Γ. Λάζαρος Καρδιολόγος, Διευθυντής ΕΣΥ Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Ιπποκράτειο Γ. Ν. Αθηνών

Transcript

1 Ασθενής με στεφανιαία νόσο & σταθερή στηθάγχη: Η θεραπευτική αξία της ρανολαζίνης. Patient with coronary artery disease and stable angina; the role of ranolazine. Γ. Λάζαρος Καρδιολόγος, Διευθυντής ΕΣΥ Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Ιπποκράτειο Γ. Ν. Αθηνών

2 Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Έχω λάβει τιμητικές αμοιβές για ομιλία σε επιστημονικές εκδηλώσεις από τις εταιρίες Novartis, Menarini, MSD, Galenica, Servier, Pfizer, Astra Zeneka και Boheringer Ingelheim

3 1 η περίπτωση o Η περίπτωση αναφέρεται σε άνδρα ηλικίας 54 ετών. o Ασκεί χειρονακτική, σωματικά απαιτητική εργασία (οικοδόμος).

4 Παράγοντες κινδύνου στεφανιαίας νόσου o Καπνιστής. o Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 υπό μετφορμίνη από 5ετίας (υπέρβαρος με ΒΜΙ 29). o Θετικό κληρονομικό ιστορικό στεφανιαίας νόσου.

5 Καρδιολογικό ιστορικό o Προ 8μήνου επεισόδιο κολπικής μαρμαρυγής το πρώτο ανατάχθηκε στα επείγοντα ιατρεία νοσοκομείου μετά από χορήγηση προπαφαινόνης. o Δεν ελάμβανε κάποια φαρμακευτική αγωγή σε χρόνια βάση.

6 Παρούσα νόσος o Προσήλθε περιπατητικός στα επείγοντα καρδιολογικά ιατρεία του νοσοκομείου μας λόγω συσφικτικού θωρακικού άλγους με αντανάκλαση στη ράχη διαρκείας 2 ωρών το οποίο εισέβαλε μετά από σωματική καταπόνηση και εμφάνιζε εξάρσεις και υφέσεις. A/E: Ακρόαση θώρακος-καρδίας χωρίς ιδιαίτερα ευρήματα. ΑΠ= 110/80mmHg Περιφερικές σφύξεις ψηλαφητές, ομότιμες άμφω

7 ΗΚΓράφημα στα επείγοντα

8 Α/α θώρακα Ηχοκαρδιογράφημα

9 Αρχική hs τροπονίνη

10 Ο ασθενής τελικά εισάγεται με λόγω της τυπικής συμπτωματολογίας με την αρχική διάγνωση της ασταθούς στηθάγχης.

11 ΗΚΓράφημα μετά από λίγες ώρες Wellens Syndrome* *86% θετική προγνωστική αξία για εγγύς νόσο του προσθίου κατιόντα κλάδου

12 2 η τροπονίνη μετά 3 ώρες

13 GRACE score =109 Με αυτά τα δεδομένα ο ασθενής οδηγήθηκε την ίδια ημέρα στο εργαστήριο καρδιακών καθετηριασμών για στεφανιογραφία

14 Cranial Caudal LAO

15

16 SYNTAX SCORE ΤΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ=19

17 o Μετά από ενημέρωση του ασθενούς για τις θεραπευτικές επιλογές αποφασίστηκε αγγειοπλαστική. o Έγινε αγγειοπλαστική με τοποθέτηση 2 DES στον LAD και 1 στο διάμεσο κλάδο. o Επιχειρήθηκε και η διάνοιξη του αποφραγμένου διαγωνίου κλάδου η οποία ωστόσο δεν κατέστη δυνατή.

18 Post PCI

19 Υπολειπόμενες βλάβες

20 Αγωγή εξόδου o Ατορβαστατίνη 40mg x 1 o Ασπιρίνη 100mg x 1 o Κλοπιδογρέλη 75mg x 1 o Μετοπρολόλη 50mg x 2

21 ΗΚΓράφημα εξόδου ΑΠ εξόδου=100/75mmhg

22 o Λίγες ημέρες μετά την έξοδο του αναφέρει στηθαγχικό επεισόδιο βραχείας διαρκείας κατά τη βάδιση το οποίο τον ανησύχησε και επισκέφθηκε άλλο εφημερεύων νοσοκομείο. o Tο ηλεκτροκαρδιογράφημα, ηχωκαρδιογράφημα και ο εργαστηριακός έλεγχος (τροπονίνη) δεν ανέδειξαν παθολογικά ευρήματα. o Του χορηγήθηκε νιτρώδες μακράς δράσης (μονονιτρικός ισοσορβίτης) και συνεστήθη επανεκτίμηση στο Ιπποκράτειο σε τακτική βάση.

23 Antianginal Drugs O 2 Supply O 2 Demand Drug class Coronary blood flow Heart rate Arterial pressure Venous return Myocardial contractility β-blockers DHP CCBs * Non-DHP CCBs Long-acting nitrates CCB = calcium channel blocker, / DHP = dihydropyridine *Except amlodipine Boden WE et al. Clin Cardiol. 2001;24:73-9. Gibbons RJ et al. ACC/AHA 2002 Chronic Angina Guidelines. Kerins DM et al. Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10 th ed.

24 Medical management of CAD IA IIa IIb ESC 2013 SCAD Guidelines

25 o Ο ασθενής παρέμεινε ασυμπτωματικός με ΑΠ~100/70mmHg και καρδιακή συχνότητα ~50bpm έως περίπου 3 μήνες μετά την αγγειοπλαστική) οπότε επιστρέφοντας στην εργασία του και αναφέρει στηθάγχη προσπαθείας σε μέτριο φορτίο έργου. o Απευθύνεται εκ νέου στα τακτικά εξωτερικά ιατρεία του νοσοκομείου μας.

26 Ποιο θεωρείται ότι πρέπει να είναι το επόμενο θεραπευτικό βήμα? 1. Προσθήκη ιβαμπραδίνης. 2. Προσθήκη ρανολαζίνης. 3. Προσθήκη τριμεταζιδίνης. 4. Προσθήκη ανταγωνιστή ασβεστίου. 5. Σύσταση για αποφυγή σωματικής καταπόνησης. 6. Λειτουργική δοκιμασία 7. Στεφανιογραφία-IVUS στη δεξιά

27 Ποιο θεωρείται ότι πρέπει να είναι το επόμενο θεραπευτικό βήμα? 1. Προσθήκη ιβαμπραδίνης. 2. Προσθήκη ρανολαζίνης. 3. Προσθήκη τριμεταζιδίνης. 4. Προσθήκη ανταγωνιστή ασβεστίου. 5. Σύσταση για αποφυγή σωματικής καταπόνησης. 6. Λειτουργική δοκιμασία (δυναμική ηχωκαρδιογραφία - stress echo) 7. Στεφανιογραφία-IVUS στη δεξιά

28 o Το stress echo ανέδειξε απουσία ισχαιμίας στην κατανομή της δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας, ενώ αναδείχτηκε ισχαιμία στο προσθιοπλάγιο τοίχωμα (συμβατή με την κατανομή του αποφραγμένου διαγωνίου κλάδου) η οποία εμφανίστηκε σε καρδιακή συχνότητα ~120bpm.

29 Ποιο θεωρείται ότι πρέπει να είναι το επόμενο θεραπευτικό βήμα? 1. Προσθήκη ιβαμπραδίνης. 2. Προσθήκη ρανολαζίνης. 3. Προσθήκη τριμεταζιδίνης. 4. Προσθήκη ανταγωνιστή ασβεστίου. 5. Σύσταση για αποφυγή σωματικής καταπόνησης.

30 Ποιο θεωρείται ότι πρέπει να είναι το επόμενο θεραπευτικό βήμα? 1. Προσθήκη ιβαμπραδίνης. 2. Προσθήκη ρανολαζίνης. 3. Προσθήκη τριμεταζιδίνης. 4. Προσθήκη ανταγωνιστή ασβεστίου. 5. Σύσταση για αποφυγή σωματικής καταπόνησης.

31 o Στον ασθενή χορηγήθηκε ρανολαζίνη 375mg x 2 η οποία σε 2 εβδομάδες τιτλοποιήθηκε στα 500mg x 2. o Σε διάρκεια παρακολούθησης 3 μηνών παραμένει ασυμπτωματικός ακόμη και σε υψηλό φορτίο έργου. o Εκκρεμεί δοκιμασία κοπώσεως υπό φαρμακευτική αγωγή.

32 2 η περίπτωση o Άνδρας ηλικίας 64 ετών με ιστορικό αρτηριακής υπέρτασης από 15ετίας πλημμελώς ρυθμιζόμενης εισάγεται για προγραμματισμένη στεφανιογραφία λόγω στηθάγχης προσπαθείας CCS 2-3 από μηνών. o ΑΠ κατά την εισαγωγή 170/110mmHg (η αγωγή του περιελάμβανε αμλοδιπίνη, μετοπρολόλη, ασπιρίνη και στατίνη). o Άξια λόγου ευρήματα από τον έλεγχο (ηλεκτροκαρδιογράφημα, διαθωρακικό ηχοκαρδιογράφημα, ακτινογραφία θώρακα και αιματολογικό έλεγχο συμπεριλαμβανομένης τροπονίνης) ήταν ο βαθμός έκπτωσης του κλάσματος εξωθήσεως (45-50%) χωρίς εμφανείς τμηματικές υποκινησίες καθώς και η συγκεντρική υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.

33 ΙΟΥΛΙΟΣ 2017 LAD: στένωση 40-50% εγγύς, διαδοχικές στενώσεις ~95% μετά τη μεσότητα, D1 75% LCX: μικρό αγγείο με στένωση 70% εγγύς, και στένωση 90% σε μικρό διάμεσο και επιχείλιο. AP Caudal AP Cranial

34 ΙΟΥΛΙΟΣ 2017 RCA: στένωση 90% στην έκφυση του PDA AP cranial

35 o Συμπέρασμα: Στεφανιαία νόσος 3 αγγείων. Αποφασίστηκε συντηρητική αρχικά αντιμετώπιση και έλαβε εξιτήριο με αγωγή που περιελάμβανε αγωγή με μέγιστες ανεκτές δόσεις μετοπρολόλης, νιτρώδη, αμλοδιπίνη, ραμιπρίλη, ασπιρίνη και στατίνη. o Η ΑΠ ρυθμίστηκε σε επιθυμητά επίπεδα (<140mmHg και ΚΣ~65bpm) και η στηθάγχη βελτιώθηκε. Μετά 4 μήνες (Νοέμβριος 2017) ωστόσο επανέρχεται λόγω εκ νέου επιδείνωσης της στηθάγχης. o Λειτουργικός έλεγχος (stress echo) ανέδειξε ισχαιμία στο κατώτερο οπίσθιο τοίχωμα. o Υπεβλήθη σε αγγειοπλαστική στον οπίσθιο κατιόντα κλάδο.

36 Pre PCI Post PCI

37 o Αρχικά σημαντική βελτίωση της στηθάγχης ωστόσο πάλι μετά από 4 μήνες (Μάρτιος 2018) αναφέρει εκ νέου στηθάγχη σε μικρή προσπάθεια. o Ακολουθεί νέα στεφανιογραφία όπου το stent στον οπίσθιο κατιόντα ήταν βατό. Έγινε έλεγχος της εγγύτερης στένωσης του LAD με ifr (instant wave-free ratio) το οποίο ήταν εντός φυσιολογικών ορίων (0.91). o Ακολούθησε αγγειοπλαστική στην περιφέρεια του LAD.

38 Pre PCI Post PCI

39 o Μετά την τελευταία επέμβαση υπολειπόμενη στηθάγχη CCS I-II με ΑΠ~130/85mmHg και ΚΣ~60bpm. o Υπολειπόμενη νόσος στο τελικό τμήμα του LAD και περισπωμένη (κυρίως αγγείο, διάμεσο και επιχείλιο όλα αγγεία <1.5mm μη επιδεχόμενα επεμβατικής αντιμετώπισης) o Από τα μέσα Μαρτίου προστίθεται ρανολαζίνη 375mg η οποία ανά 2 εβδομάδες τιτλοποιήθηκε αρχικά στα 500mg x 2 και κατόπιν 750mg X 2 και ο ασθενής δηλώνει ασυμπτωματικός. o Διακοπή νιτρωδών.

40 Συζήτηση

41 Δυναμικό ενεργείας μυοκαρδιακού κυττάρου o o Ευνοϊκές μεταβολικές ιδιότητες μέσω μείωσης της οξείδωσης των λιπαρών οξέων και διέγερση της οξείδωσης της γλυκόζης Ασθενή δράση α και β αποκλειστή Επιδείνωση ισχαιμίας - στηθάγχης Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2004;6(suppl I):I3-7.

42 Παλμοί/Λεπτό mm Hg Η Ρανολαζίνη είναι αιμοδυναμικά ουδέτερη A. Καρδιακή Συχνότητα B. Αρτηριακή Πίεση Συστολική Διαστολική Placebo 2.7 ± ± ± Placebo 2.7 ± ± ± 0.4 Συγκέντρωση Ranolazine (µm) Συγκέντρωση Ranolazine (µm) Διάρκεια θεραπείας: 1 εβδομάδα; Αρ. ασθενών: 191 Θεραπευτικές συγκεντρώσεις φαρμάκου: ~750-4,000 ng/ml (~2 έως 8 µm) MARISA - FDA Review Documents, NDA , December 9, ( Chaitman BR, et al. JAC 2004;43(8)

43

44

45 Το κείμενο με τίτλο «Φαρμακευτική αντιμετώπιση της σταθερής στηθάγχης» αντιπροσωπεύει τις θέσεις της ομάδας των ειδικών καρδιολόγων για την αντιμετώπιση της σταθερής στηθάγχης, της Ελληνικής Εταιρείας Καρδιοαγγειακής Έρευνας, που αποτελείται από τους: Γ. Ανδρικόπουλο, Ι. Παρίση, Γ. Φιλιππάτο, Κ. Πάντο, Β. Βούδρη, Χ. Καρβούνη, Ι. Γουδέβενο, Δ. Αλεξόπουλο, Π. Βάρδα.

46 Μείωση HBA1c (CARISA study- χρόνια στηθάγχη)

47 Metanalysis

48 MERLIN-TIMI 36 trial o Μείωση τη συχνότητα εμφάνισης επεισοδίων κολπικής μαρμαρυγής σε περίοδο παρακολούθησης 1 έτους σε ασθενείς που νοσηλεύτηκαν για έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση του ST-διαστήματος.

49 The purpose of this study (238pts) was to assess the safety and efficacy of ranolazine in the prevention of AF recurrence after successful electrical cardioversion and to ascertain the most appropriate dose of this agent. Ranolazine and atrial fibrillation 2015

50 Τhe 500-mg and 750 mg-groups combined reduced AF recurrences, suggesting a possible role for this agent in the treatment of AF.

51 MERLIN-TIMI 36: Primary Arrhythmia Endpoints

52 o 14 studies (3 clinical trials, 2 observational studies, 8 case reports, 1 case series). o These data reported a beneficial impact of ranolazine in ventricular tachycardia/fibrillation, premature ventricular beats, and ICD interventions in different clinical settings. The existing data highlight the antiarrhythmic properties of ranolazine in ventricular arrhythmias.

53 o Ranolazine appears to be well tolerated and participants taking the drug in the described clinical trials did not experience serious adverse effects. The most common adverse effects reported have been dizziness, headache, and fatigue, although drug withdrawals for these effects have been rare ( 6% of recipients) and similar to those with placebo. o Ranolazine plasma levels increase with cytochrome P3A (CYP3A) inhibitors (diltiazem, verapamil, macrolide antibiotics, grapefruit juice). Ranolazine clearance is reduced by renal and hepatic impairment. Ranolazine increases QTc (by 2- to 7-msec), and should therefore be used carefully in patients with QT prolongation or on QT-prolonging drugs.

54