se ne mogu pažljivo pratiti terapijski učinak i nuspojave supstrata CYP3A4. Može biti potrebno smanjiti dozu. Sildenafil, tadalafil i vardenafil Svaki od tih inhibitora fosfodiesteraze se barem dijelom metabolizira putem CYP3A, a istodobno primijenjen klaritromicin može inhibirati CYP3A. Istodobna primjena klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom može dovesti do povećane izloženosti inhibitoru fosfodiesteraze. Kod istodobne primjene s klaritromicinom treba razmotriti smanjenje doze sildenafila, tadalafila i vardenafila. Istodobna primjena s lijekovima koji mogu produljiti QT-interval: Zabilježeni su slučajevi torsades de pointes u bolesnika kojima je klaritromicin primijenjen zajedno s kvinidinom ili dizopiramidom. Stoga te kombinacije treba izbjegavati ili pažljivo pratiti plazmatske razine kvinidina ili dizopiramida kako bi se mogla prilagoditi doza. Inhibitori HMG-CoA reduktaze: Klaritromicin inhibira metabolizam nekih inhibitora HMG-CoA reduktaze, što dovodi do povećanih koncentracija tih lijekova u plazmi. U rijetkim slučajevima je u bolesnika liječenih klaritromicinom i simvastatinom ili lovastatinom zabilježena rabdomioliza povezana s povišenim plazmatskim koncentracijama. Klaritromicin može proizvesti sličnu interakciju s atorvastatinom, a manju interakciju s cerivastatinom. Kad je u bolesnika koji se liječe statinima indicirana primjena klaritromicina, tijekom trajanja terapije treba prekinuti liječenje statinom. Tolterodin Primarni put metabolizma za tolterodin je putem izoforma 2D6 citokroma P450 (CYP2D6). Međutim, u jednoj podskupini osoba s nedostatkom CYP2D6 ustanovljeni put metabolizma je putem CYP3A. U toj podskupini, inhibicija CYP3A rezultira značajno višim serumskim koncentracijama tolterodina. U osoba koje su slabi metabolizatori CYP2D6 možda će biti potrebno sniziti dozu tolterodina u prisustvu inhibitora CYP3A, poput klaritromicina. Benzodiazepini Kad se midazolam primijenio zajedno s klaritromicinom (tablete od 250 mg dvaput na dan), bioraspoloživost (AUC) midazolama bila je povećana 2,7 puta nakon intravenske, a 7 puta nakon oralne primjene midazolama. Treba izbjegavati istodobnu primjenu oralnog midazolama i klaritromicina. Ako se midazolam 4

5 primjenjuje intravenski istodobno s klaritromicinom, bolesnika se mora pažljivo pratiti radi prilagodbe doze. Iste mjere opreza treba primijeniti i kod drugih benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4, naročito kod triazolama, ali i alprazolama. Nije vjerojatna interakcija benzodiazepina koji se ne metaboliziraju putem CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam) i klaritromicina. Omeprazol Bioraspoloživost omeprazola povećava se za 89% kad se primjenjuje istodobno s klaritromicinom za eradikaciju H. pylori; međutim, promjena u srednjoj 24-satnoj vrijednosti želučanog ph sa 5,2 (samo omeprazol) na 5,7 (omeprazol + klaritromicin) ne smatra se klinički značajnom. Nema dostupnih podataka u ljudi in vivo koji bi opisali interakciju između klaritromicina i sljedećih lijekova: aprepitant, eletriptan, halofantrin i ziprazidon. Međutim, budući da podaci in vitro ukazuju da su ti lijekovi supstrati CYP3A, potreban je oprez kad se primjenjuju zajedno s klaritromicinom. Eletriptan se ne bi smio primijeniti zajedno s inhibitorima CYP3A kakav je klaritromicin. Postoje spontana ili objavljena izvješća o interakcijama inhibitora CYP3A, uključujući klaritromicin, s ciklosporinom, takrolimusom, metilprednizolonom, vinblastinom i cilostazolom. Ciklosporin, takrolimus i sirolimus: Istodobna peroralna primjena klaritromicina rezultirala je više nego dvostrukim povećanjem razina minimalne koncentracije kako ciklosporina tako i takrolimusa. Slični učinci očekuju se i za sirolimus. Kad se započinje liječenje klaritromicinom u bolesnika koji već primaju neki od tih imunosupresivnih lijekova, mora se pažljivo pratiti plazmatske razine ciklosporina, takrolimusa odnosno sirolimusa i po potrebi smanjiti dozu tih lijekova. Kad se u tih bolesnika prekida liječenje klaritromicinom, ponovno je potrebno pažljivo pratiti plazmatske razine ciklosporina, takrolimusa odnosno sirolimusa, kako bi se provela prilagodba doze. Digoksin i druge djelatne tvari koje prenosi P-glikoprotein Koncentracija supstrata P-glikoproteina digoksina može se povećati ako se primjenjuje zajedno s klaritromicinom. Treba razmotriti praćenje plazmatskih razina digoksina kad se započinje ili ukida istodobno liječenje klaritromicinom jer može biti potrebna prilagodba doze. Antidijabetici Nakon istodobne primjene klaritromicina s inzulinom i drugim antidijabetičkim lijekovima zabilježena je hipoglikemija. Nije potpuno poznat mehanizam tog fenomena iako bi mogao biti povezan s farmakokinetičkom interakcijom između klaritromicina i nekih oralnih antidijabetika. U zdravih dobrovoljaca, primjena klaritromicina u dozi od 250 mg dvaput na dan tijekom dva dana povećala je razinu glibenklamida (jedna doza od 0,875 mg) u plazmi za 1,3 puta, moguće zbog inhibicije P-glikoproteina u stjenci crijeva. U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, primjena klaritromicina (250 mg dvaput na dan tijekom 5 dana) povećala je razinu repaglinida (jedna doza od 0,25 mg) u plazmi za 40%, moguće zbog inhibicije enzima CYP3A4 klaritromicinom. Varfarin Primjena klaritromicina u bolesnika koji primaju varfarin može dovesti do pojačanog učinka varfarina. U tih bolesnika treba često kontrolirati protrombinsko vrijeme. Teofilin Primjena klaritromicina u bolesnika koji primaju teofilin povezana je s povišenjem serumskih razina teofilina i mogućim toksičnim učinkom teofilina. Zidovudin Simultana peroralna primjena klaritromicina i zidovudina odraslim bolesnicima s HIV infekcijom može dovesti do smanjenja razina zidovudina u stanju dinamičke ravnoteže. To se velikim dijelom može izbjeći razdvajanjem doza klaritromicina i zidovudina za 1-2 sata. Takve reakcije nisu zabilježene u djece. 5

6 Kolhicin Kolhicin je supstrat i za CYP3A i za transporter efluksa, P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin i drugi makrolidi inhibiraju CYP3A i Pgp. Kad se klaritromicin i kolhicin primjenjuju zajedno, inhibicija Pgp i/ili CYP3A klaritromicinom može dovesti do povećane izloženosti kolhicinu. Bolesnike treba pratiti kako bi se uočili klinički simptomi toksičnog učinka kolhicina (vidjeti dio 4.4). Fenitoin i valproat Postoje spontana ili objavljena izvješća o interakcijama inhibitora CYP3A, uključujući klaritromicin, s lijekovima za koje se ne smatra da se metaboliziraju putem CYP3A, uključujući fenitoin i valproat. Preporuča se odrediti serumske razine tih lijekova kad se primjenjuju zajedno s klaritromicinom. Zabilježene su povišene koncentracije. Dvosmjerne farmakokinetičke interakcije Atazanavir I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A te postoji dokaz dvosmjerne interakcije lijekova. Istodobna primjena klaritromicina (500 mg dvaput na dan) s atazanavirom (400 mg jednom na dan) rezultirala je dvostrukim povećanjem izloženosti klaritromicinu i 70%-tnim smanjenjem izloženosti 14(R)- hidroksi-klaritromicinu, uz 28%-tni porast bioraspoloživosti (AUC) atazanavira. Zbog širokog terapijskog prozora klaritromicina, ne bi trebalo biti potrebno smanjenje doze u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Za bolesnike s umjereno oštećenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina 30 do 60 ml/min), dozu klaritromicina treba smanjiti za 50%. Za bolesnike s klirensom kreatinina <30 ml/min, dozu klaritromicina treba smanjiti za 75% i koristiti odgovarajući oblik klaritromicina, kao što su tablete s trenutnim otpuštanjem, sašete ili pedijatrijske suspenzije (od kojih sve ne moraju biti na tržištu). Doze klaritromicina veće od 1000 mg na dan ne bi se smjele davati zajedno s inhibitorima proteaze. Itrakonazol I klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, koji dovode do dvosmjerne interakcije lijekova: klaritromicin može povisiti plazmatske razine itrakonazola, dok itrakonazol može povisiti plazmatske razine klaritromicina. Bolesnike koji istodobno uzimaju itrakonazol i klaritromicin treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znakovi ili simptomi pojačanog ili produljenog farmakološkog učinka. Sakvinavir I klaritromicin i sakvinavir su supstrati i inhibitori CYP3A te postoji dokaz dvosmjerne interakcije lijekova. Istodobna primjena klaritromicina (500 mg dvaput na dan) i sakvinavira (meke želatinozne kapsule, 1200 mg tri puta na dan) u 12 zdravih dobrovoljaca rezultirala je 177% većom bioraspoloživošću (AUC) u stanju dinamičke ravnoteže i 187% većim vrijednostima maksimalne koncentracije (C max ) sakvinavira, nego kad se sakvinavir primjenjuje sam. Vrijednosti AUC i C max klaritromicina bile su oko 40% više nego kad se klaritromicin primjenjuje sam. Nije potrebna prilagodba doze kad se ta dva lijeka primjenjuju zajedno ograničeno vrijeme u ispitivanim dozama i oblicima. Opažanja iz ispitivanja interakcije lijekova s mekim želatinoznim kapsulama ne moraju biti reprezentativna za učinke koji se mogu opaziti s tvrdim želatinoznim kapsulama sakvinavira. Opažanja iz ispitivanja interakcije lijekova sa sakvinavirom bez dodanog lijeka, ne moraju biti reprezentativna za učinke koji se mogu opaziti kod kombiniranog liječenja sakvinavirom i ritonavirom. Kad se sakvinavir primjenjuje zajedno s ritonavirom, treba razmotriti moguće učinke ritonavira na klaritromicin (vidi odlomak Učinak drugih lijekova na klaritromicin ). 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća: Podaci o primjeni klaritromicina u prvom tromjesečju trudnoće iz više od 200 trudnoća ne pokazuju jasne dokaze teratogenih učinaka niti štetnih učinaka na zdravlje novorođenčeta. Podaci prikupljeni od 6

7 ograničenog broja trudnica izloženih u prvom tromjesečju ukazuju na mogući povećani rizik od abortusa. Do sada nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci. Podaci iz ispitivanja na životinjama pokazala su toksičnost za reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Nije poznat rizik za ljude. Klaritromicin se smije koristiti u trudnoći samo nakon pažljive procjene rizika i koristi. Dojenje: Klaritromicin i njegov aktivni metabolit izlučuju se u majčino mlijeko. Stoga u dojenčeta mogu nastupiti proljev i gljivične infekcije sluznica, tako da možda može biti potrebno prekinuti dojenje. Treba imati na umu mogućnost senzitizacije. Korist liječenja za majku treba odmjeriti u odnosu na mogući rizik za dojenče. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost vožnje i upravljanja strojevima. Kod provođenja tih aktivnosti treba uzeti u obzir mogući nastup nuspojava poput omaglice, vrtoglavice, smetenosti i dezorijentacije. 4.8 Nuspojave Najčešće zabilježene nuspojave u odraslih osoba liječenih klaritromicinom bile su proljev (3%), mučnina (3%), abnormalnosti okusa (3%), dispepsija (2%), bol/nelagoda u trbuhu (2%) i glavobolja (2%). U ovom odjeljku nuspojave su definirane kao: vrlo česte ( 1/10); česte ( 1/100 i <1/10); manje česte ( 1/1000 i <1/100); rijetke ( 1/ i <1/1000); vrlo rijetke (<1/10.000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Pretrage Često: povišena urea u krvi (BUN) Manje često:produljeno protrombinsko vrijeme, povišen kreatinin u serumu, poremećaj rezultata testova jetrene funkcije (povišena razina transaminaza). Vrlo rijetko: opažena je hipoglikemija, naročito nakon istodobne primjene s antidijabeticima i inzulinom Srčani poremećaji Vrlo rijetko: produljenje QT-intervala, ventrikularna tahikardija i torsade de pointes. Poremećaji krvi i limfnog sustava Manje često: smanjene razine leukocita Vrlo rijetko: trombocitopenija Poremećaji živčanog sustava Često: glavobolja, promjena osjeta mirisa Vrlo rijetko: omaglica, vrtoglavica, parestezija, konvulzije Poremećaji uha i labirinta Rijetko: tinitus Vrlo rijetko: reverzibilni gubitak sluha Poremećaji probavnog sustava Često: mučnina, proljev, povraćanje, bol u trbuhu, dispepsija, stomatitis, glositis, reverzibilna promjena boje zuba i jezika te poremećaj osjeta okusa, npr. metalni ili gorki okus Vrlo rijetko: pankreatitis. Pseudomembranozni kolitis zabilježen je vrlo rijetko uz primjenu klaritromicina, a može biti blagi do životno ugrožavajući. Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo rijetko: intersticijski nefritis, zatajivanje bubrega 7

8 Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo rijetko: Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Manje često: artralgija, mialgija Infekcije i infestacije Često: oralna monilija Kao i kod drugih antibiotika, produljena uporaba može dovesti do pretjeranog rasta neosjetljivih mikroorganizama Poremećaji imunološkog sustava Manje često: alergijske reakcije u rasponu od urtikarije i blagih kožnih erupcije do anafilaksije Poremećaji jetre i žuči Manje često: poremećaj funkcije jetre koji je obično prolazan i reverzibilan, hepatitis i kolestaza sa ili bez žutice Vrlo rijetko: zabilježeno je fatalno zatajivanje jetre, osobito u bolesnika s postojećom bolešću jetre ili onih koji uzimaju druge hepatotoksične lijekove Psihijatrijski poremećaji Manje često: depresija Vrlo rijetko: tjeskoba, insomnija, halucinacije, psihoza, dezorijentacija, depersonalizacija, loši snovi, smetenost. U razdoblju nakon stavljanja u promet je kod istodobne primjene klaritromicina i kolhicina zabilježen toksični učinak kolhicina, osobito u starijih bolesnika, a neki slučajevi nastupili su u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. U nekih od takvih bolesnika zabilježen je smrtni ishod (vidjeti dio 4.4 i 4.5). Nakon uzimanja ovog lijeka javio se poneki slučaj granulocitopenije. Ti simptomi nestaju nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.4). 4.9 Predoziranje Simptomi intoksikacije: Izvješća ukazuju da se može očekivati da ingestija velike količine klaritromicina izazove gastrointestinalne simptome. Simptomi predoziranja mogu uvelike odgovarati profilu nuspojava. Jedan bolesnik koji je bolovao od bipolarnog poremećaja uzeo je 8 grama klaritromicina i pokazao promjenu mentalnog statusa, paranoidno ponašanje, hipokalemiju i hipoksemiju. Liječenje intoksikacije: Nema specifičnog antidota kod predoziranja. Serumske razine klaritromicina ne mogu se sniziti hemodijalizom ni peritonejskom analizom. Nuspojave koje prate predoziranje treba liječiti ispiranjem želuca i suportivnim mjerama. Vrlo rijetko mogu se vidjeti ozbiljne alergijske reakcije, npr. anafilaktički šok. Na prvi znak reakcije preosjetljivosti mora se prekinuti liječenje klaritromicinom i odmah uvesti potrebne mjere. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Opća svojstva 8

9 Farmakoterapijska skupina: makrolidi ATK oznaka: J01FA09 Mehanizam djelovanja Klaritromicin, polusintetski derivat eritromicina, djeluje protubakterijski na način da se veže na 50s ribosomsku podjedinicu osjetljive bakterije i potiskuje sintezu proteina. Vrlo snažno djeluje protiv širokog raspona aerobnih i anaerobnih gram-pozitivnih i gram-negativnih organizama. Minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) klaritromicina obično su dva puta niže nego minimalne inhibitorne koncentracije eritromicina. Antimikrobno djelovanje ima i 14-hidroksi metabolit klaritromicina. Minimalne inhibitorne koncentracije tog metabolita jednake su ili dvaput više od minimalnih inhibitornih koncentracija osnovnog spoja, osim protiv H. influenzae, gdje je 14-hidroksi metabolit dva puta aktivniji od osnovnog spoja. Odnos PK/PD Klaritromicin se široko raspodjeljuje u tjelesna tkiva i tekućine. Zbog jake penetracije u tkiva, unutarstanične koncentracije su više od serumskih koncentracija. Najvažniji farmakodinamički parametri za predviđanje djelovanja makrolida nisu definitivno ustanovljeni. Vrijeme iznad minimalne inhibitorne koncentracije može najbolje korelirati s djelotvornošću klaritromicina; no, kako koncentracije klaritromicina koje se postižu u tkivima dišnog sustava i tekućinama epitelne ovojnice nadmašuju one u plazmi, korištenjem parametara utemeljenih na plazmatskim koncentracijama možda se neće točno predvidjeti odgovor kod infekcija dišnog sustava. Mehanizam rezistencije Mehanizmi rezistencije protiv makrolidnih antibiotika uključuju promjenu ciljnog mjesta antibiotika ili se temelje na modifikaciji i/ili aktivnom efluksu antibiotika. Razvoj rezistencije može biti posredovan kromosomima ili plazmidima i potaknut da postane konstitutivan. Bakterije rezistentne na makrolide proizvode enzime koji dovode do metilacije rezidualnog adenina na ribosomskoj RNA te posljedično do inhibicije vezanja antibiotika na ribosom. Organizmi rezistentni na makrolide obično imaju križnu rezistenciju i na linkozamide i na streptogramin B, baziranu na metilaciji veznog mjesta na ribosomu. I klaritromicin se ubraja u jake induktore tog enzima. Nadalje, makrolidi djeluju bakteriostatski inhibicijom peptidil transferaze ribosoma. Postoji potpuna križna rezistencija između klaritromicina, eritromicina i azitromicina. Meticilin-rezistentni stafilokoki i penicilin-rezistentni Streptococcus pneumoniae rezistentni su na makrolide poput klaritromicina. Granične vrijednosti: Europski odbor za testiranje osjetljivosti na antibiotike (EUCAST) ustanovio je sljedeće granične vrijednosti za klaritromicin, razdvajajući osjetljive organizme od rezistentnih (EUCAST (v 1.1) Granične vrijednosti specifične za vrstu (S</R>) Enterobacteriaceae Pseudomonas Acinetobacter Staphylococcus Enterococcus Streptococcus A,B,C,G S.pneumoniae Ostali streptokoki H.influenzae M.catarrhalis N.gonorrhoeae N.meningitidis Gram-negativmi anaerobi Gram-pozitivni anaerobi Granične vrijednosti nevezane za vrstu A S</R> Klaritromicin B,C RD /2 -- 0,25/ 0,5 0,25/ 0,5 IE 1/32 D 0,25/ 0, IE 9

10 A. Granične vrijednosti nevezane za vrstu određene su uglavnom na temelju PK/PD podataka i neovisne su o distribuciji minimalnih inhibitornih koncentracija specifičnih vrsta. One se koriste za vrste koje nisu navedene u tablici ili u fusnotama. Međutim, farmakodinamički podaci za izračun graničnih vrijednosti nevezanih za vrstu za makrolide, linkozamine i streptogramine nisu robusni, stoga IE. B. Eritromicin se može koristiti za određivanje osjetljivosti navedenih bakterija na druge makrolide (azitromicin, klaritromicin i roksitromicin) C. Klaritromicin se koristi za eradikaciju H. pylori (MIK 0,25 mg/l za izolate divljih sojeva). D. Korelacija između MIK-a makrolida i kliničkog ishoda kod H. influenzae je slaba. Stoga su granične vrijednosti za makrolide i srodne antibiotike postavljene tako da se divlji soj kategorizira kao da je srednje jačine. Klaritromicin se koristi za eradikaciju H. pylori; minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) 0,25 μg/ml, koju je kao osjetljivu graničnu vrijednost odredio Zavod za kliničke i laboratorijske standarde (CLSI). Osjetljivost: Prevalencija stečene rezistencije za odabrane vrste može se razlikovati geografski i vremenski te je poželjno imati lokalne podatke o rezistenciji, osobito kod liječenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti savjet stručnjaka kad je lokalna prevalencija rezistencije takva da je upitna korisnost primjene određenog lijeka u nekim tipovima infekcija. Vrste koje su obično osjetljive Gram-pozitivni aerobi Streptococcus skupine F Corynebacterium diptheriae Gram-negativni aerobi Bordetella pertusis Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Legionella spp. Anaerobi Clostridium spp., osim C. difficile Ostali mikroorganizmi Mycoplasma pneumoniae Chlamydia trachomatis Clamydophila pneumoniae Clamydophilapsitacci Mycobacterium spp. Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem Gram-pozitivni aerobi Streptococcus skupine A*, C, G Streptococcus skupine B Streptococcus viridans Enterococcus spp + Staphylococcus aureus, osjetljiv na meticillin i rezistentan na meticillin+ Streptococcus pneumoniae*+ Staphylococcus epidermidis+ Gram-negativni aerobi Haemophilus influenzae$ Helicobacter pylori Anaerobi Bacteroides spp. 10

11 Peptococcus/Peptostreptococcus spp. Inherentno rezistentni organizmi Gram-pozitivni aerobi Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter Enterobacteriacea Anaerobi Fusobacterium spp. Ostali mikroorganizmi Mycobacterium tuberculosis # Stopa rezistencije 10% u jednoj ili više država članica EU * Vrste protiv kojih je djelotvornost dokazana u kliničkim istraživanjima (ako su osjetljive) + Vrste za koje je uočena visoka stopa rezistencije (tj. više od 50% ) u jednoj ili više regija/država članica EU granične vrijednosti za makrolide i srodne antibiotike postavljene su tako da se divlji soj kategorizira kao da je srednje jačine Ostali podaci: Osjetljivost i rezistencija Streptococcus pneumoniae i ostalih vrsta roda Streptococcus na klaritromicin može se predvidjeti testiranjem eritromicina. Dostupno kliničko iskustvo iz kontroliranih randomiziranih kliničkih ispitivanja većinom ukazuje da se kombinacijom klaritromicina u dozi od 500 mg dvaput na dan i drugog antibiotika, npr. amoksicilina ili metronidazola, te primjerice omeprazola (primijenjenog u odobrenim razinama doza) tijekom 7 dana postiže stopa eradikacije H. pylori u > 80% u bolesnika s ulkusima želuca i dvanaesnika. Očekivano, značajno niže stope eradikacije postižu se u bolesnika s izolatima H. pylori rezistentnima na metronidazol. Stoga, prilikom odabira odgovarajuće kombinacije lijekova za terapiju u cilju eradikacije H. pylori treba razmotriti podatke o lokalnoj prevalenciji rezistencije i lokalne smjernice za liječenje. Osim toga, u bolesnika s perzistentnom infekcijom, kod odabira novog režima za ponovljeno liječenje treba uzeti u obzir mogući razvoj sekundarne rezistencije (u bolesnika s primarno osjetljivim sojevima) na antimikrobni lijek. 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Klaritromicin se dobro i brzo apsorbira iz probavnog sustava prvenstveno u jejunumu ali je podložan snažnom metabolizmu prvog prolaza nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost tablete klaritromicina od 250 mg iznosi oko 50%. Hrana malo usporava apsorpciju, ali ne utječe na bioraspoloživost. Stoga se tablete klaritromicina mogu davati bez obzira na obrok. Zbog svoje kemijske strukture (6-Ometileritromicin) klaritromicin je prilično otporan na degradaciju želučanom kiselinom. Nakon oralne primjene klaritromicina 250 mg dvaput na dan zabilježene su vršne koncentracije u plazmi u odraslih od 1 2 µg/ml. Nakon primjene 500 mg klaritromicina dvaput na dan vršna koncentracija u plazmi iznosila je 2,8 µg/ml. Nakon primjene 250 mg klaritromicina dvaput na dan mikrobiološki aktivni 14-hidroksi metabolit postiže vršne koncentracije u plazmi od 0,6 µg/ml. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se unutar 2 dana od prve doze. Raspodjela Klaritromicin dobro prodire u različite šupljine, uz pretpostavljeni volumen distribucije od L. Klaritromicin u nekim tkivima postiže koncentracije koje su višestruko više od razine djelatne tvari u cirkulaciji. Povećane razine ustanovljene su i u krajnicima i u plućnom tkivu. Klaritromicin prodire i u želučanu sluznicu. 11

12 Pri terapijskim razinama oko 70% klaritromicina se veže na bjelančevine u plazmi. Biotransformacija i eliminacija Klaritromicin je brzo i snažno metabolizira u jetri. Jetreni metabolizam uključuje sustav citokroma P450. Opisana su tri metabolita: N-demettil klaritromicin, dekladinozil klaritromicin i 14-hidroksiklaritromicin. Farmakokinetika klaritromicina je nelinearna zbog saturacije hepatičkog metabolizma pri visokim dozama. Poluvrijeme eliminacije povećalo se s 2-4 sata nakon primjene 250 mg klaritromicina dvaput na dan na 5 sati nakon primjene 500 mg klaritromicina dvaput na dan. Vrijeme polueliminacije aktivnog 14-hidroksi metabolita kreće se između 5 i 6 sati nakon primjene 250 mg klaritromicina dvaput na dan. Otprilike 20-40% klaritromicina izlučuje se mokraćom kao nepromijenjena djelatna tvar. Ovaj omjer se povećava s povećanjem doze. Daljnjih 10% do 15% izlučuje se u mokraći kao 14-hidroksi metabolit. Ostatak se izlučuje fecesom. Bubrežna insuficijencija povećava razine klaritromicina u plazmi ako se ne smanji doza. Ukupan klirens iz plazme procjenjuje se na oko 700 ml/min (11,7 ml/s), uz klirens iz bubrega od otprilike 170 ml/min (2,8 ml/s). Posebne skupine bolesnika Oštećenje bubrežne funkcije: Oslabljena funkcija bubrega rezultira povećanim plazmatskim razinama klaritromicina i aktivnog metabolita. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene U 4-tjednom istraživanju na životinjama ustanovljeno je da je toksičnost klaritromicina povezana s dozom i trajanjem liječenja. Kod svih vrsta prvi znakovi toksičnosti opaženi su u jetri, gdje su lezije uočene unutar 14 dana kod pasa i majmuna. Nisu poznate detaljne razine sistemske izloženosti pri kojoj je nastupila ta toksičnost, ali toksične doze (300 mg/kg/dan) su bile jasno više od terapijskih doza preporučenih za ljude. Druga zahvaćena tkiva uključuju želudac, timus i druga limfoidna tkiva, kao i bubrege. Pri dozama blizu onih terapijskih samo je u pasa nastupila injekcija konjunktiva i suzenje. Pri dozi od 400mg/kg/dan u nekih pasa i majmuna razvilo se zamućenje rožnice i/ili edem. Istraživanja in vitro i in vivo pokazala su da klaritromicin nema genotoksični potencijal. Istraživanja reproduktivne toksičnosti pokazala su da je primjena klaritromicina u dozama 2 puta većim od kliničkih u kunića (i.v.) te 10 puta većim od kliničkih u majmuna (p.o.) dovela do povećane incidencije spontanih pobačaja. Te su doze povezane s toksičnošću za majku. U istraživanjima na štakorima općenito nije opažena embriotoksičnost niti teratogenost. Međutim, opažene su kardiovaskularne malformacije u dva istraživanja na štakorima kojima su primijenjene doze od 150 mg/kg/dan. U miševa je pri dozama 70 puta većim od kliničkih zabilježena različita incidencija rascjepa nepca (3-30%). Klaritromicin je pronađen u mlijeku životinja. U miševa i štakora starih 3 dana vrijednosti LD 50 iznosile su otprilike polovicu vrijednosti zabilježenih u odraslih životinja. Profil toksičnosti bio je sličan u mladunčadi i zrelih životinja iako je u nekim istraživanjima zabilježena povećana nefrotoksičnost kod novorođenih štakora. U mladunčadi je također ustanovljeno blago smanjenje broja eritrocita, trombocita i leukocita. Nije ispitivana karcinogenost klaritromicina. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Jezgra tablete: Celuloza, mikrokristalična 12

13 Karmelozanatrij, umrežena Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijev stearat Povidon (K-30) Film ovojnica: Hipromeloza Propilenglikol Titanijev dioksid (E 171) Hidroksipropilceluloza Vanilin Sorbatna kiselina Željezov oksid, žuti (E 172) 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 3 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 14 filmom obloženih tableta u PVC/PVdC/aluminijskom blisteru, u kutiji. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti u sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Pfizer Croatia d.o.o. Radnička cesta Zagreb Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Klaritromicin Pfizer 250 mg filmom obložene tablete: UP/I /10-01/564 Klaritromicin Pfizer 500 mg filmom obložene tablete: UP/I /10-01/565 13

14 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Ožujak,