Θεραπεία: Αναστολείς Ασβεστίου, Προστανοειδή, Αναστολείς Υποδοχέων Ενδοθηλίνης

Transcript

1 Θεραπεία: Αναστολείς Ασβεστίου, Προστανοειδή, Αναστολείς Υποδοχέων Ενδοθηλίνης Σ. Ορφανός Β Κλινική Εντατικής Θεραπείας & Ιατρείο Πνευμονικής Υπέρτασης Γ.Π.Ν. ΑΤΤΙΚΟΝ

2 ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΟΡΙΣΜΟΣ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΠΙΕΣΗ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΣ (>25 mm Hg μέση) ΛΟΓΩ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΑ ΑΥΞΗΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙΣΤΑΣΕΩΝ ΛΟΓΩ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΑΝΑΔΟΜΗΣΗΣ & ΑΓΓΕΙΟΣΥΣΠΑΣΗΣ

3 ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ Η ΥΠΕΡΤΑΣΗ διαγνωστική κατάταξη ταξη 1. Πν. αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) 3. Αναπνευστικές νόσοι - Υποξαιμία Ιδιοπαθής ΠΑΥ Οικογενής ΠΑΥ Σχετιζόμενη με: Νόσους συνδετικού ιστού HIV Πυλαία Υπέρταση Φάρμακα (Aνορεξιογόνα) Συγγενείς καρδιοπάθειες Εμμένουσα ΠΥ του νεογνού ΠΑΥ με τριχοειδική /φλεβική συμμετοχή 2. Αριστερά καρδιακή νόσος αριστερές καρδιακές κοιλότητες βαλβιδοπάθειες COPD Διάμεσες πνευμονοπάθειες Σύνδρομο άπνοιας στον ύπνο Διαταραχές της ανάπτυξης 4. Χρονία θρομβοεμβολική νόσος ΘΕ απόφραξη εγγύς πνευμ. αρτηριών ΘΕ απόφραξη άπω πνευμ. αρτηριών Μη θρομβωτική πνευμονική εμβολή (όγκος, παράσιτα) 5. Διάφορα

4 ΠΑΥ: νόσος υπερπλασίας και απόφραξης Plexiform lesion Occlusion of pulmonary artery Fishman. Physiol Res 2000

5 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΠΑΥ Πολύπλοκη και πολυπαραγοντική Αγγειοσύσπαση Θρόμβωση (αιμοπετάλια) Aγγειοδραστικές ουσίες, αυξητικοί παράγοντες, φλεγμονώδεις μεταβιβαστές, συστατικά πήξης Remodeling ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ (BMPR2: αναστολή υπερπλασίας λεία μυική ίνα) ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ

6 Κύριες Μεταβολικές Ιδιότητες του Πνευμονικού Ενδοθηλίου Σύνθεση αγγειοδραστικών ουσιών (PGI 2, TxA 2, Angiotensin II, NO, endothelins) Eκφραση ενζύμων (ACE, ECE, NO synthases, COXs, NCTs) Eκφραση υποδοχέων και μορίων μεταφοράς σήματος Αποβολή και βιομετατροπή φαρμάκων Ελεγχος πήξης και θρομβόλυσης Συμμετοχή σε ανοσολογικές αντιδράσεις Αλληλεπιδράσεις με βακτήρια (phagocytosis) και συστατικά του αίματος (PMNs, PLTs) Εκφραση μορίων προσκόλλησης Συμμετοχή στην ρύθμιση του αγγειακού τόνου τόσο στην πνευμονική όσο και στη συστηματική κυκλοφορία (paracrine & endocrine functions) Σύνθεση παραγόντων που προάγουν την υπερπλασία και ανάπτυξη καθώς και ανασταλτικών παραγόντων Συμμετοχή στον κυψελιδο-τριχοειδικό φραγμό

7 Eνδοθηλιακή δυσλειτουργία επί ΠΑΥ ET-1NO PGI 2 ET-1 1 is elevated (+) Vasoconstriction Cell proliferation / Hypertrophy NO and PGI 2 are reduced (-)( Vasodilation Anti-proliferation Anti-inflammation inflammation Spieker LE et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37: Luscher TF and Barton M. Circulation. 2000;102: Albrecht EW et al. J Pathol. 2003;199:8-17. Hankins SR and Horn EM. Curr Cardiol Rep. 2000;2:

8 McLaughlin & McGoon Circulation 2006, 114:

9 ΘΕΡΑΠΕΙΑ Βασική αγωγή: δίαιτα, διουρητικά, διγοξίνη, αντιαρρυθμικά Δικουμαρινικά INR: 2-3 ή Οξυγονοθεραπεία SaO2 ~ 90% ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΗ (αντιυπερπλαστική) ΑΓΩΓΗ

10 EARLY FRUSTRATIONS - VASODILATOR THERAPY WEIR EK, in PULMONARY HYPERTENSION, FUTURA, 1984,

11 HEMODYNAMICS AND PROGNOSIS IN PRIMARY PULMONARY HYPERTENSION From: D Alonzo et al, Ann Intern Med 1991; 115:

12 HIGH DOSE CALCIUM BLOCKER THERAPY FOR PPH RICH ET AL, NEJM 1992

13 McLaughlin & McGoon Circulation 2006, 114:

14 Sitbon et al. Circulation 2005, 111:

15 Sitbon et al. Circulation 2005, 111:

16 Sitbon et al. Circulation 2005, 111:

17 Sitbon et al. Circulation 2005, 111:

18 Humbert, 2004, NEJM, 351:1425

19 Ανάλογα Προστακυκλίνης

20 χρόνια συνεχής έγχυση EPOPROSTENOL (FLOLAN)

21 Μακροχρόνια χρήση Epoprostenol σε 162 ασθενείς με PPH McLaughlin et al., Circulation 2002, 106:

22 McLaughlin et al., Circulation 2002, 106:

23 Τριετής Επιβίωση McLaughlin et al., Circulation 2002, 106:

24 Επταετής επιβίωση, FC στην έναρξη θεραπείας Eπιβίωση, FC στην 1 η περίοδο επανεκτίμησης McLaughlin et al., Circulation 2002, 106:

25 χρόνια συνεχής έγχυση EPOPROSTENOL (FLOLAN) PROBLEMS: REQUIRES CONSTANT INFUSION SHORT HALF LIFE RISK OF INTERRUPTION CATHETER INFECTIONS MUST BE KEPT COLD EXPENSIVE

26 Ανάλογα Προστακυκλίνης

27 UNIPROST (TREPROSTINIL, UT-15) IN PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION Active as a subcutaneous injection Stable at room temperature Plasma half-life: life: SC ~ 3h, IV ~ 45min Smaller pump Lower risk of infections Disadvantages: Severe skin reactions

28 UNIPROST (TREPROSTINIL, UT-15) IN PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION

29 UNIPROST IN PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION PLO GEL HELPS THE PAIN and INFLAMMATION PLURONIC LECITHIN ORGANOGEL 5 DIFFERENT STRENGTHS

30 Randomized,, double-blind, blind, placebo-controlled, controlled, international study NYHA Class II-IV IV Pulmonary Arterial Hypertension (PPH+SPH) 470 patients with PPH and CHD, scleroderma, lupus, other SPH Efficacy Objectives: To compare, versus placebo, the change from baseline at Month 3 in the following: 6-minute Walk Capacity IMPROVED p =.006 Hemodynamics IMPROVED p =.0002 Signs and Symptoms of Disease IMPROVED p <.0001 Physical Quality of Life IMPROVED p =.004

31 Effect of Treprostinil on Distance and Symptoms During 6-Minute Walk Test (Placebo-Corrected, Study 04/05) P=0.03 P= P= Borg Walk (m) P= P= P< Week 1 Week 6 Week US NDA No Remodulin Injection 48

32 Hemodynamic Effect Week 12 Study 04/05 Treprostinil (n= ) Placebo (n= ) P-value RAPm (mmhg) -0.5 ± ± PAPm (mmhg) -2.3 ± ± CI (L/min/m 2 ) ± ± 0.04 < PVRI (mmhg/l/min/m 2 ) -3.5 ± ± 0.6 < SvO 2 (%) +2.0 ± ± 0.7 < SBP (mmhg) -2.3 ± ± HR (bpm) -0.5 ± ± Mean ± SEM US NDA No Remodulin Injection 62

33 Effect of long-term subcutaneously infused treprostinil on exercise capacity and NYHA class Lang, I. et al. Chest 2006;129:

34 Four-year Kaplan-Meier survival analysis, showing effects of subcutaneously infused treprostinil on patient survival (top, A), event-free rate (center, B), and survival stratified by etiology of PH (bottom, C) with Kaplan-Meier analysis Lang, I. et al. Chest 2006;129:

35 Four-year comparative Kaplan-Meier survival analyses of ipah patients in the study (n = 32) in relation to previously reported data obtained with IV epoprostenol Lang, I. et al. Chest 2006;129:

36

37 Αναλογα Προστακυκλίνης

38 AIR Study Design: Randomised, double-blind, placebo controlled European multi-centre study (37 centres) Efficacy, tolerability and safety of inhaled Iloprost Duration: 12 Weeks 203 Patients in NYHA III or IV with severe primary (PPH) and secondary pulmonary Hypertension (SPH) in association with Appetite depressants, CTD and nonoperable chronic thromboembolic PHT pulm. circ.selectivity Olschewski et al, New England Journal of Medicine 2002;347:322-9

39 6-min Walk Test m 0 p < Iloprost Placebo baseline 4 weeks 8 weeks 12 weeks Olschewski et al, New England Journal of Medicine 2002;347:322-9

40 AIR-Study Improvement of NYHA Stadium 30% 25% P=0,03 20% 10% 13% Iloprost Placebo 0% Patient number in % Olschewski et al, New England Journal of Medicine 2002;347:322-9

41 PAP Changes during 12 Weeks of Study Medication PAP, mmhg Placebo Iloprost pre Iloprost post -6 p < vs. baseline Olschewski et al, New England Journal of Medicine 2002;347:322-9

42 CO Changes during 12 Weeks of Study Medication 0,75 p < vs baseline 0,5 0,25 Placebo 0 Iloprost pre -0,25-0,5-0,75 p < 0.05 vs baseline CO, L/min Iloprost post Olschewski et al, New England Journal of Medicine 2002;347:322-9

43 PVR Changes during 12 Weeks of Study Medication p < 0.05 vs baseline p < 0.05 vs placebo PVR, dynes s cm -5 p < vs baseline Placebo Iloprost pre Iloprost post Olschewski et al, New England Journal of Medicine 2002;347:322-9

44 Humbert, 2004, NEJM, 351:1425

45 Endothelin 21 amino acid polypeptide Member of a three gene family Expressed by many tissues including kidney, liver, lungs and skin (smooth muscle cells and fibroblasts) Binds to specific ET receptors (ETA and ETB) Inducer of» Vasoconstriction» Inflammation» Proliferation and fibrosis (potent mitogen and potential role in control of extracellular matrix)

46 Vasodilation Anti-proliferation (After Arai et al, Nature 1990; Sakurai et al, Nature 1990; Masaki et al, Circulation 1991, Spieker et al. J Am Coll Cardiol. 2001; Luscher et al, Circulation 2000)

47

48 INCREASED ET-1 PRODUCTION IN HUMAN PPH Giaid et al, New Engl J Med 1993; 328:

49 ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS BOSENTAN Blocks ET-A and ET-B receptors (nonselective) SITAXSENTAN Blocks ET-A selectively AMBRISENTAN Closer to nonselective

50 ΠΡΩΤΗ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΓΩΓΗ ΠΑΥ LANCET 2001; 358:

51 L/min/m Hemodynamics Change from baseline to week 12 Cardiac index P < mm Hg Mean pulmonary arterial pressure P = Dyn.sec.cm Pulmonary vascular resistance P = Week 12-5 Week Week 12 Placebo (n = 10) Bosentan (n = 20) Channick et al. Lancet 2001;358:1119

52 BREATHE-1 Bosentan randomized trial of endothelin receptor antagonist therapy for pulmonary hypertension: 11 countries, 27 sites, 213 patients

53 Main inclusion criteria Males or females 12 years old PAH due to:» ipah» Connective tissue or autoimmune diseases such as systemic sclerosis (SSc( SSc/PAH) or systemic lupus erythematosus (SLE) WHO class III-IV IV Baseline 6 minute walk test of 150 m and 450 m Rubin et al. NEJM 2002;346:896

54 Study design Screening Bosentan 62.5 mg bid Bosentan 62.5 mg bid Placebo Bosentan 250 mg bid Bosentan 125 mg bid Placebo 4 weeks 12 weeks 12 weeks Period 1 Evaluation Period Period 2 (first 48 patients) Baseline & randomization End-point: Week 16 Rubin et al. NEJM 2002;346:896

55 Walk test ITT Change from baseline to week Placebo (n = 69) Bosentan (n = 144) Δ Walk distance (meters) p = Mean ± SEM Baseline Week 4 Week 8 Week mg/bid 125 or 250 mg/bid Rubin et al. NEJM 2002;346:896

56 Borg dyspnea index Change from baseline to week p = Δ Borg dyspnea index Placebo (n = 69) Bosentan (n = 144) Rubin et al. NEJM 2002;346:896

57 Walk test ITT Change from baseline to week 16 Δ Walk distance (meters) Bosentan 125 mg (n = 74) Bosentan 250 mg (n = 70) Placebo (n = 69) Mean ± SEM -40 Baseline Week 4 Week 8 Week mg/bid 125 or 250 mg/bid Rubin et al. NEJM 2002;346:896

58 SUSTAINED BENEFIT WITH BOSENTAN IN PAH Sitbon et al, Chest 2003;124:

59 McLaughlin et al. Eur Resp. J. 2005; 25:244-49

60 STRIDE 1: EFFICACY OF SITAXSENTAN IN PAH Barst et al, Am J Respir Crit Care Med 2004;169:

61 SUSTAINED BENEFIT WITH SITAXSENTAN IN PAH ALL PATIENTS UP 1 CLASS AT 1 YEAR Langleben et al. Chest 2004;126:

62 Ambrisentan: : 12 week active therapy 60 6-minute walk change over baseline (m) mg 2.5 mg 5 mg 10 mg Rubin L, Am J Respir Crit Care Med 2004;169:A210

63 Ποια είναι η θεραπεία αναφοράς (gold standard) στην ΠΑΥ; Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Μη ειδικοί ανταγωνιστές υποδοχέων ενδοθηλίνης Ειδικοί ανταγωνιστές του υποδοχέα Α της ενδοθηλίνης Epoprostenol Treprostinil

64 Ποιό από τα κατωτέρω είναι λάθος Το epoprostenol είναι σταθερό σε θερμοκρασία περιβάλλοντος Το treprostinil έχει μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής από το ανωτέρω Η δράση του iloprost περιορίζεται εξ ολοκλήρου στη πνευμονική κυκλοφορία Στη πνευμονική κυκλοφορία το bosentan δρα επί της λείας μυικής ίνας και επί του ενδοθηλίου

65 Σύντομη Ματιά στις Μελλοντικές Θεραπείες

66 Therapeutic Approaches to Pulmonary Hypertension Farber H and Loscalzo J. N Engl J Med 2004;351:

67 Zhao et al. Circ Res 2005, 96:

68 Zhao et al. Circ Res 2005, 96:

69 Zhao et al. Circ Res 2005, 96:

70 Zhao et al. Circ Res 2005, 96:

71 Zhao et al. Circ Res 2005, 96:

72 ΑΝΕΞΗΓΗΤΗ ΔΥΣΠΝΟΙΑ; ΣΚΕΨΟΥ & ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΕ για Πνευμονική Υπέρταση!!