Κατευθυντήριες οδηγίες στην αντιμετώπιση της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης

Transcript

1 Κατευθυντήριες οδηγίες στην αντιμετώπιση της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης Dr Σέρασλη Εύα Διευθύντρια ΕΣΥ-Πνευμονολογική Κλινική ΕΣΥ Γ.Ν.Γ.Παπανικολάου Θεσ/νικη Ιωάννινα 9/5/15

2 θέματα Κατευθυντήριες οδηγίες - Πορεία στο χρόνο: Διαφωνίες στις ομοφωνίες-νέα δεδομένα: ορισμός γκρίζες ζώνες νέα ταξινόμηση πότε θεραπεία Βελτιώσαμε τελικά την επιβίωση? και άλλα νέα φάρμακα Συνδυασμένη θεραπεία switch vs add on vs up front Αναθεώρηση στόχων-αναθεώρηση καταληκτικών σημείων RCTs Συμπεράσματα

3 The pulmonary circulation is often considered a no-man s land, falling between the domains of the respirologist and the cardiologist and understood only by the physiologist W. MacNee, Am J Respir Crit Care Med 1994 Chest. 1987;92(2): Pulmonary arterial hypertension: from the kingdom of the near-dead to multiple clinical trial meta-analyses Ν.Galie.Eur Heart J Sep; 31(17):

4 Αρχή: τα ανορεξιογόνα.. 1 st WSPH Geneva 1973 WHO 2 nd Evian 1998 (2 φάρμακα) 3 rd Venice 2003 (3 κατηγορίες φαρμάκων γονιδιακή βάση) 4 th Dana Point th Nice 2013 (12 task forces) 13 άρθρα : Journal of the American College of Cardiology 2013 Τον Αύγουστο 2015 στο Λονδίνο: European Congress Cardiology made in USA : Update to the 2004 ACCP Guidelines, Chest 2007 Γερμανικές : Hoeper MM, Herz Jun;30(4): Γαλλοϊταλικές : Simonneau G et al. JACC 2004;43(Suppl):S5

5 θέματα Κατευθυντήριες οδηγίες - Πορεία στο χρόνο: Διαφωνίες στις ομοφωνίες-νέα δεδομένα: ορισμός γκρίζες ζώνες νέα ταξινόμηση πότε θεραπεία Βελτιώσαμε τελικά την επιβίωση? και άλλα νέα φάρμακα Συνδυασμένη θεραπεία switch vs add on vs up front Αναθεώρηση στόχων/αναθεώρηση καταληκτικών σημείων RCT Συμπεράσματα

6 ΟΡΙΣΜΟΣ-γκρίζες ζώνες 1) Αυξημένη μέση πίεση πνευμονικής αρτηρίας mpap>25 mm Hg + end-expiratory PAWP 15 mmhg +zero point Όχι borderline όχι άσκηση-πότε δοκιμασία αγγειοδιαστολής? 2)Παθολογικά αυξημένες πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις PVR > 3 Wood units -Όχι μέτρηση σε dyn.sec.cm-5 3) Απόδειξη προτριχοειδικής ανατομικά εντόπισης προτριχοειδική μετατριχοειδική Heart failure with preserved ejection fraction: LVEDP>15mmHg ή fluid challenge Out of proportion TPG>12mmHg ΑΚΥΡΟ PAWP>15 DPG<7 isolated post DPG>7 combined pre

7 Νόσος Υπερπλασίας, Απόφραξης Πέρα από την αγγειοσύσπαση..

8 + απόπτωση Γενετική προδιάθεση Εξωγενή ερεθίσματα Βλάβη ενδοθηλίου Απόπτωση ενδοθηλίου Κλώνοι ενδοθηλιακών κυττάρων με αντίσταση στην απόπτωση Μοριακές-δομικές-αιμοδυναμικές δρχ Μεταβολισμός μιτοχονδρίων +φλεγμονή +απορρύθμιση αυξητικών παραγόντων

9 θέματα Κατευθυντήριες οδηγίες - Πορεία στο χρόνο: Διαφωνίες στις ομοφωνίες-νέα δεδομένa: ορισμός γκρίζες ζώνες νέα ταξινόμηση πότε θεραπεία Βελτιώσαμε τελικά την επιβίωση? και άλλα νέα φάρμακα Συνδυασμένη θεραπεία switch vs add on vs up front Αναθεώρηση στόχων/αναθεώρηση καταληκτικών σημείων RCT Συμπεράσματα

10 Νέα ταξινόμηση ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ WHO GROUP 1 PAH WHO GROUP 2 Left heart related WHO GROUP 3 Lung/hypoxia related WHO GROUP 4 CTEPH WHO GROUP 5 Other Idiopathic (IPAH) Heritable Drug and toxininduced Associated with other conditions (APAH) WHO Group 1 Pulmonary venoocclusive disease Pulmonary capillary hemangiomatosis WHO Group 1 Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) WHO, World Health Organization. Systolic dysfunction Diastolic dysfunction Valvular disease Congenital/acquired left heart inflow/ outflow tract obstruction Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Interstitial lung disease (ILD) Other pulmonary diseases with mixed restrictive and obstructive pattern Sleep disordered breathing Alveolar hypoventilation disorders Chronic exposure to high altitude Developmental abnormalities Chronic thromboembolic pulmonary hypertension PH with unclear multifactorial mechanisms Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2013;62(25 Suppl):D Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D

11 New gene mutations added Σχιστοσωμίαση! 200 εκατ ασθενείς ΠΑΥ: 5-20% Αιμοσφαιρινοπάθειες Αιμολυτικές (δρεπανοκυτταρική αναιμία, θαλασσαιμία) Group 2 Group 5 Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.

12 Νέα ταξινόμηση ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Σαρκοείδωση, Ιστιοκύττωση, LAM, ινωδοποιός μεσοθωρακίτιδα WHO GROUP 1 PAH WHO GROUP 2 Left heart related WHO GROUP 3 Lung/hypoxia related WHO GROUP 4 CTEPH WHO GROUP 5 Other Idiopathic (IPAH) Heritable Drug and toxininduced Associated with other conditions (APAH) WHO Group 1 Pulmonary venoocclusive disease Pulmonary capillary hemangiomatosis WHO Group 1 Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) Systolic dysfunction Diastolic dysfunction Valvular disease Congenital/acquired left heart inflow/ outflow tract obstruction Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Interstitial lung disease (ILD) Other pulmonary diseases with mixed restrictive and obstructive pattern Sleep disordered breathing Alveolar hypoventilation disorders Chronic exposure to high altitude Developmental abnormalities Chronic thromboembolic pulmonary hypertension PH with unclear multifactorial mechanisms ΧΑΠ Διάμεσες πνευμονοπάθειες Δρχ αναπνοής στον ύπνο Κυψελιδικός υποαερισμός Χρόνια έκθεση σε μεγάλο υψόμετρο Δρχ ανάπτυξης Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D

13 Πνευμονική Υπέρταση σε Νοσήματα Συνδετικού Ιστού Σύνολο ΣΣ ΡΑ ΣΕΛ ΜΝΣ Ι Ν Xωρίς ΠΑΥ Με ΠΑΥ P Ν Hλικία (έτη) 57.3(9.2) 65.8(8) <0.05 Διάμ. Πνευμ/θεια (n) 16/32(50%) 15/18(83.3%) <0.01 Φαιν.Raynaud (n) 13/32(40.6%) 13/18(72.2%) <0.01 FVC (%pred) PO2 (mmhg) DLCO (%pred) 65(10) 60(9) 72(8) 70 (9) 67(10) 65(11) 70(9) 76 (5) 50(10) 45(9) 58 (11) 57 (9) 62 (6) 60 (7) 45 (8) PO2 (mmhg) 70(12) 65(10) ΝS FVC (%pred) 70(10) 64(9) NS DLCO (%pred) 55(17) 45(8) NS 6MWD (m) 470(100) 380(110) <0.05 Διάρκεια Νόσου (μήνες) 60(25) 55(10) NS 6MWD (m) SPAP (mmhg) 450 (150) ΠΑΥ(n) 18/50 (36%) 390 (180) 500 (100) 48(10) 58(19) 30 (10) 10/25 (40%) 3/12 (25%) 590 (80) 28 (8) 2/8 25% 380 (70) 40 (7) 3/5 60% modified Rodnan Skin Score ACA Πνευμονική ίνωση Με ΠΑΥ Χωρίς ΠΑΥ ακτυλικά έλκη Serasli Ε, Karvounis C et al ERS

14 ΧΘΠΥ ανέπτυξαν 7 από τους 126 ασθενείς (5.6%) Univariate Fisher s exact test Ηλικία p=0.074<0.1 Ο.046>0.05 Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Φύλο p=0.085< >0.05 Valid Total Serasli E et al ERS 2011 Εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση p=0.998> >0.05 Μετεγχειρητική p=0.658> >0.05 Προηγ. εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση p=0.394> >0.05 Κατάγμα p=0.051< >0.5 Ιδιοπαθης p=0.555> >0.05 SPAP> p=0.034< <0.05 SPAP> p=0.05< <0.05 Θρομβόλυση p=0.002< <0.05

15 Πότε θεραπεία? ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ WHO GROUP 1 PAH WHO GROUP 2 Left heart related WHO GROUP 3 Lung/hypoxia related WHO GROUP 4 CTEPH WHO GROUP 5 Other Epoprostenol No approved drug No approved drug Riociguat No approved drug Treprostinil Iloprost Bosentan Ambrisentan Sildenafil Tadalafil Macitentan Riociguat Beraprost Galiè N et al. Eur Heart J 2009;30:

16 θέματα Κατευθυντήριες οδηγίες - Πορεία στο χρόνο: Διαφωνίες στις ομοφωνίες-νεα δεδομένa: ορισμός γκρίζες ζώνες νέα ταξινόμηση πότε θεραπεία Βελτιώσαμε τελικά την επιβίωση?- και άλλα νέα φάρμακα Συνδυασμένη θεραπεία switch vs add on vs up front Αναθεώρηση στόχων/αναθεώρηση καταληκτικών σημείων RCT Συμπεράσματα

17 Μοριακή, δομική, αιμοδυναμική προσαρμογή Δε κοιλίας 2 φαινότυποι Δε ανεπάρκειας Η Θνητότητα παραμένει υψηλή.

18 Επιβίωση: δύσκολο καταληκτικό σημείο μελετών Pulmonary hypertension and the right ventricle-thinking outside the box Rich JD. Pulm Circ Galie Ν. Eur Heart J Sep; 31(17):

19

20 Θεραπευτικά μονοπάτια Endothelin-1 (ET-1) Nitric Oxide (NO) Prostacyclin (PGI 2 ) Pre-pro-ET pro-et L-arginine L-citrulline Arachidonic acid PGI 2 ET 1 ET A ET B ET B vasoconstriction proliferation ETRAs Bosentan Macitentan Ambrisentan Vasodilatation Anti proliferation ET 1 clearance PDE5 cgmp NO vasodilatation anti proliferation PDE5 αναστολή Sildenafil - Tadafil Διέγερση γουανυλικής κυκλάσης camp PGI 2 vasodilatation anti proliferation PGI 2 analogues Iloprost Epoprostanol Treprostinil Selexipag (!!)

21 2 νέα φάρμακα 2 νέες μελέτες

22 Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D Evidence-Based Treatment Algorithm General measures and supportive therapy Anticoagulation and survival in pulmonary arterial hypertension: results from the Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension (COMPERA) Hoeper MM et al Circulation 2015

23 Evidence-Based Treatment Algorithm αρχική θεραπεία με εγκεκριμένα φάρμακα Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.

24 θέματα Κατευθυντήριες οδηγίες - Πορεία στο χρόνο: Διαφωνίες στις ομοφωνίες-νέα δεδομένα: ορισμός γκρίζες ζώνες νέα ταξινόμηση πότε θεραπεία Βελτιώσαμε τελικά την επιβίωση? και άλλα νέα φάρμακα Συνδυασμένη θεραπεία switch vs add on vs up front Αναθεώρηση στόχων/αναθεώρηση καταληκτικών σημείων RCT Συμπεράσματα

25 Reveal Registry η συνδυασμένη θεραπεία είναι συχνή πρακτική

26 RCTs για συνδυασμένη θεραπεία Meta-analysis of monotherapy versus combination therapy for pulmonary arterial hypertension. Fox et al Am J Cardiol 2011 The role of combination therapy in managing pulmonary arterial hypertension. Humbert M et al Eur Respir Review 2014

27 Από την αρχή (up front) ή σε ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση

28 Πότε και ποιος συνδυασμός? Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D Ghofrani HA Eur Respir Rev 2014

29 Κλινική ανταπόκριση-πως εκτιμάται? McLaughlin V, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D Ceiling effect Δομή και όγκοι A multi-parameter approach is suggested Data from large registries may aid in the development of a scoring system to establish treatment goals using the modifiable parameters as variables Μείωση mpap σε Δε κ.ανεπάρκεια

30 Θέτουμε υψηλότερους στόχους McLaughlin V, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81.

31 Αλλάζουμε καταληκτικά σημεία σε RCTs Advances in Therapeutic Interventions for Patients With Pulmonary Arterial Hypertension Humbert M et al Circulation. 2014;130:

32 Effect of macintan on the composite primary end point of a first event related to PAH or death from any cause Hazard ratio 0.55; 97,5% CI, ; p<0.001 Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369: SERAPHIN STUDY

33 Αλλάζουμε καταληκτικά σημεία σε RCTs 4 επίπεδα καταληκτικών σημείων: νέα αξιολόγηση Level 1: true clinical efficacy measure Level 2: validated surrogate Level 3: non-validated surrogate Level 4: correlate that is a measure of biological activity, not established to be so at a higher level All-cause death ΚΑΙ morbidity ΚΑΙ mortality: Level 1, 6MWD: Level 3 or 4 Προτείνονται συνδυασμένα καταληκτικά σημεία : morbidity and mortality primary endpoint all-cause mortality (prospectively defined) Rubin L et al J Am Coll Cardiol 2013; 62:D82-91

34 Συμπεράσματα Στις νέες κατευθυντήριες οδηγίες θα συστηθούν: I. Νέος αιμοδυναμικός ορισμός που διαφωτίζει γκρίζες ζώνες II. Νέος θεραπευτικός αλγόριθμος που περιλαμβάνει 10 φάρμακα και νέα μονοπάτια θεραπείας III. Αναθεώρηση-ανύψωση-συνδυασμός των στόχων θεραπείας IV. Εκτίμηση μακροχρόνιων αποτελεσμάτων στην θνησιμότητα/θνητότητα V. Συνδυασμένη θεραπεία ως αρχική ή εναλλακτική αντιμετώπιση VI. Νέα φάρμακα με μέλλον

35 Στο μέλλον

36 ευχαριστώ