Στρατηγικές στην αντιµετώπιση των υπερτασικών ασθενών. νος Τσιούφης

Transcript

1 Στρατηγικές στην αντιµετώπιση των υπερτασικών ασθενών Κων/νος νος Τσιούφης Οι παρουσιάσεις στοχεύουν σε εκπαιδευτικούς σκοπούς και µόνο, και δεν αντικαθιστούν την ανεξάρτητη επιστηµονική κρίση. Οι δηλώσεις και οι απόψεις που εκφράζονται προέρχονται αποκλειστικά από τους οµιλητές και, εκτός από την περίπτωση που δηλώνεται ρητά το αντίθετο, δεν αποτελούν άποψη ή θέση της AstraZeneca. Η AstraZeneca δεν υποστηρίζει, δεν εγκρίνει και δεν αναλαµβάνει καµία ευθύνη για το περιεχόµενο, την ακρίβεια ή την πληρότητα των πληροφοριών που παρουσιάζονται.

2 Η ΑΥ αποτελεί ένα µείζον πρόβληµα δηµόσιας υγείας ύσκολος ο ορισµός της

3 Worldwide in 2001, 7.6 million premature deaths (about 13.5% of the global total), about 54% of the stroke and 47% of ischemic heart disease were attributable to high BP. G.Lawes et al, Lancet 2008;371: The prevalence of hypertension is expected to increase in the next decade

4 Relative contributors of risk factors to risk of AMI in the INTERHEART study Risk Factor Odds ratio Population attributable risk Smoking 2.87 (for current vs never) 35.7% (for current and former vs never) History of hypertension % Diabetes % Abdominal Obesity 1.12 (for top vs lowest tertile) 20.1% (for top 2 tertiles vs lowest tertile) 1.62 (for middle vs lowest tertile) Psychosocial factors % Regular physical activity % *All risk factors were significantly related to AMI (P< for all risk factors and P=0.03 for alcohol).

5 Ποιά ΑΠ να µετράµε?.η µέτρηση της ΑΠ, όπως γίνεται στην καθηµερινή κλινική πράξη είναι ανακριβής αλλά στα αποτελέσµατά της πρέπει να στηριχθούν αποφάσεις µε σοβαρές µακροπρόθεσµες επιπτώσεις για τον ασθενή O Brien 1996

6 ΥΠΕΡΤΑΣΗ Borderline hypertension Labile hypertension Hypertension only on first visits Hypertension at work Spurius Hypertension Nocturnal hypertension White Coat Hypertension ΑΠ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ Masked Hypertension

7 ΜΕΤΑΒΛΗΤΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΑΠ Υπερ / υπο διάγνωση της ΑΥ Εξεταζόµενος (Ψευδοϋπέρταση, ΑΥ λευκής µπλούζας, Πάρεση άνω άκρου, Ακροαστικό χάσµα) Εξεταστής (Μεροληψία, Πρόβληµα ακοής) Τρόποςεξέτασης (Περιχειρίδα, θέσηαγκώνα, στάση σώµατος, ρυθµός κένωσης αεροθαλάµου)

8 Daytime or night time BP? Blood pressure variability

9 Increased nighttime blood pressure or nondipping profile for prediction of cardiovascular outcomes. Review article Our findings suggest that nocturnal BP including the phenotype of isolated nocturnal hypertension is better associated with CV target organ damage and 'hard end points' as compared with the nondipping pattern Tsioufis C, et al. J Hum Hypertens. 2011;25(5):281-93

10 Comparative prognostic role of nighttime blood pressure and nondipping profile on renal outcomes. These findings underline the importance of nocturnal BP phenotypes, retrieved by ambulatory BP measurements, on age-dependent progressive kidney function decline and question whether, to what extent and in whom the reduced nocturnal BP or reverse nondipping BP profile to a normal pattern will be of benefit Tsioufis C, et al Am J Nephrol 2011;33:277-88

11 ΜΕΤΡΗΣΗΤΗΣΑΠΣΤΟΣΠΙΤΙ Πόσες µετρήσεις να αξιολογούνται? Φαίνεται ότι 12 µετρήσεις λαµβανόµενες σε 3 ηµέρες αποτελούν το ελάχιστα απαιτούµενο δείγµα ΠόσεςφορέςτηνηµέραναµετράταιηΑΠ? Συνιστάται 2 φορές, πρωίκαιβράδυ ΠόσεςµετρήσειςΑΠναγίνονταισεκάθεσυνεδρία? Συνιστάται τουλάχιστον 2 µετρήσεις κάθε φορά Να συνεκτιµώνται οι µετρήσεις της πρώτης ηµέρας? Μάλλον όχι J Hypertens 2007;25:

12 Σηµεία προσοχής στην 24ωρη καταγραφή της ΑΠ a) Μη εφαρµογή σε ασθενή που πάσχει από πλήρη αρρυθµία (οι µετρήσεις δεν είναι αξιόπιστες). b) Μη εφαρµογή σε ασθενή αγχώδη η µη συνεργάσιµο c) Μη εφαρµογή σε ασθενή που διαµένει µακριά (αµφιβόλου ποιότηταςµετρήσειςκατάτην διαδροµή) d) Να µη εφαρµόζεται στο τέλος της εβδοµάδας στα άτοµα µε επαγγελµατική δραστηριότητα. e) Να µην επιβάλλεται διακοπή εργασίας κατά την περίοδο της καταγραφής. f) Αν οι επιτυχείς µετρήσεις αντιπροσωπεύουν ποσοστό κάτω του 70%, η εξέταση πρέπει να επαναλαµβάνεται

13 BP variability and CV risk Mancia et al, J Hypertens 2001: BPV and TOD Rothwell et al, Lancet 2010: BPV is an independent and strong predictor of CV events Zhang et al, Hypertension 2011: Antihypertensive drugs not all equal to reduce BPV

14 Επίπεδα τιµών ΑΠ (mmhg) για τον ορισµό της ΑΥ ΣΑΠ ΑΠ ΑΠ ιατρείου ωρη ΑΠ ΑΠ ηµέρας ΑΠ νύκτας ΑΠ στο σπίτι ESC/ESH 2007

15 Η µείωση της ΑΠ είναι απόλυτα ωφέλιµος αρκεί να ακολουθεί τους κανόνες της καλώς εννοούµενης Ιατρικής

16 BP lowering and CV benefit For each 10mmHg decrease for SBP and 5 mmhg decrease for DBP the risk for CAD and stroke is decreased by 22% και 41% respectively The lower the better Law et al, BMJ 2009

17 ONTARGET: Adjusted risk of outcome events achieved by SBP divided into deciles. Journal of Hypertension 2009;27(7):

18 ACCORD: Primary & Secondary Outcomes Intensive Events (%/yr) Standard Events (%/yr) HR (95% CI) Primary 208 (1.87) 237 (2.09) 0.88 ( ) 0.20 Total Mortality 150 (1.28) 144 (1.19) 1.07 ( ) 0.55 Cardiovascular Deaths 60 (0.52) 58 (0.49) 1.06 ( ) 0.74 Nonfatal MI 126 (1.13) 146 (1.28) 0.87 ( ) 0.25 Nonfatal Stroke 34 (0.30) 55 (0.47) 0.63 ( ) 0.03 Total Stroke 36 (0.32) 62 (0.53) 0.59 ( ) 0.01 P Also examined Fatal/Nonfatal HF (HR=0.94, p=0.67), a composite of fatal coronary events, nonfatal MI and unstable angina (HR=0.94, p=0.50) and a composite of the primary outcome, revascularization and unstable angina (HR=0.95, p=0.40)

19 INVEST Study Επίπτωση ΕΜ και ΑΕΕ ανάλογα µε την ΑΠ κατά την θεραπεία JACC 2009;54(20):

20 INVEST Study Αλληλεπίδραση της επαναγγείωσης µε την ΑΠ κατά την θεραπεία στην έκβαση των ασθενών JACC 2009;54(20):

21 Στους ηλικιωµένους το όφελος σε τιµές ΣΑΠ<140mmHg δεν έχει ελεγχθεί σε καµία µελέτη ESH 2009

22 Reduction of BP and CV risk The role of Target organ damage Not the lower the better but the earlier the better

23

24 ESH and ACC/AHA updated guidelines for management of Hypertension in patients with angina BP<140/90 Avoid to decrease DBP <65-70mmHg

25 Ποιά είναι η ιδανική καρδιακή συχνότητα στον υπερτασικό ασθενή?

26 ASCOT: Καρδιακή συχνότητα και καρδιαγειακή έκβαση Σε υπερτασικούς ασθενείς χωρίς ιστορικό ΣΝ ή κολπικής µαρµαρυγής η υψηλή καρδιακή συχνότητα δεν αποτελεί ένδειξη για προτίµηση χρήσης αγωγής βασιζόµενης σε β αναστολέα εκτός των περιπτώσεων καρδιακής ανεπάρκειας ή στεφανιαίας νόσου JACC 2009;54:

27 Τα υπάρχοντα φάρµακα πλησιάζουν την ιδανική αντιυπερτασική αγωγή?

28 H µείωση της ΑΠ per se εξηγεί την προστατευτική δράση του φαρµάκου? Οι 5 διαφορετικές κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρµάκων µειώνουν την ΑΠ στον ίδιο βαθµό Οι 5 διαφορετικές κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρµάκων µειώνουντηνσνστονίδιοβαθµό καισυνεπώςηµείωσητηςαπ είναι ο κύριος µηχανισµός της καρδιοπροστασίας ΗπροστατευτικήδράσητηςµείωσηςτηςΑΠ είναιγρήγορηκαι επιτυγχάνεται πλήρως σε 1 έτος Law et al, BMJ 2009

29 Beta-Blockers Blockers in Hypertension Plusses Adequate BP reduction CV event reduction - Placebo-controlled trials - Comparison trials Effective protection against CHD/CHF (primary prevention) Superior CHD protection in CAD patients Treatment of angina / CHF Minuses Dysmetabolic effects Protection against subclinical OD Side effects Less central BP reduction? Less prevention of stroke? Less BP reduction / CVD protection in the elderly?

30 Β αναστολείς και καρδιοπροστασία στους υπερτασικούς ασθενείς Οι β αναστολείς χρησιµοποιούµενοι έως 1-2 έτη µετά απόεμ ήταν 2 φορέςπιοαποτελεσµατικοί σε καρδιοπροστασία σε σχέση µε τους β αναστολείς ή τα άλλα αντιυπερτασικά σε άλλες καταστάσεις BMJ 2009;338:b1665

31 RAAS, Hypertension and CVD... the RAAS appears to be the root of most evil D.G. Beevers, November 2003 Lip GYH, More evidence of blocking the renin-angiotensin-aldosterone system in cardiovascular disease and the long-term treatment of hypertension: data from recent clinical trials (CHARM, EUROPA, Val- HEFT, HOPE-TOO and EUR2) J Hum Hypertens 2003;17:

32 Νεώτερη θεώρηση του ΣΡΑΑ O αντισταθµιστικός ρόλος της Ang (1-7) Bader M et al, J Mol Med (2008) 86:

33 ΣΡΑΑ: το αρχαιότερο ορµονικό σύστηµα 1898 : Stockholm : :Tigerstedt R: R Ανακάλυψη της ρενίνης σε νεφρικά εκχυλίσµατα κουνελιών 1934 : Goldblat H: Συσχέτιση ρενίνης µετη στένωση της νεφρικής αρτηρίας 1938 : Fasciolo, Haussay, Taquini : Ρενίνη = hypertension εν γνωρίζουµε ρενίνη πλάσµατος ακόµη παράγει πολλές µία ουσία που ονοµάσθηκε πτυχές angiotonin του ρενίνη + plasma = angiotonin (ANGIOTENSIN) I and II 1938 : Page, Helmer:ηρενίνη 1954 : Skeggs : ρενίνη 1956 : ΣΡΑ εν είµαστε βέβαιοι για την ορθότητα των 1958 : Gross: Ρενίνη 1977 : Laragh : προρενίνη Ρενίνη παράγει αλδοστερόνη απόψεών µας για πολλούς από τους εµπλεκόµενους µηχανισµούς 1977 : Fegurson : oral active ACEI 1991 : Wong: oral active ARBS 1981 : Rougeon : γονίδιο ρενίνης 2003 : Standon : oral active renin inhibitor

34 Bιοχηµικές διαφορές µεταξύ των διαφόρων αναστολέων του ΣΡΑΑ Οι βιοχηµικές διαφορές µεταξύ των διαφόρων αναστολέων του ΣΡΑΑ οδηγούν και σε κλινικές διαφορές? Ποιοι συνδυασµοί µεταξύ τους είναι δόκιµοι? J Mol Med 2008;86:

35 Αξιολόγηση τελικών σηµείων των µελετών υπέρτασης Hard and soft end points Primary and secondary end points Morbidity/mortality vs target organ damage

36 The ASPIRE HIGHER clinical study programme Programme overview The AVOID study results The ALOFT study results The ALLAY study results The ALTITUDE study design

37 ALTITUDE Design overview Randomization (n=~8600 patients) Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg once daily Placebo Conventional treatment (according to national guidelines; must include an ACEI or ARB, but not both) 4 12 weeks 4 weeks ~4 years* Three categories of high-risk patients that will be included are those with either: (i) albuminuria (UACR >200 mg/g); (ii) microalbuminuria (UACR 20 <200 mg/g) and an egfr 30 <60 ml/min/1.73m 2 ; or (iii) a history of CV disease and an egfr 30 <60 ml/min/1.73m 2 *ALTITUDE is an event driven study Parving H-H, et al (Study 2337E)

38 ALTITUDE Objectives Primary objective: to determine whether aliskiren, when added to conventional treatment delays the occurrence of CV and renal complications in patients with type 2 diabetes at high risk for CV and renal events occurrence is defined as the first event of the following composite primary endpoint: (1) CV death; (2) resuscitated sudden death; (3) non-fatal MI; (4) non-fatal stroke; (5) unplanned hospitalization for HF; (6) onset of ESRD or renal death; and (7) doubling of baseline serum creatinine concentration, sustained for at least one month Secondary objectives: to determine whether aliskiren, when added to conventional treatment: delays the occurrence of CV complications delays the occurrence of renal complications Parving H-H, et al (Study 2337E)

39 ACEI + ARBs DRI +ACEI/ ARBs

40 Ο συνδυασµός 2 αγωγών είναι 5 φορές πιο αποτελεσµατικός στη µείωση της ΣΑΠ από το διπλασιασµό της δόσης 1 φαρµάκου Μετα-ανάλυση ανάλυση42 µελετών σε υπερτασικούς Wald et al. Ann Int Med 2009

41 ACEI + ARBs DRI +ACEI/ ARBs Metabolic syndrome Young RAAS /Ca/ RAAS/D elderly Heart failure Evidence of carotid atherosclerosis DM RAAS + D + Ca

42 Παθοφυσιολογία Ο σηµαντικός ρόλος του νεφρού

43 Cardiovascular and renal disease continuum ESRD CHF, death End- Stage GFR Albuminuria Progression LVH Elderly, DM, Hypertension, Obesity At Risk Elderly, DM, Hypertension, obesity

44 Cardiovascular and renal disease continuums: complex interactions ESRD CHF, death End- Stage GFR Albuminuria Progression LVH Elderly, DM, Hypertension, Obesity At Risk Elderly, DM, Hypertension, obesity

45 LVH vs CKD as predictors of CV events in hypertension: a Greek 6-year-follow-up study Tsioufis C,, Stefanadis C. J Hypertension hypertensives free of CV disease were enrolled within a period of 3 yrs ( ) 3.2 Fold

46 Microalbuminuria is an independent risk factor for cardiovascular disease Individuals with history of CV disease or DM and at least one CV risk factor 3,5 * 3,0 Relative risk 2,5 2,0 1,5 1,0 * * 0,5 0,0 Major cardiovascular events All-cause death Hospitalization for CHF * p < 0.05 vs normalbuminuria Gerstein et al. JAMA 2001;286:

47 Cardiovascular and renal disease continuums: complex interactions ESRD CHF, death End- Stage GFR Albuminuria Progression LVH Elderly, DM, Hypertension, Obesity At Risk Elderly, DM, Hypertension, obesity

48 Severity of LVH and renal outcome 6163 Veterans with high CV risk, followed for a period of 14 years VA medical center, Georgetown University, Washington DC For each 42g/m 2 increase in LVMI there was a 45% increase for dscr, 52% increase for GFR<30 and 58% increase for hemodialysis In all models, baseline scr remained a significant determinant for all studied renal outcomes Tsioufis, Stefanadis, Papademetriou. J Hypertension November 2010

49 Renal Sympathetic nerve and Hypertension..The renal sympathetic nerves probably serve as the critical link between the sympathetic nervous system and the kidney in hypertension. DiBona Curr Opin Nephrol Hypertens 2002

50 Renal Sympathetic Efferent Nerve Activity Krum H et al. Circulation 2011

51 Renal Sympathetic Afferent Activity Mechanoreceptors chemoreceptors Krum H et al. Circulation 2011

52 Current therapeutic strategies for reducing excessive central sympathetic nerve activity in hypertension α 1 -blockers ß-blockers Centrally acting drugs Imidazoline agonists NO Oxygen reactive species statins Changes in life style Weight loss Aerobic exercise training Device-Based Approaches to Hypertension Management HEART PERIPHERAL RESISTANCE

53 Symplicity HTN-2: Change in 6-Month Office Blood Pressure Home BP -20/-12mmHg at 6monts (P<0.0001) 24hr ABP -11/-7mmHg at 6 monts P<0.014 No serious device or procedure related AEs. Stable renal function at 6 months Symplicity HTN-2 Investigators, Lancet 2010

54 Catheter-based renal sympathetic denervation for the treatment of resistant hypertension: First experiences in Greece with significant ambulatory blood pressure reduction Tsioufis et al, Hellenic Journal of Cardiology, (in press)

55 Catheter-based renal sympathetic denervation for the treatment of resistant hypertension: First experiences in Greece with significant ambulatory blood pressure reduction Tsioufis et al, Hellenic Journal of Cardiology, submitted Before RSD 1 week after RSD 24h BP:190/110 mmhg 24h BP: 143/88 mmhg

56 Alternative methods for achieving renal denervation? Different design of radiofrequency catheter Cryotherapy Local delivery of drugs Ultrasound Robotic surgery

57 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Study Type: Interventional, First in man study Official Title: Ablation-induced Renal Sympathetic Denervation Trial (ARSENAL) Australia, South Australia Royal Adelaide Hospital Greece Hippokration Hospital Athens, Greece Principal Investigator: Recruiting Center initiation Vasilios Papademetriou, MD Veterans Affairs Medical Center, Washington, DC, USA Principal Investigator: Konstantinos Tsioufis, MD Hippokration Hospital, Athens Principal Investigator: Stephen Worthley, MD Royal Adelaide Hospital, Australia Sponsor: St. Jude Medical

58 Renal sympathetic denervation Concerns Small number of patients The effect of sham-ablation Potential for tissue damage and fibrosis Lack of studies with hard end points (outcome studies) Nerve fiber recovery or regrowth

59 Renal sympathetic denervation Current indications Resistant hypertension

60 Resistant or Refractory Hypertension Office BP>140/90 or 130/80 mm Hg in patients with diabetes or chronic kidney disease and Patient prescribed 3 or more antihypertensive medications at optimal doses, including if possible a diuretic or Office BP at goal but patient requiring 4 or more antihypertensive medications RESISTANT HYPERTENSION UNCONTROLLED HYPERTENSION MALIGNANT HYPERTENSION

61 Resistant hypertension: diagnostic and treatment recommendations 1 st step: Confirm Treatment Resistance 2 nd step: Exclude Pseudoresistance 3 rd step: Identify and Reverse Contributing Lifestyle Factors 4 th step: Discontinue or Minimize Interfering Substances 5 th step: Screen for Secondary Causes of Hypertension Circulation 2008;117:

62 Resistant hypertension: diagnostic and treatment recommendations 6 th step:pharmacologic Treatment Maximize diuretic therapy, including possible addition of mineralocorticoid receptor antagonist Combine agents with different mechanisms of action Use of loop diuretics in patients with chronic kidney disease and/or patients receiving potent vasodilators (e.g., minoxidil) Circulation 2008;117:

63 Resistant hypertension: diagnostic and treatment recommendations 7 th step:refer to Specialist Refer to hypertension specialist if blood pressure remains uncontrolled after 6 months of treatment Circulation 2008;117:

64 Renal Sympathetic Denervation Historical Evolution

65

66 ESH Position paper R.Schimieder,..C.Tsioufis. Journal of Hypertension 2012, 30:837

67 Renal Sympathetic Denervation: Future Treatment Targets