farmaceutické spoločnosti --> obchádzajú 10 ročnú dobu miernou modifikáciou molekuly účinnej látky (napr. výmena -H za -OH) = me-too-drug (MTD)

Transcript

1 FARM Strana 1 Farmakológia 29. júla :30 Farmakológia interakcia lieku s organizmom Farmakokinetika čo robí organizmus s liekom Farmakodynamika čo robí liek s organizmom Farmakoekonomika náklady x efektivita liečby Farmakoepidemiológia spotreba a užívanie liekov Farmakogenetika vplyv lieku na jednotlivé genetické výbavy Farmakovigilancia bezpečnosť liekov Liečivý prípravok (liek, liečivo, LP) LP = účinná látka + pomocné látky (liečivá, AP) (excipienty) LP doplnok stravy LP je otestovaný: KVALITA BEZPEČNOSŤ - testy na zvieratách --> testy na pacientoch ÚČINNOSŤ - fázy I, II, III Generikum rovnaká účinná látka vyrábaná rôznymi farmaceutickými spoločnostami pod rôznymi obchdnými názvami V EÚ sa môžu začať vyrábať po uplynutí 10-ročného patentu spoločnosti, ktorá danú účinnú látku patentovala ako prvá farmaceutické spoločnosti --> obchádzajú 10 ročnú dobu miernou modifikáciou molekuly účinnej látky (napr. výmena -H za -OH) = me-too-drug (MTD) Positive-list x Negative-list v nemocniciach lekári môžu indikovať lieky z positive-listu a naopak nesmú indikovať lieky z negative-listu ide hlavne o ekonomické opatrenia nemocnice

2 FARM Strana 2 Klasifikácia liekov a informácie o liekoch Anatomicko-terapeutická klasifikácia príklad A10BA02 - metformín A - prvá úroveň - GIT A10 - terapeutická skupina - diabetes A10B - farmakologická skupina - glukózy A10BA - chemická podskupina - biguanidy A10BA02 - konkrétna účinná látka - metformín SPC (summary of product characteristics) súhrn údajov o prípravku pozostáva z 10 sekciíí, najdôležitejšie sú: 4 - Klinické údaje - terapeutické údaje, dávkovanie, kontraindikácie, komplikácie, interakcie, vedľ. účinky 5 - Farmakologické vlastnosti - farmakodynamika, farmakokinetika EPAR (european public assessment report) vedecký report liečivých prípravkov schválených v EU možno sa dočítať o priebehu klinických štúdií, jej výsledkoch a pod. Základné znalosti o liekoch v pregraduálnom štúdiu 1. Pôvod - prírodný, chemický,.. 2. Chemické zloženie - proteín, peptid, Indikácie - názov na čo sa syntetizuje, na čo sa používa 4. Farmakodynamika - účinok lieku na organizmus, mechanizmus účinku 5. Farmakokinetika - dávkovanie, intervaly u častých liekov (analgetická, atb), dĺžka polčasu 6. Nežiadúce účinky Rozhodovacie kritéria výberu prípravku 1. Diagnóza --> indikácia lieku schválený liek x off label liek (na ten musím mať dôvod prečo ho indikujem, inak ho zaplatím) 2. Výhodný spôsob podania 3. Spolupráca pacienta 4. Nežiadúce účinky 5. Farmakodynamický účinok 6. Farmakokinetický účinok Moderné liečviá Léková inkompabilita Zdroje na internetu Probíhající klinické studie ClinicalTrials.gov ( Ukončené klinické studie ClinicalStudyResults.org ( Farmaceutické informace Drugs@FDA ( Medline Plus ( Analýza klinických studií Analysis and statistics tools ( Data randomizing ( Sample size

3 ( pproaches/size.html) Pokyny pro klinické studie ICH Guidelines FARM Strana 3

4 FARM Strana 4 Farmakokinetika 26. februára :23 sa zaoberá osudom liečiva a jeho metabolitov v organizme osud liečiva pozostáva z: absorpcie distribúcie biotransformácie eliminácie Absopcia liečiv dej popisujúci vstrebávanie liečiva z miesta jeho aplikácie Biologická dostupnosť (F) množstvo (%) z podaného liečiva, ktoré dosiahne systémovej cirkulácie najviac dosiahneme i.v. podaním (100%), ostatné je stratové liečivo dosahuje v plazme maximálnu plazmatickú koncentráciu (c max ) za určitý čas (t max ) po podaní množstvo vstrebanej látky (c = os y) v čase (t = os x) sa nazýva area under the curve - AUC čím je vyššia tým je liek v plazme vo vyššej koncentrácii a dlhšiu dobu udáva sa v g.s/l (mg.h/l) je to v podstate absolútne množstvo liečiva F = AUC p.o / AUC i.v. Faktory ovplyvňujúce absorpciu = formy podania Distribúcia liečiv dej popisujúci rozloženie liečivej látky v cievach v extracelulárnom priestore v intracelulárnom priestore niekedy sa liečivo dostalo (distribuovalo) až do buniek (erytromycín), niekedy sa drží naopak v plazme (warfarín, heparín). To až pokiaľ sa liek distribuoval nám hovorí distribučný objem. Distribučný objem (V d ) pomer podanej dávky (množstva) a v plazme nameranej koncentrácie liečiva (pretože časť lieku ide do ECM) jednotkou je l prípadne l/kg V d = dávka / C lieku v plazme (dávku aj koncentráciu vieme odmerať) priemerný objem tekutín človeka (70kg) je 40L (deti 45L, dôchdcovia 35L) liek sa distribujuje v poradí: plazma --> extracelulárne --> intracelulárne - na základe veľkosti objemu Warfarín má V d = 9l --> znamená to že sa rozloží v 9 litroch --> plazma (4l) + malá časť sa rozloží v ECM (1) Alkohol má V d = 30l --> znamená to že ho najdeme v plazme (4l) + ECM (10l) + IC (zvyšok) Digoxín má V d = 490l --> znamená to že ho nájdeme hlavne v ECM + IC z toho vyplýva

5 FARM Strana 5 veľké hodnoty V d (>40L) = liek prestupuje z plazmy von nízke hodnoty V d (<10L) = liek sa drží v plazme bariérov prestupu pre distribúciu niektorých látok je HE-bariéra a placenta Príklad č.1. Bakteriálna pneumónia. Chceme podať erytromycín. MIC = 20 mg/l. V d = 40L. Aká bude i.v. dávka? dávka = V d * C lieku v plazme = 20 * 40 = 800 mg Príklad č.2. Bakteriálna pneumónia. Chceme podať erytromycín. MIC = 20 mg/l. V d = 40L. Aká bude p.o dávka ak biologická dostupnosť je 25%? dávka * biologická dostupnosť = V d * C lieku v plazme = (20 * 40) / 0,25 = mg Faktory ovplyvňujúce veľkosť distribučného objemu (V d ) 1. Množstvo vody v organizme senior - 60% novorodenec - 70% nedonosenec - 80% 2. Veľkosť molekuly --> molekula = C lieku v plazme = V d 3. Väzba na proteíny --> väzba = C lieku v plazme = V d (warfarín, diazepam, ASA) len nenaviazaný liek je aktívny liek! 4. Lipofilita x Hydrofilita lipofilné sa viac rozpúšťajú --> menej sa džia v plazme = V d hydrofilné sa horšie distribuujú --> držia sa v plazme = V d (digoxin, aminoglykosidy) 5. Permeabilita kapilár 6. ph krvi Biotransformácia liečiv premena chemickej štruktúry molekuly, pozostávajúca z oxidácie/hydrolýzy a konjugácie liečivá obecne: nemetabolizované (pregabalín) metabolizované bioaktivácia = aktivácia proliečiva (PPI, ACEI, prednison, clopidogrel) bioinaktivácia = detoxifikácia väčšina liečiv je metabolizované v pečeni, ostatné miesta sú napr. cievna stena, krvná plazma, pľúca I. fáza biotransfromácie oxidáca / hydrolýza cytochrómom P450 výsledkom je chemicky reaktívnejší produkt II. fáza biotransformácie konjugácia s kyselinou glukurónovou / sírovou / octovou výsledkom je zvýšená rozpustnosť molekuly (ľahšia eliminácia) Izoformy CYP450 CYP 3A4 - najvýznamnejšia izoforma (3 = rodina; A = podrodina; 4 = forma) CYP 1A2 CYP 2A6 CYP 2C9 CYP 2D6 CYP 2E1

6 FARM Strana 6 Faktory ovplyvňujúce biotransformáciu 1. Ovplyvnenie aktivity izoforiem cytochrómov liečivá stimulujúce CYP = rifampicin, karbamazepin, fenytoin, barbituráty, etanol liečivá inhibujúce CYP = grapefruitový džús, SSRI antidepresíva, verapamil, amiodaron, azoly 2. Genetická výbava jedinca (farmakogenetika) 3. Vek pacienta novorodenci kojenci starší 4. Stav pečne ochorenia výživa Eliminácia liečiv vylúčenie liečiva z organizmu liečivá obecne eliminácia v pôvodnej podobe - furosemid, digoxin eliminácia metabolitov väčšina liečiv je eliminovaná obličkami, dalšie cesty sú stolicou, pľúcami, ostatnými tel. tekutinami Eliminácia obličkami 1. GFR 2. Aktívny tubulárny transport - penicilin, furosemid, morfin, indometacin 3. Pasívna difúzia tubulárnou výstelkou - digoxín, aminoglykosidy Faktory ovplyvňujúce elimináciu 1. Polarita liečiva - polárnejšie sa eliminujú lahšie 2. Veľkosť molekuly 3. Väzba na plazmatické bielkoviny 4. Vek - starší majú znížený prietok obličkami, pľúcami a pod. --> pozor na kumuláciu Kinetika 0. rádu liečivo je vylučované za rovnaký čas vždy v rovnakom množstve súvisí to so saturáciou eliminačných mechanizmov tj. pokles koncentrácie v čase lineárny fenytoin, salicilát, etanol (1g/10kg/h) Kinetika 1. rádu liečivo je vylučované za rovnaký čas vždy o rovnaké percento aktuálne prítomnej látky v organizme týka sa väčšiny liečiv tj. pokles koncentrácie v čase sa spomaluje (ked je už v plazme menej liečiva, tak i menej sa vylúči) kinetika 1. rádu je výhodnejšia pre udržanie konštantných plazmatických hladín v tele Eliminačná konštanta (K e ) udáva rýchlosť eliminácie liečiva Biologický polčas (t 1/2 ) je čas za ktorý sa eliminuje 50% koncentrácie danej látky adenosin - sekundy amiodaron - mesiace Eliminačná konštanta a biologický polčas - výpočet

7 FARM Strana 7 u dlhodobého podávania liečiv je cielom udržať koncentráciu lieku v plazme v určitom terapeutickom rozpätí - to znamená, že príjem lieku i jeho eliminácia musia byť rovnaké. Ak poznáme koncentráciu liečiva v plazme tak rýchlosť jeho eliminácie (clearance) bude určovať rýchlosť jeho podávania Clearance (CL) clearance je rýchlosť eliminácie liečiva vztiahnutej na koncentráciu liečiva v plazme CL = rýchlosť eliminácie / C z toho vyplýva, že hodnota CL je konštantná pokiaľ je liečivo vylučované kinetikou 1. rádu (väčšina lieičv) CL = dávka / AUC CL = K e x V d CL = rýchlosť podania / C ss (C ss je ustálená koncentrácia liečiva v plazme) Eliminačná konštanta (K e ) každé liečivo sa vylučuje inou rýchlosťou - túto rýchlosť pre každé liečivo charakterizuje eliminačná konštanta čím rýchlejšia eliminácia tým má látka kratší biologický polčas (prima úmera) Biologický polčas (t 1/2 ) je čas za ktorý sa eliminuje 50% koncentrácie danej látky t 1/2 = ln2 / K e = 0,693 / K e t 1/2 = (0,693 x V d ) / CL ak podávame liečivo v intravloch kratších ako 1,4 biologického polčasu --> kumulácia liečiva (avšak po 4-5 biologických polčasoch sa hladina liečiva ustáli) a k čomu celé tie výpočty sú? Sú k terapeutickému monitorovaniu koncentrácie liečiv - hlavne liečivá s úzkym terapeutickým indexom (antibiotiká, antiepileptiká, cytostatiká, imunosupresíva) Tolerancia, Tachyfylaxia Tolerancia stav postupného znižovania odpovede organizmu na podávanú látku k zachovaniu účinku je nutné postupné zvyšovanie dávky farmakokinetická tolerancia zníženie množstva účinnej látky dosahujúcej svoj ciel zvýšenie expresie enzýmov potrebných pre degeneráciu (pr. CYP450) najčastejšie sa týka alkoholu, barbiturátov, opiátov farmakodynamická tolerancia zníženie odpovede účinnej látky bunečnými mechanizmami zníženie expresie receptorov príklady morfín - dochádza k down-regulácii receptorov (preto sa opiáty striedajú) benzodiazepíny - desenzibilizácia receptorov a vznik závislosti Tachyfylaxia stav rýchleho vymiznutia účinku lieku pri jeho podávaní v krátkych intervaloch mechanizmy vyčerpanie endogénnej látky potrebnej k účinku lieku vyčerpanie neurotransmiteru zodpovedného za efekt lieku deplécia receptorov potrebných k naviazaniu zabezpečeniu efektu lieku

8 príklady efedrín - spotrebuje sa noradrenalín nitroglycerín - spotrebujú sa -SH skupiny FARM Strana 8

9 FARM Strana 9 Farmakodynamika 20. marca :55 skúma "čo robí liek s organizmom" - sleduje terapeutické a toxické účinky liečiva na organizmus Nešpecifické účinky liečiva osmotické vlastnosti vplyv na acidobázickú rovnováhu oxido-redukčné vlastnosti adsorbujúce vlastnosti tvorba povrchového napätia chlátotvorné vlastnosti ovplivnenie fluidity membrán ionizujúce žiarenie liekov Špecifické účinky liečiva receptory ionové kanále enzýmy transportné systémy ostatné Terapeutický index (TI) parameter bezpečnosti liečiva pomer TD 50 : ED 50 TD = dávka pri ktorej sa nežiadúci účinok objaví u 50% osôb ED = dávka pri ktorej sa vyvolá požadovaný účinok u 50% osôb vysoký TI (nad 10) = rozpetie medzi toxickou a účinnou dávkou je veľké nízky TI (pod 10, nepoužitelný liek pod 2) = nízke rozpetie, nutné monitorovanie liečby, je tu možné prekrývanie koncentrácií terapeutických a toxických terapeutická šírka - rozdiel medzi TD 50 a ED 50 terapeutické okno - rozdiel minimálnou TD a minimálnou ED (najbezpečnejší ukázateľ) Nešpecifické účinky liečiv 1. Látky pôsobiace osmotickými vlastnosťami takíto účinok využívajú látky neschopné prestupovať cez bunečné membrány --> vzniká vyššia osomolarita a voda nasleduje liečivo osmotické laxatíva - laktulóza, makrogol osmotické diuretiká - manitol roztoky morskej vody - dekongescia nosnej sliznice 2. Látky ovplyvňujúce acidobázickú rovnováhu Antacidá - neutralizujú HCl - Mg(OH) 2 Acidifikujúce látky - NH 4 Cl (chlorid amónny) Látky ovplyvňujúce systémové poruchy acidobázickéj rovnováhy - NaHCO 3 (hydrogenuhličitan sodný) 3. Látky s oxido-redukčnými vlastnosťami Antiseptiká - H 2 O 2 Expektoranciá (niektoré) - N-acetylcystein (redukcia disulfidických mostíkov GP hlienu)

10 FARM Strana Adsorbenciá u črevných intoxikácii - látky s veľkým povrchom schopné naviazať iné látky (toxíny, patogény) aktívne uhlie diosmektit 5. Surfaktantny, detergenciá povrchovo aktívne látky antiseptiká - karbetopendecinium bromid antibiotiká - polymixíny (intergaujú s FL bakteriálnych membrán) 6. Chelátotvorné látky radia sa sem látky vytvárajúce komplexy s kovmi (cheláty) čím sa zabráni ich väzbe s ligandmi výsledné cheláty musia byť hydrofilné (aby sa dali eliminovať obličkami) deferasirox - chelácia železa v myokarde (Fe + antracyklíny by boli kardiotoxické) 7. Látky ovplivňujúce fluiditu membrán radia sa sem celkové anestetiká - ich účinok nie je presne známy 8. Látky s ionizujúcim žiarením rádionuklidy terapeutické 131 I, 90 Y diagnostické 123 I, 99m Tc,... Špecifické účinky liečiv 1. Receptory Afinita látky schopnosť ligandu viazať sa na daný typ receptorov vyjadrená je disociačnou konštantou K d (koncentrácia pri ktorej je obsadených 50% receptorov ligandom) Vnútorná aktivita schopnosť látky vyvolať na receptore zmeny vedúce k požadovanému účinku up-regulácia - zvýšenie počtu receptorov v dôsledku dlhodobého nedostatku ligandov (senzibilizácia) down-regulácia - zníženie počtu receptorov v dôsledku dlhodobého prebytku ligandov (adaptácia) Rozdelenie látok viažúcich sa na receptory Plný agonista - pri obsadení všetkých receptorov vyvolá maximálny účinok Parciálny agonista - pri obsadení všetkých receptorov vyvolá menší ako maximálny účinok Inverzný agonista (antagonista) - po naviazaní na receptor utlmuje jeho funkciu (stabilizuje inaktívnu konformáciu) = opak plného agonistu (= antagonista, inhibítor, blokátor - všetko je to jedno a to isté) duálny agonista - látky pôsobiace na dvoch receptoroch agonisticky duálny antagonista - látky pôsobiace na dvoch rôznych receptoroch antagonisticky zmiešaný agonista/antagonista - pôsobia stimulačne na jeden receptor a inhibične na druhý typ receptorov kompetitívny antagonizmus - súťaženie o 1 miesto na receptore dvomi látkami nekompetitívy antagonizmus - agonista sa naviaže na receptor, antagonista preruší interakciu medzi receptorom a efektorom naviazaním na iné miesto receptoru (napr. Ca.blokátory zabraňujú vstupu Ca do bunky) antagonizmus fyziologický - dve liečivá pôsobiacé na rovnakú štruktúru iným mechanizmom

11 farmakologický - jeden liek ovplyvňuje farmakokinetiku lieku druhého (napr. bránenie vstrebávaniu) chemický - neutralizácia alosterický (agnozmus) - vzájomné posílenie/oslabenie účinku väzbou dvoch látok na rôzne miesta jedného receptoru Mechanizmus prenosu signálu na efektor 1. receptory spojené s ionovými kanálmi (milisekundy) - neutrotrasmitery 2. receptory spojené s G-proteínmi (sekundy) GS (AC/cAMP) = β-adrenergné, H2-histamínové,... Gq/1l (FL-C/inositolfosfatidy) - α1-drenergné, H1-histamínové,... Gi/o (iontové kanále) - M2-muskarínové, mí-opoidné, receptory s enzymatickou aktivitou (minúty) 4. receptory regulujúce transkripciu, nukleárne receptory (hodiny) 2. Iónové kanále Lokálne anestetiká sú to slabé bázy volne difunujú cez membránu buniek --> vo vnútri sa naviažu na Na-kanál --> inaktivácia Na-kanálu v prípade zápalu --> ph --> disociácia slabých báz (tj. anestetík) --> nedifundujú membránou Blokátory Ca-kanálov v kardiológii to isté nekompetitívny antagonista 3. Enzýmy najčastejšie kompetitívna inhibícia enzýmov Ireverzibilne pôsobiace kys. acetylsalicilová na COX organofosfáty na acetylcholinesterázu disulfiram na acetaldehyddehydrogenázu (AADH) Reverzibilne pôsobiace neostigmín na acetylcholinesterázu 5-α reduktáza/metylxantíny na fosfodiesterázu 4. Transportné systémy Digoxín blokuje Na/K ATP-ázu --> pozitívne inotropný efekt PPI (inhibítory protónovej pumpy) blokujú H/K ATP-ázu --> potlačenie tvorby HCl 5. Ostatné tubulín - kolchicín (redukuje tvorbu tubulínových reťazcov a tak cytoskeletu a tým delenie buniek) DNA - alkylačné cytostatiká (cyklofosfamid) α-dornáza - štiepi mimobunečnú DNA u osôb s CF VEGF - látky inhibujúce angiogenézu (bevacizumab, pegaptanib, ranibizumab)... Receptorová teória FARM Strana 11

12 FARM Strana 12 Receptorová teória táto teória tvrdí efekt liečiva je priamoúmerný frakcii receptorov obsadených ligandov maximálny účinok nastáva obsadeným všetkých receptorov obecný mechanizmus 1. Ligand --> 2. Ligand-Receptor --> 3. Signálne dráhy --> Efekt 1. Ligand môže to byť fyziologický substrát liek či iná látka pôsobenie ligandu na receptor: a) agonizmus plný parciálny inverzný zmiešaný agonismus/antagonizmus duálny b) antagonizmus nekompetitívny kompetitívny alosterický fyziologický, farmakologický, chemický 2. Väzba receptor-ligand reverzibná ireverzibilná (kovalentná) ďalej môže byť špecifická (špecificky pre dané tkanivo alebo dnaý recepotor) nešpecifická (1 ligand --> skupina príbuzných receptorov) 3. Signálny prenos receptory spojené s ionovými kanálmi - milisekundy receptory spojené s G-proteínmi - sekundy receptory s enzymatickou aktivitou - minúty receptory vedúce k naviazaniu na nukleárne receptory - hodiny Afinita, vútorná aktivita, agonizmus, antagonizmus Afinita látky schopnosť ligandu viazať sa na daný typ receptorov vyjadrená je disociačnou konštantou K d (koncentrácia pri ktorej je obsadených 50% receptorov ligandom) Vnútorná aktivita schopnosť látky vyvolať na receptore zmeny vedúce k požadovanému účinku up-regulácia - zvýšenie počtu receptorov v dôsledku dlhodobého nedostatku ligandov (senzibilizácia) down-regulácia - zníženie počtu receptorov v dôsledku dlhodobého prebytku ligandov (adaptácia) Agonizmus a antagonizmus Agonista (plný) je látka viažúca sa na receptor vyvolávajúca aktiváciu receptoru majú vysokú afinitu + maximálnu vnútornú aktivitu

13 FARM Strana 13 Antagonista je látka viažúca sa na receptor ale nevyvoláva aktiváciu čím blokuje funkciu receptoru má vysokú afinitu + žiadna vnútorná aktivitu Parciálny agonista / antagonista (= jeden ligand) okrem čistých agonistov a antagonistov (maximálna / žiadna vnútorná aktivita) existujú látky s čiastočnou vnútornou aktivitou, ktoré podľa okolností môžu pôsoobiť agonisticky či antagonisticky agonisticky pôsobia, ale menšou vnútoronou aktivitou (preto parciálny agonista) antagonisticky pôsobia voči plnému agonistovi, lebo mu znemožňujú naviazať sa na receptor (preto parciálny antagonista) Druhy antagonizmu Kompetitívny antagonizmus súťaženie agonistu a antagonistu o väzbové miesto receptoru efekt je závislý na koncentrácii antagonistu Nekompetitívny antagonizmus zvýšeným prívodom agonistu sa jeho účinok nedá prekonať najčastejšie sa jedná o kovalentnú väzbu antagonistu na receptor Alosterický antagonizmus naviazanie antagonistu na iné než väzbové miesto receptoru, čím sa pozmení jeho konfomrácia a ten už nereaguje na agonistu/ligand Funkčný antagonizmus agonista i antagonista pôsobia na rozdielne cielové štruktúry v jednom orgáne pričom ich efekt je protichodný histamín - noradrenalín --> vplyv na cievy priesvit Chemický antagonizmus neutralizácia typu látka-protilátky (reakcia dvoch chemických látok) Fyziologický antagonizmus dve liečivá pôsobiacé na rovnakú štruktúru iným mechanizmom Farmakologický antagonizmus jeden liek ovplyvňuje farmakokinetiku lieku druhého (napr. bránenie vstrebávaniu) Vzťah dávka-účinok, terapeutické monitorovanie liečiv Vzťah dávka-účinok vyjadrený krivkou esovitou krivkou (os x = koncentrácia, ox y = účinok)

14 FARM Strana 14 Terapeutický index pomer TD 50 : ED 50 (>10 = bezpečné; <10 = nutné monitorovanie; <2 = nepoužitelný liek) Terapeutická šírka rozdiel TD 50 - ED 50 Terapeutické okno rozdiel TD min - ED min (najbezpečnejšie) Terapeutické monitorovanie liečiv používa sa pri liekoch s nízkym terapeutickým indexom s cielom nájsť takú koncentráciu liečiva aby mala čo najvyšší efekt a čo najnižšie nežiadúce účinky

15 FARM Strana 15 p.o. i.v. indikácie: ohrozené osoby - seniori, deti špecifické lieky ATB - aminoglykosidy, vankomycin Antiepileptiká - etosuximid, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, valproat, lamotrigin Metylxantíny - teofylín Stabilizátory nálady - lítium Cytostatiká - metotrexát Imunosupresíva - cyklosporín, tacrolimus KVS - digoxín, antiarytmiká, warfarín, heparín Metódy monitorovania 1. Klinickým efektom (rôzna dávka - rôzny klinický prejav) 2. Laboratórnnym či klinickým vyšetrením (warfarín - INR) 3. Stanovením koncentrácie farmaka

16 FARM Strana 16 Farmakogenetika 21. marca :49 skúma vplyv genetických rozdielov (polymorfyzmov) medzi jednotlivcami na účinok liekov (nie každý jedince reaguje na rovnakú látku rovnako) študuje dopad polymorfizmov na enzýmy, receptory, transportné proteíny Genetický polymorfizmus odchylka DNA prítomná u viac ako 1% populácie u enzýmov / receptorov / transportných proteínov spôsobuje ich: zníženie aktivity - najčastejší dôsledok polymorfizmu zvýšenie aktivity - menej časté človek má cca miliónov polymorfizmov najčastejšie (90%) sú tvorené SNP (single nucleotide polymorphism) - jednonukleotidové variácie DNA Farmakogenomika skúma individuálne schopnosti jedincov zaobchádať s liečivom - sleduje variácie v absopcii, aktivácii, distribúcii, vylučovaní, interakcii s cielovou štruktúrov (receptor, enzým...) Genotypizácia enzýmov metabolizujúcich liečivá jedna z hlavných úloch farmakogenetiky väčšina liekov je metabolizovaná cytochromovým systémom (poznáme cca 80 polymorfizmov) CYP 2D6 50% známych polymorfyzmov metabolizuje 25% liekov (lipofilné β-blokátory, antiarytmiká, antidepresíva, antipsychotiká,..) podľa počtu alél rozlišujeme aktivitu enzýmu pomalá - 2 nefunkčné alely (10% populácie) ---> predĺžený účinok, kumulácia lieku, nežiadúce účinky stredná - 1 funkčná, 1 nefunkčná alela rýchla - 2 funčkné alely ultrarýchla - zmnožené funkčné alely (5% populácie) ---> bežné dávky nedosahujú efekt CYP 2C9 podobne ako CYP 2D6 metabolizuje 10% liekov (warfarin, lostran, NSAID, sulfonylurea) CYP 3A4 metabolizuje 50% liekov nie sú žiadne funkčne významné polymorfizmy!! Polymorfyzmy ostatných cielových štruktúr Transportné membránové proteíny polymorfizmus GP P - transportuje xenobiotiká (vplýva na metabolizmus mnohých liekov) efluxová pumpa Receptory polymorfizmy dávajú za vznik multifaktoriálnym ochoreniam --> hypertenzia, ateroskleróza

17 FARM Strana 17 Farmakoekonomika 17. apríla :36 odbor opisujúci a analyzujúci efektívnosť a náklady na farmakoterapiu (počíta i s nefarmakologickými terapeutickými postupmi) výsledkom sú kritické informcie pre dosahovanie optimálej alokácie zdrojov Rast výdajov v zdravotníctve 1. Rozvoj výskumu --> finančne nákladnejšie technológie 2. Zvýšené nároky na kvalitu a bezpečnosť --> finančne nákladnejší výskum, výroba, distribúcia 3. Starnutie populácie --> predlžuje sa čas a zväčšuje sa počet ľudí ktorým je liečba poskytovaná spoločnosť má limitované finančné zdroje Farmakoekonomoické analýzy racionálnym výberom liekov môžeme znížiť náklady farmakoekonomické analýzy skúmajú, ktoré lieky a za akých podmienok sú racionálne to môže ovplyvniť: cenu liekov lieky na pozitívnom liste nemocnice Metódy famrakoekonomických analýz porovnávanie nákladov a benefitov náklady náklady priame - lieky, materiál, mzdy náklady nepriame - produktivita práce, únava zamestnacov, neprítpomnosť zamestnacov náklady nehmotné - bolesť, veci ťažko sa objektivizujúce benefity terapeutický výsledok - zníženie mortality ekonomický prínos - tvorba HDP štátu spoločenské uplatnenie - zvýšenie kvality života Typy farmakoekonomických analýz ide o to, že jeden terapeutický postup má vždy 2 premenné: cena (náklady) efekt (zlepšenie kvality života) rôzne typy štúdií porovnávajú rôzne premenné u terapeutických postupoch Minimalizácia nákladov analýzy hľadajúce najlacnejší spôsob liečbe pri zachovaní účinku čiže dbá na cenu aby bola čo najlacnejšia Nákladová prospešnosť analýzy hľadajúce ktorá terapia najviac prospeje z hladiska kvality života pacientovi čiže dbá na efekt aby bol čo najvyšší Nákladová efektivita (cost-benefit ratio) analýza hladajúca najefektívnejší pomer nákladov na liečbu a efektu liečby čiže hladá kompromis medzi efektom a cenou

18 FARM Strana 18 Farmakovigillancia 23. mája :22 sa zaoberá bezpečnosťou liečivých prípravkou po uvedení na trh je to akýsi "dozor nad liečivami" Ciele 1. Sledovanie bezpečnosti liečiv v praxi 2. Zhodnotenie pomeru rizík a prínosov lieku 3. Zavedenie bezpečnostných opatrení znižujúcich riziká lieku 4. Poskytovanie informácii o lieku Zhodnotenie pomeru rizík a prínosov lieku prínos lieku musí byť vyšší ako jeho riziká zdroje informácií: hlásenia zdravotníkov epidemiologické štúdie a klinické hodnotenia liečiv populačné zdravotnícke štatistiky farmaceutické spoločnosti každá farmaceutická firma i regulačná inštitúcia musí mať oddelenie farmakovigillancie výsledkom môže byť i stiahnutie liečiva z trhu, pozastavenie registrácie v prípade objavenia závažných príčin napr. ketokonazol p.o. kvôli hepatotoxicite - má pozastavenú registráciu v súčasnosti (r. 2014) môže sa však jednať len o zmeny v SPC a pod.

19 FARM Strana 19 Liekopis, AISLP, zdroje informácii o liekoch 22. mája :09 Liekopis základné farmaceutické dielo normatívneho charakteru určuje normy a postupy pre prácu s liečivými prípravkami pomocnými látkami zdravotníckym materiálom obaly liekov pozostáva z: obecnej časti špeciálnej časti Obecná časť liekopisu opisuje štandardy pre skúšobné metódy (prístroje, fyzikálne-chemické, biologické metódy, limitné skúšky,...) obalový materiál (zloženia) liekov a obaly liekov (skelnené, plastové, sterilné,...) skúmadlá (postup ich použitia, ich zloženie) technológie, dodatky, tabulky Špeciálna časť liekopisu opisuje: 1. Liečivé a pomocné látky - opis jednotlivých molekúl (oficinálnych látok) názov, chemické zloženie vlastnosti skúšky čistoty stanovenie obsahu skladovanie 2. Liečivé prípravky liekové formy - formy podania v jednotlivých oblastiach postupy výroby liečivých prípravkov - aké liečivé a pomocné látky a v akom množstve (magistralia) informácie o rádiofarmaceutických prípravkoch do receptu môžeme uvisť len lákty v liekopise (faracopea europea, farmacopea slovacca) = látky oficinálne lekárnik si prečíta názov a pozire do liekopisu, tam najde zloženie a podľa toho namieša liekové prípravky AISLP je informačná databáza obsahujúca informácie o liečivých prípravkoch registrovaných v ČR je to v podstate program, ktorý inštaluje do počítača, smartfónu, prípadne v rámci internetu či intranetu je to vlastne "elektronický brevít" obahuje viacero foriem informácii o liekoch skrátené články SPC príbalový leták a podobne

20 FARM Strana 20 Brevít je kniha obsahujúca zoznam aktuálne registrovaných liekov obsahuje zoznam podľa: ATC klasifikácia účinná látka obchodný názov u každého lieku je uvedné dávkovanie, formy podania, základné infomácie o lieku

21 FARM Strana 21 Obecné zásady preskripcie, preskripcia omamných látok 22. mája :49 Obecné zásady preskripcie predpis liekov sa vykonáva prostredníctvom receptu (lekráskeho predpisu) je to v podstate účtenka pre poisťovňu Časti receptu 1. Inscriptio - nadpis, záhlavie (zdravotné zariadenie a jeho evidenčné číslo) 2. Persona aegroti - osobné údaje o pacientovi (meno, adresa, rodné číslo) 3. Invocatio - oslovenie, píše sa Rp. (recipe - vezmi!) 4. Ordinatio - vlastný predpis Prescriptio - názov lieku (HVLP), zloženie liečivého prípravku (IVLP) Subscriptio - úprava a spôsob podania lieku Signatura - označenie, poučenie o užívaní lieku 5. Datum a razítko - na 1 obyčajný recept môžem predpísať 2 liečivé prípravky (každý oddelený "#", ak druhý prípravok nie je, priestor pre jeho predpis sa preškrtne) - na 1 recept je možné predpísať liek na maximálne 3 mesiace Prescriptio názov prípravku a množstvo v mg/ml (číslom) zaškrtávacie políčka I-C-P I - prípravok plne hradený zo zdravotného poistenia (insurance) C - prípravok čiastočne hradený zo zdravotného poistenia (combinated) P - prípravok plne hradený pacientom (patient) Subscriptio u HVLP - počet balení u IVLP - forma a postup prípravy, úprava lieku píše sa latinsky v genitíve používajú sa ustálené skratky Preskripcia omamných látok pípravky obsahujúce návykové látky (podľa zákona 167/ ) - omamné a psychotropné látky II. skupiny sa predpisujú na recepty s modrým pruhom recept sa vydáva 3x (pre lekára, pre lekáreň, pre poisťovňu) Zaobchádzanie s omamnými látkami Povolenie k zaobchádaniu s omamnými látkami treba povolenie (vydáva ho ministerstvo zdravotníctva) Skladovanie v zamknutých a zabezpečných priestoroch, kovových skrinkách prístup ku klúčom majú len určité osoby Vydávanie osobám bez povolenia len na základe receptu

22 FARM Strana 22 SPC, PIL, obal lieku 22. mája :45 SPC - súhrn chrakateristický vlastností summary of product characteristics, súhrn údajov o lieku Desať bodový štrukturalizovaný súhrn základných informácií o lieku 1. Názov lieku 2. Zloženie lieku 3. Forma lieku 4. Klinické údaje 5. Farmakologické údaje 6. Farmaceutické údaje 7. Držitel rozhodnutia o registrácii 8. Registračné čísla 9. Dátum registrácie 10. Dátum revízie SPC 4. Klinické údaje obsahujú: 4.1 Terapeutické indikácie 4.2 Dávkovanie a jeho spôsob 4.3 Kontraindikácie 4.4 Osobitné upozornenia 4.5 Liekové interakcie 4.6 Gravidita a laktácia 4.7 Auto, traktor, prístroj 4.8 Nežiadúce účinky 4.9 Predávkovanie 5. Farmakologické údaje obsahujú: 5.1 Farmakodynamika 5.2 Farmakokinetika PIL - príbalová informácia lieku obsahuje laickým zrozumetielným spôsobom informácie dôležité k užívaniu lieku obsahuje najčastejšie: 1. Opis lieku a jeho indikácie 2. Kontraindikácie a upozornenia pred užívaním 3. Spôsob užívania, dávkovanie 4. Nežiadúce účinky 5. Skladovanie lieku 6. Ostatné informácie Obal liekov informácie na obale liekov musia byť v súhlade so schváleným SPC (neplatí pre homeopatiká) názov musí byť označený brailovým písmom musia byť ľahko čitatelné, zrozumitelné nemôže tam byť reklama musí byť v češtine

23 FARM Strana 23 každý liečivý prípravok musí mať PIL na obale musí byť uvedené názov zloženie (účinná látka v mg / %) forma, veľkost balenia dátum expirácie, výrobná šarýa

24 FARM Strana 24 Dávkovanie, ustálený stav, kumulácia liečiva 22. mája :20 Dávkovanie liečiva Dávka (dosis) množstvo liečiva podané do organizmu môže byť podprahová - dávka bez účinku prahová - minimálna efektívna dávka (c min ) terapeutická dávka - vhodná pre liečbu toxická (TD 50 ) - dávka pri ktorej sa nežiadúci efekt objaví u 50% pacientov efektívna dávka (ED 50 ) - dávka pri ktorej sa vyvolá požadovaný účinok u 50% pacientov maximálna dávka - najvyššia terapeutická dávka nevyvolávajúca toxický efekt (c max ) Terapeutický index (TI) pomer TD 50 : ED 50 (pomer medzi dávkou s NU a dávkou s efektom) TI > 10 --> široké TI TI < 10 --> úzke TI TI < 2 --> nepoužitelný liek Terapeutická šírka (TŠ) rozdiel absolútných hodnôt TD 50 a ED 50 (prípadne LD 50 - ED 50 ) Terapeutické okno (TO) rozdiel minimálnej účinnej koncentrácie (ED min ) a minimálnej toxickej koncentrácie (TD min ) Ustáleny stav liečiva ustálená hladina liečiva v plazme (príjem odpovedá spotrebe/elmiminácii liečiva) ako dosiahnuť čo najustálenejšiu hladinu: infúznym kontinuálnym podávaním - najefektívnejšie pravidelným príjmom v intervaloch u opakovaného podávania možno docieliť len relatívnu ustálenosť Kumulácia liečiva sa prejavuje zosílenými účinkami liečiva žiadaná - pri pomalom nástupe požadovanej koncentrácie nežiadaná - otravy, toxické prejavy Príčiny kumulácie Znížená metabolizácia (pozor na lieky inhibujúce CYP450) Vysoká frekvencia podávania liečivo sa kumulje v organizme ak ho podávama 1,4-násobkom biologického polčasu po 4-5 biologických polčasoch dochádza k ustáleniu plazmatickej hladiny liečiva

25 FARM Strana 25 Tehotenstvo, kojenie 22. mája :27 Tehotenstvo Treba dbať zvýšenej obozretnosti podávaných liečiv - obávame sa neblahých účinkov na vyvíjajúce sa dieťa z etických dôvodov je nemožné testovať účinky mnohých liečiv na tehotných a tak nepoznáme častokrát účinok lieku na dieťa indikácia neoverených liekov je na riziko indikujúceho lekára! Fenytoin antiepileptikum I. generácie (hydantoináty) vyvoláva Fetálny hydantionový syndróm rastová a psychomotorická retardácia mikrocefália hypoplázia prstov KVS vady, abdnormality genitálu Thalidomid to je známe - liek na tehotenskú nevolnosť a potom sa rodili deti s malformovanými dolnými končatinami Klasifikácia látok podľa miery rizika A - štúdie na tehotných B - štúdie na zvieratách C - teratogénne u zvierat D - rizikové pre dieťa X - teratogénne, letálne pre dieťa Teratogény embryonálneho obdobia cytostatiká antiepileptiká - fenytoin, karbamazepin, valproat nefrakcionovaný heparín warfarín fenytoin - psychomotorická, mentálna retardácia (fetálny hydantoinový syndróm) retinoidy lítium Teratogény fetálneho obdobia barbituráty + benzodiazepíny --> závislosti cytostatiká ACEI ASA + NSAID tetracyklíny tyreostatiká (thiamazol) warfarín Fetálny aminopterínový syndróm aminopterín pôsobí proti folátom (potom sú defekty neurálnej trubice) Laktácia

26 FARM Strana 26 situácia obdobná ako u tehotenstva - väčšina liečiv prechádza do materského mlieka doporučené je užívať lieky aspoň 4 hodiny pred kojením Lieky užívané počas kojenia, vyvolávajúce NU dieťaťa antibiotiká analgetiká antihistaminiká sedatíva lieky neovplyvňujúce kojenie: KS, ibuprofen, ASA, kofein, paracetamol lieky znižujúce tvorbu mlieka: androgény, dopaminergika --> znižujú prolaktín Lieky kontraindikované počas kojenia cytostatiká námelové alkaloidy jodidy a rádioaktívne izotopy soly zlata, lítium estrogény Faktory ovplyvňujúce prstup liečiva do mlieka Mechanizmy prestupu pasívna difúzia - najčastejšie aktívny transport transcelulárne Faktory ionizácia liečiva väzba na plazamatické bielkoviny hmotnosť polarita najlahšie precháza liečivo: nízkomolekulárne, neviažúce sa na bielkoviny, lipofilné, disociované Galaktogogá prolaktín stimuluje kojenie dopamín inhibuje uvolňovanie prolaktínu Mechanizmy účinku 1. Zvýšenie syntézy prolaktínu (releasing hormone, priamo receptory) 2. Inhibícia tvorby dopamínu (blokáda hypotalamických receptorov pre dopamín, inhibícia tvorby) Lieky domperidon metoklopramid chlorpromazin oxytocin - ale ten len kontrahuje myoepiteliálne bunky v mliekovodoch, ktoré vyprázdnia už nasyntetizované množstvo mlieka (čiže nezvyšuje tvorbu, len vyprázdňovanie)

27 FARM Strana 27 Prívodné cesty liečiva, pobyt liečiva v organizme 23. mája :55 Prívodné cesty liečiva Enterálny prívod Perorálny (p.o.) najčastejší spôsob aplikácie liečiv výhody pohodlný (netraumatizujúci pacienta) bezpečný retardované formy nevýhody dráždenie GIT first pass efect (metabolizácia liečiva pri prechode pečeňou) problémy s absorpciou (najlepšie - lipoflné, neionizované, nízkomolekulárne) Sublinguálne výhody rýchla absorpcia rýchly účinok obcháda pečeň Rektálne (p.r.) Výhody 50% absorpcia obchádza pečeň vhodné u nespolupracujúcich (deti, bezvedomie, zvracanie, epilepsia) Parenterálny prívod Injekčné podanie s.c. - nedráždivé roztoky (inzulín) i.m. - vodné, olejnaté roztoky i.a. - kontrastné látky, okamžitý efekt i.v. - žiadúca koncentrácia v krvi intrathékalne (subarachnoideálny priestor v chrbtici) intraperitoneálne transdermálne (analgeitká, antikoncepcia) Inhalačné podanie tekuté - nebulizácia plynné aerosol účinnosť okamžitá nie je first pass efect používa sa najme v: anesteziológia, asthma bronchiale, otorhinolaryngológia Lokálne podanie maste, krémy, gely, kvapky, zásypy, výplachy, roztoky na sliznice na kožu

28 FARM Strana 28 Pobyt liečiva v organizme opisuje ho farmakokinetika absorpcia distribúcia biotransformácia eliminácia

29 FARM Strana 29 SÚKL, EMA, podmienky registrácie liečivých prípravkov 23. mája :11 SÚKL Štátny Ústav pre Kontrolu Liečiv Liečivá registrácia liečiv v ČR klinické hodnotenie liečiv dozor nad výrobou a distribúciou liečiv ceny a doplatky na liečivá farmakovigillance EMA european medicines agency, európska lieková agentúra sídli v londýne je to európska obdoba SÚKL v súčasnosti sa väčšina liečiv registruje v EMA a majú automatickú platnosť na území ČR Podmienky registrácie liečivých prípravkov 1. Musí spĺňať podmienky definície liečivého prípravku liečivý prípravok má liečebné alebo preventívne vlastnosti 2. Musí podať žiadosť s príslušnou dokumentáciou (registračná dokumentácia) v českom, slovenskom alebo anglickom jazyku Postup 1. Preklinické testovanie farmakodynamika farmakokinetika teratogenita kancerogenita mutagenita toxicita 2. Klinické testovanie 1. fáza - skúmanie bezpečnosti 2. fáza - skúmanie účinnosti 3. fáza - porovnanie lieku s placebom (randomizovaná trojto-zaslepená štúdia) 3. Udelenie registrácie liek musí preukázať - účinok - kvalitu - bezpečnosť musí byť vypracované - SPC - PIL - technická dokumentácia výroby - výsledky testov typy registrácii: národná, vzájomne uznávaná, centralizovaná 4. Postregistračná štúdia 4. fáza - štúdia na veľkom množstve pacientov, sleduje sa ich prognóza, nežiadúce účinky Podmienky pre generiká smie byť registrované po vypršaní patentu na originálny liek (po rokoch, podľa typu lieku) musí byť preukázaná podobnosť s originálom (maximálna koncentrácia, AUC) a bioekvivalencia (farmakokinetika) podobnosť musí bť % s originálnym liečivom bezpečnosť a účinnosť sa spravidla už neskúma!

30 FARM Strana 30 Legislatíva upravujúca pužívanie liečivých prípravkov Zákon o liečivách č. 378/2007 Sb. zákon upravuje: 1. Právomoci a úlohy nadriadených inštitúcií (ministerstvá, SÚKL, úrady) 2. Registráciu liečivých prípravkou (SÚKL) - žiadosti, lehoty, registračné konania a rozhodnutia 3. Výskum, výroba, distribúcia, predpisovanie, výdaj a predaj liečiv 4. Farmakovigillance 5. Sankcie, kontroly Zaobchádzanie s omamnými a psychotropnými látkami Zaobchádzanie s omamnými a psychotropnými látkami upravuje zákon o návykových látkach č. 167/1998 Sb. Povolenie k zaobchádzaniu s návykovými látkami k zaobchádzaniu s omamnými látkami je potrebné povolenie - mimo osôb uvedených v zákone: osoby zabezpečujúce chod lekárne, nemocnice, zdravotníckeho zariadenia lekári predpisujúci omamné látky lekárnici, laboranti v lekárňach pacienti na základe receptu pre vlastnú potrebu vedci pri klinických testovaniach povolenia vydáva ministerstvo zdravotníctva a to na dobu 1 roku k činnostiam v ňom uvedeným. Spôsobilosť k zaobchádzaniu s návykovými látkami obecná spôsobilosť - osoby prevádzkujúce lekáreň a osoby pracujúce s návykovými látkami zdravotná spôsobilosť - osoby, ktorým to prepísal lekár (pacienti) odborná spôsobilosť - osoby s príslušným vzdelaním (farmaceuti, lekári, chemici, veterinári) Označovanie, uchovávanie a predpis návykových látok označenie - červeným textom na bielom pozadí s šikmým modrým pruhom skladovanie - v kovových uzamykateľných skriniach s evidovaným množstvom predpis - recept s šikmým modrým pruhom v počte 3 kusy, na 1 recept 1 liek

31 FARM Strana 31 Liekové interakcie a nežiadúce účinky, kombinácia liečiv 23. mája :24 Liekové interakcie ovplyvnenie farmakokinetiky alebo farmakodynamiky lieku iným liekom, potravou, faktrom prostredia s rastúcim počtom liekov rastie pravdepodobnosť liekových interakcií a z nich vyplývajúcich nežiadúcich účinkov Klasifikácia podľa mechanizmu účinku farmaceutická inkompabilita (viď dole) ovplyvňujcúe farmakodynamiku ovplyvňujúce farmakokinetiku podľa závažnosti život ohrozujúce klinicky významné málo významné Farmakodynamické liekové interakcie Aditívne (synergické) dve liečivá ovplyvňujúce jeden systém (môžu byť terapeutické a neúmyselné) príklady: kombinácie analgetík antihistaminiká + benzodiazepíny --> sedatívny učinok Anatagonizujúce jedna látka spôsobuje blokádu účinku druhej látky príklady: terapeuticky: antidotum naloxón (u opiátov), antidotum flumazenil (u benzodiazepínov) neúmyslne: vitamín K v potrave (u warfarínu) Farmakokinetické liekové interakcie Ovplyvnenie absorpcie zvýšenie zníženie motility GIT - opoidy, parasympatolytiká zníženie zvýšenie motility GIT - prokinetiká, laxatíva vyviazanie látok v GIT - aktívne uhlie Ovplyvnenie distribúcie vytesňovanie z väzby na plazmatické bielkoviny warfarín Ovplyvnenie metabolizácie väčšina liekov je metabolizvaná CYP450 inhibícia kompetitívna - súťažia o väzbové miesto nekompetitítiva - väzba na neväzbové miesto receptoru vedúca k zmene konformácie väzbového miesta

32 FARM Strana 32 stimulácia zvýšená expresia génu pre CYP450 - je to nešpecifický proces fenobarbital, fenytoin, rifampicin, alkohol CYP 1A2 (3%) transfomuje kofein, fluvoxmin, TCA, klozapin, estradiol inhibítory fluvoxamin, erytromycin, klaritromycin, ciprofloxacín CYP 2D6 (30%) transformuje antidepresíva, β-blokátory, analgetiká (tramadol) inhibuje amiodaron, celekoxib, SSRI má častý genetický polymorfizmus 10% pomalí a 10% rýchli metabolizátori liekov CYP 2C9 (10%) transformuje diazepam, warfarin, NSAID inhibítory amiodaron (najčastejšia interakcia s warfarínom!), flukonazol, fluoxetin CYP 3A4 (50%) transformuje veľa liečiv, každé druhé stimulátory karbamaxepín, dexametason, barbituráty, fenytoin, (všetky staršie antiepileptiká) inhibítory azolové antimykotiká, erytromycin, klaritromycin, metronidazol inhibítory CYP amiodaron SSRI tramadol, NSAID ketokonazol, flukonazol klaritromycin, erytromycin metronidazol grepfruitový džús stimulátory CYP rifampicín ttezalka/ľubovník bodkovaný (hypericium) etanol dexometasone barbituraty, fenytoin karbamazepín, valproat (staré antiepileptiká) Ovplyvnenie eliminácie je málo časté zvýšené vylučovanie po odviazaní sa z plazmatických bielkovín po diuretikách pri zmene ph pri ovplyvnení tubulárnej sekrécie - metrotrexát, ASA Nežiadúce účinky (NU) nepriaznivé a nezamýšlané efekty liečiva, ktoré sa dostavia po dávke bežne užívanej Závažné NU - majú za následok smrť, ohrozenie života, hospitalizáciu, invaliditu, vrodenú vadu Nezávažné NU - sú všetky ostatné Očakávané - uvedené v SPC

33 FARM Strana 33 Neočakávaná - neuvedené v SPC Závažné NU a neočakávané NU je potrebné hlásiť SÚKLu! pre prax sú dôležité bežné (časté) NU závažné NU Rizikové faktory NU lieky s úzkou terapeutickou šírkou lieky eliminované obličkami pri ich zníženej funkcii (dôchodci) lieky na srdce, CNS, analgetiká (tj. častoužívané lieky a lieky ovplyvňujúce citlivé mechanizmy) Výskyt nežiadúcich účinkov liekov v praxi používaných skúma farmakovigillance Typy NU A (augmented) - prehnaný účinok normálnej dávky (tj. mechanizmus známy) B (bizzare) C (continous) D (delayed) E (end of use) - neodvoditeľné z mechanizmu účinku (anfaylaxia po ATB) - NU pri dlhodobom užívaní lieku (napr. pomalé kumulácie?) - oneskorené NU (karcinogénne, teratogénne látky) - NU z ukončenia užívania lieku Faktory ovplyvňujúce výskyt NU genetické faktory vek pohlavie komorbidity ostatné lieky NU podľa frekvencie výskytu veľmi časté časté 1/10-1/100 < 1/10 (1 pacient z 10-tich) málo časté 1/100-1/ vzácne 1/ / veľmi vzácne > 1/ Liekové kombinácie užívanie 2 a viacerých liekov súčasne, pričom môže dochádzať k vzájomnej liekovej interakcii žiadúce - terapeuticky výhodné nežiadúce - vedúce k NU Mechanizmy liekových interakcií farmakodynamické synergizmus ----> využívaný najviac pri terapeuticky výhodných liekových kombináciách antagonizmus farmakokinetické ovplyvnenie adsorpcie, distribúcie, biotrasformácie, eliminácie Terapeuticky výhodné liekové kombinácie 1. Zvýšenie celkového efektu

34 FARM Strana 34 β2-sympatomimetiká + kortikosteroidy slabé opiáty + NSAID/antipyretiká 2. Rozšírenie spektra účinku ATB + ATB paracetamol + guaifenesin + kofein = ataralgin 3. Zníženie nežiadúcich účinkov opiáty + naloxón --> zníženie zápchy blokátory Ca-kanálov + ACEI--> zmiernenie perimaleolárnych edémov Lieková inkompabilita Nežiadúce interakcie liečiva vedúce k zmene jeho stálosti prejavujúce sa nežiadúcim efektom prebiehajú rôznou rýchlosťou a sú časovo neobmedzené vznikajú ešte pred podaním pacientovi v podstae vedú k narušeniu farmakokinetických a farmakodynamických vlastností lieku (prípadne je zmena tak výrazná, že sa liek nedá vôbec podať) Mechanizmy inkompability 1. interakcia zložiek lieku navzájom - chemicky aktívne látky (aniony, kationy) 2. chyba technologického postupu výroby - zámena látok, porušenie prístrojov, postupu výroby 3. interakcia s vonkajším prostredím -teplo, zloženie atmosféry, obal lieku, svetlo Chemické inkompability látkové zmeny v dôsledku chemických reakcii (ktoré vznikajú ako je uvedné v mechanizmoch inkompability) Fyzikálne inkompability zmeny vznikajúce pri príprave a uchovávaní liečivých prípravkov (opäť v dôsledku mechnaizmov) zmena sa môže prejaviť ako: nerozpustnosť nemiesiteľnosť zmena bodu topenia, konzistencie Faktory ovplyvňujúce účinok liečiv, individuálna variabilita účinku liečiv každý organizmus reaguje na rovnaký liek odlišným spôsobom - to ako reaguje závisí od mnohých faktorov Liekové faktory ovplyvňujúce účinok 1. dávka - nízka, vysoká 2. spôsob aplikácie - postupný efekt, okamžitý efekt, 3. lieková forma, zloženie lieku - aby tam vôbec účinná látka bola Ľudské faktory ovplyvňujúce účinok 1. Počet cielových štruktúr - down-regulácia a up-regulácia receptorov 2. Farmakokinetické variability - zmeny v absorpcii, distribúcii, metabolizácii, eliminácii liečiv vedú k zmenám v koncentrácii liečiva v plazme 3. Hmotnosť - dôležitá je u liekov z nízkym TI, kedy je nutný prepočet dávky na kilogram 4. Vek - najčastejšie vyvoláva zmeny vo farmakokinetike, menej vo farmakodynamike 5. Pohlavie - ženy - hormóny, tehotenstvo, laktácia, menštruácia 6. Komorbidity - vedú k zmenám farmakokinetiky a farmakodynamiky 7. Genetické faktory - zaoberá sa nimi farmakogenetika (skúma rôzne polymorfizmy enzýmov) Farmakokinetická variabilita Absorpcia

35 FARM Strana 35 rýchlosť motility zvýšená (metoklopramid, domperdon, itoprid) = zvýšené vstrebávanie znížená (spazmolytiká, chlorpromazín, ketotifén) fisrst-pass efekt lipofilné BB verapamil statíny naloxon potrava ťažko predikovatelné Distribúcia tekutiny množstvo albumínu Metabolizácia indukcia CYP - rifampicin, ttezalka, alkohol, dexometason, valproat, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin inhibícia CYP - amiodaron, SSRI, grapefruitový džús, flukonazol, ketokonazol, klaritromycin, erytromycin, met. polymorfizmy CYP 2D6 Eliminácia renálna insuficiencia

36 FARM Strana 36 Špecifiká farmakoterapie u seniorov a detí 23. mája :29 Špecifiká farmakoterapie u seniorov Strnutie je proces ktorým prechádza väčšina ľudí je charakteristické ivolučnými zmenami orgánov a z toho vyplývajúce následky v podobe viacerých (i subklinicky) súčasne prebiehajúcich ochorení Farmakokinetické odlišnosti Absorpcia vzostup ph žalúdku - zmena disociácie liečiv pokles resorpčnej plochy zhoršenie prekrvenia GIT znížená motilita GIT Distribúcia pokles celkovej telesnej tekutiny --> zvýšenie plazmatických koncentrácii hydrofilných liečiv zvýšenie telesného tuku --> zvýšnie koncentrácie lipofilných liečiv (predĺženie ich polčasu) hypoalbuminémia (z horšená funkcia pečene) --> zvýšenie voľnej frakcie liečiv Biotransformácia zníženie metabolickej aktivity pečene --> spomalenie I. fázy aj II. fázy Eliminácia znížený prietok obličkami pokles GFR (o 50% u 75 ročných!) znížená tubulárna sekrécia všetko to vedie k akumulácii liečiva Farmakodynamické odlišnosti súvisia s poklesom cielových štruktúr Zníženie efektu liekov (hlavne agonisti) pokles denzity receptorov spomalená transdukcia signálov na úrovni druhých poslov (zhoršená syntéza proteínov) Zvýšenie efektu liekov (hlavne antagonisti) benzodiazepíny non-dyhydropiridínové blokátory Ca-kanálov (verapamil, diltiazem) warfrín ACEI Pravidlá racionálnej farmakoterapie u seniorov START a STOP kritéria farmakoterapie u seniorov START - opisuje vhodnosť daného liečiva u seniorov STOP - opisuje liečivá nevhodné u seniorov, kombinácie nevhodných liečiv Výber a indikácia lieku u seniorov nutnosť farmakoterapie? vhodnosť lieku?

37 FARM Strana 37 vyhýbanie sa polypragmázii (nadmernému počtu liekov) vyberáme vhodnú liekovú formu - preferujeme tekuté pre tuhými (problémy s prehĺtaním) inštruujeme pacienta aktívne sa pýtame na nežiadúce účinky overujeme si liečbu a upravujeme dávkovanie podľa plazmatických hladín Špecifiká farmakoterapie u detí "Dieťa nie je malý dospelý!" zle zvolené liečivo, zlá indikácia liečiva, poddávkovanie či predávkovanie a výskyt nežiadúcich účinkov je častým dôvodom k hospitalizácii detí Forma podania liečiva u detí preferujeme perorálnu formu sirupy roztoky preferujeme rozdielne miesta parenterálneho pidania m. quadriceps femoris miesto m. gluteus max (aby sme sa vyhli Nicloasuovmu syndrómu - dlhodobejšia bolesť po injekcii - ale je to vzácne) v akútnych prípadoch pri nemočnosti kanylizácie cievy intraoseálne podanie v distálnom femure (je dobre prekrvený) Dávkovanie u detí dosis pro infantibus = dosis pro adultus x (BSA/1,7) BSA - pomer povrchu tela v m 2 = (7 x vek + 45)/100 Farmakokinetické odlišnosti Adsorpcia parenterálne podanie - v den aplikácie vakcín sa nedoporučuje zvýšnie telpoty lebo to vedie k lokálnemu prekrveniu a tak i k vyššej systémovej expozíci liečiva enterálne podanie - adsorpcia sa odvíja od zralosti GIT, kojení kojenci majú horšiu disociáciu bázických liečiv a teda i ich zhoršenú absorci, takisto majú deti rozdielnu črevnú flóru Distribúcia vysoký podiel telesných tekutín - nedonoseci 80%, novorodenci a decká 70% --> hydrofilné látky podávať vo vyšších dávkach (ale najprv prepočítať na detsku davku a potom zvýšiť) nižšia koncentrácia albumínu --> vyššia volná frakcia látky --> pozor u látok s vysokou afinitou k albumínu + neonatálny ikterus - môže to viesť ku kerinikteru!! (lebo sa nekonjugovaný bilirubín nenaviaže na albumín a prestúpi HE-bariérov) nižšia tvorba žlčových kyselín - nižšia dostupnosť lipofilných látok Biotransformácia nižšia metabolická aktivita pečene - od 4. rokov normálna Eliminácia nižšia GFR nižšia tubulárna sekrécia Farmakodynamické odlišnosti Vyššia zrelosť parasympatiku nutnosť vyššich dávok parasympatolytík (do 10. roku) Paradoxné reakcie liekov exitačné pôsobenie barbiturátov

38 FARM Strana 38 anestetické pôsobenie benzodiazepínov Nežiadúce účinky u detí tetracyklíny - na rast kostí a zubov chloramfenikol -gray baby syndróm fluorochinolóny - porucha rastu kĺbnej chrupavky ASA - Reyov syndróm

39 FARM Strana 39 Biologické liečivé prípravky, biosimilaris, lieky pre vzácne ochorenia 23. mája :14 Biologické liečivé prípravky sú liečivá v príprave ktorých sa používajú živé organizmy a ich produkty ich štruktúru celkom nepoznáme, ide o peptidy, proteíny rozdiel v účinnosti je daný rozdielom tvaru molekuly, počtom naviazaných cukrov a uhlovodíkov medzi biologické liečivé prípravky radíme: 1. Monoklonálne protilátky (infliximab, trastuzumab, abciximab,...) - najpočetnejšie 2. Rekombinantné proteíny (inzulín, rastový hormón, vakcíny) 3. Cytokíny (interferóny, interleukíny, hematopoetické rastové faktory) 4. Solubilné receptory (etanercept) biologické liečivá sú rýchle rozrastajúce sa odvetvie farmakológie, ročne pribúda 15% biologických liečiv Typy biologických liečiv monoklonálne protilátky - poruchy imunintého systému, nádory, zápalové ochorenia -mab (myšie - 0% ľudskej zložky) -ximab (chimerické - 30%) -zumab (humanizované - 90%) -mumamb (humánne - 100%) rekombinantné peptidy syntetické oligonukleotidy Výhody špecifická účinnosť dobrý efekt málo NU Nevýhody vysoká cena vyššie náklady na výrobu imunitné reakcie voči liečivu imunomodulácia (riziko lymfómu, psoriázy, dermatologických afekcií, progresívna multifokálna encefalopatia) Biosimilaris "podobné biologické liečivé pripravky" - nie je to to isté ako generikum (vývoj biosimilaris je 10x drahší) sú lacnejšie (to je ich hlavná výhoda) nemožno u nich uplatniť princíp zameniteľnosti ako u generík, pretože svojim zložením sú ovela komplikovanejšie podmienkou registrácie biosimilaris je oproti generiku preklinické štúdie klinické štúdie s dokázaným efektom porovnanie imunogenity a výrobného postupu čiže podmienky skoro podobné originálnemu biologickému liečivu

40 FARM Strana 40 príklady biosimilaris: rastový hormón (vyrobený rekombinantnou technológiou) erytropoetin (epoetin) filgrastim Lieky pre vzácne ochorenia (orphan drugs) vývoj takýchto liekov je nesmierne drahý a kvôli nízkemu počtu pacientov je ekonomicky neúnosný (nerentabilný) preto v 1987 v USA vytvorili program podpory vývoja liekov pre vzácne ochorenia miernejšie pravidlá pre klinické skúšky (kvôli nedostatku pacientov!) daňové úlavy 7 ročná marketingová exkluzivita grantová podpora vývoja neskôr s podobnými programmi začali i ostatné krajiny (Japonsko, Austrália, EU v roku 2000) Kontraindikácie liečiv stav, kedy je nevhodné podávať pacientovi dané liečivo, pretože by to mohlo viesť k zhoršeniu aktuálneho stavu, prípadne ohrozeniu života Absolútne kontraindikácie sú to kontraindikácie platiace za každých podmienok Príklady preukázaný teratogén - thalidomid, retinoidy, tretracyklín, fenytoin cytostatiká a antikoncepcia počas tehotenstva alergia a percitlivelosť na liečivú látku kortikosteroidy pri TBC BB + bradykardia, feochromocytóm Klučkové diuretiká (furosemid) + hypertenzia Non-dihydropiridínov + srdcové zlyhanie ASA + GD-vredy Relatívne kontraidikácie sú to kontraindikáce, pri ktorých je zvýšené riziko neblahých a závažných nežiadúcich účinkov, avšak toto riziko môže byť prevážené nutnosťou liečby pacienta Príklady antiepileptiká u tehotných RTG žiarenie u tehotných ASA u tehotných --> riziko uzáveru dc.arteriosus ASA u detí --> riziko Reyovho syndrómu (vzácny) aminoglykosidy a zhoršená hepatálna a renálna funkcia Dihydropiridíny + hypotenzia

41 FARM Strana 41 Klinické hodnotenie liečiv 23. mája :32 Vývoj nových liekov je: drahý - takmer 1 mld USD časovo náročný - nezriedka 10 rokov Vývoj nového liečiva 1 registrovaný liek pripadá na objavených potenciálnych účinných látok Výskum a vývoj molekuly Objavenie molekuly: modifikácia chemickej štruktúry už známeho liečiva použitie prírodných látok uplatnenie už známych chemických zlúčenin syntéza nových látok Ciel pôsobenia molekuly ENZÝM - inhibítory (reverzibilné, ireverzibilné) RECEPTOR - agonisti, antagonisti NK - interkalátory, modifikátory, falošné substráty pre tvorbu IÓNOVÝ KANÁL - blokátory, otvárače úlohu vo výskume hrá i otázka či vôbec liek treba, či nie je dostupná iná lepšia terapia, či vôbec liek bude rentabilný Preklinické testovanie a hodnotenie liečiva je to testovanie molekuly na zvieratách ciele: zistiť farmakodynamiku zistiť farmakokinetiku zistiť teraotgenicitu, karcinogenicitu a mutagenicitu zistiť toxické vplyvy (akútne a chronické) trvá asi 3,5 roka 92% liekov, ktoré prejdu zvermi neprejdu u človeka --> človek nie je zďaleka to isté ako zviera Klinické hodnotenie liečiva je to testovanie molekuly na človeku (pacientoch či dobrovolníkoch) cielom je: určenie bezpečnosti (tj. i nežiadúcich účinkov) určenie účinnosti určenie farmakokinetiky a farmakodynamiky riadi sa podla medzinárodne prijatých pravidiel o testovaní a hodnotení liečiv (hodnotiaci protokol) musí prebiehať so súhlasom SÚKLu I. fáza

42 FARM Strana 42 prvé podanie človeku v dávkach rádovo nižších, než vyvolali u zvierat toxické pôsobenie testovanie prebieha na počte cca 10 dobrovolníkov cielom je vyhodnotenie bezpečnosti látky, určenie farmakokinetiky a farmakodynamiky II. fáza pilotná klinická štúcia testovanie prebieha u pacientov v počne cca cielom je vyhodnotenie účinnosti látky a bezpečnosti, určenie dávkovania, terapeutického rozmedzia III. fáza vlastná kontrolovaná randomizovaná dvojito/trojito zaslepená štúdia testovanie prebieha na cca 1000 pacientoch cielom je porovnanie účinnosti s pacebom alebo aktuálne používanou liečbou výnimky majú lieky pre vzácne ochorenia po tejto fáze nastáva registrácia látky ako účnnej látky SUKLom, EMA, FDA výsledky sa uvedú do SPC IV. fáza postregistračná štúdia prebieha na najväčšom počte pacientov (rádovo desatisíce) cielom je odhalenie chornických NU, sledovanie prognózy pacientov Registrácia generík generiká sa môžu registrovať po uplinutí patentovej ochrannej lehoty (spravidla 10 rokov od uvedenia na trh) podmienky: štúdia bioekvivalencie - sleduje c max a AUC, ktoré sa nesmie s originálom veľmi líšiť (rozmedzie %) Dvojito zaslepený pokus, placebo, nocebo Dvojito zaslepený pokus pacient, lekár, výskumník nevie, v ktorej skupine sa nacháda daný subjekt (tj. pacient nevie čo prijíma, či placebo alebo liek, to isté lekár nevie čo podáva pacientovi,...) Placebo lieková forma bez účinnej látky (v podstate len pomocné látky) - rovnaký vzhľad, tvar, chuť ako liek placebo je charakteristické svojím placebo efektom - pozitívny efekt na stav pacienta mechanizmus: psychologický vplyv - autosugescia; pocit vedomia, že je o neho postarané, že sa nemusí báť, že niečo vykonalo pre zlepšenie stavu placebo pôsobí na všetkých ľudí (i na lekárov, a i vtedy ked vedia, že jednia placebo) - rozdiel je len v miere efektu bolesť, depresia reagujú na placebo výrazne, rakovina minimálne placebo efekt je príčinou efektu alternatívnej medicíny, vrátane homeopatík! účinnosť placebo efektu odoznieva s časom (väčšinou 3 týždne) placebo sa používa ako kontrolná vzorka pri porovnávacích štúdiách liekov Nocebo placebo s negatívnym účinkom (nocebo, nocere -škodiť) stačí pacienta upozorniť, že podávané placebo môže mať NU

43 FARM Strana 43

44 FARM Strana 44 Lieky, moderné lieky, lieková prax 23. mája :04 Lieky - pojmoslovie účinná látka (paracetamol) je súčasťou liečivého prípravku (paralen) ktorý je pacientovi podaný ako liek Liečivý prípravok (LP) LP = účinná (liečivá) látka + pomocné látky (excipienty) je to látka určená k prevencii, diagnostike a terapii ochorení Účinná (liečivá) látka (API) účinná zložka liečivého prípravku (živočíšny, ratlinný, syntetický, mikrobiálny, nerastný pôvod) Liek liečivý prípravok upravený do konečnej podoby, v ktorej je podávaný pacientovi Excipienty (pomocné látky) doplňuje účinok a vlastnosti liečiva (chuť, farba, konzistencia, zápach,..) napr. glycerol, tabletovina, sorbitol, kakaový olej atď Originál (Brufen, Aspirín) liek obsahujúci úplne novú účinnú látku / kombináciu látok má patentovú ochranu na 20 rokov prechádza finančne náročným výskumom, preklinickými a klinickými skúšaniami Generikum (Ibalgin, Acylpyrín) liek obsahujúci už známu účinnú látku, ktorý sa na trh dostáva po ukončení patentovej ochrany originálu je cenovo výhodnejší memusí prechádzať finačne náročnými požiadavkami, stačí mu štúdia bioekvivalencie (c max, AUC), v ktorej sa nesmie od originálu výrazne líšiť (80-125%) Lieky na recept (Rx) tieto lieky smie predpísať len lekár (akýkoľvek alebo s príslušnou špecializáciou pre určité skupiny liečiv) bežný recept - 14 dní ATB recept - 5 dní LSPP, RZS recept - 1 deň platnosť

45 FARM Strana 45 Voľnopredajné lieky (OTC) voľne predajné lieky obvykle nemajú závažné NU a nedajú sa ľahko zneužiť patria sem i doplnky stravy (ale nie su to lieky!) OTC liek musí splňovať môžu liečiť len ochorenia ľahko diagnostikovateľné laicky nesmú svojim pôsobením prekryť závažné ochorenia musia byť bezpečné Klasifikácia liečiv jednotlivé liečivá majú viacero názvov chemický názov - N-(4-hydroxyfenyl)ethanamid generický názov - paracetamol obchodný názov - paralen, medipyrin, panadol kódové označenie Anatomicko-terapeutická klasifikácia liečiv (ATC) príklad A10BA02 - metformín A - anatomická skupina - GIT A10 - terapeutická skupina - diabetes A10B - farmakologická skupina - glukózy A10BA - chemická podskupina - biguanidy A10BA02 - konkrétna účinná látka - metformín ono by to mohlo byť ATFC-klasifikácia (anatomicko-terapeuticko-farmakologicko-chemická) A - (alimentary) tráviaci trakt a metabolizmus B - (blood) krv a krvotvorné látky C - (cardiovascular) kardiovaskulárny systém D - (dermatologica) dermatologické lieky G - (genital) urogenitálny trakt, pohlavné hormóny H - (hormone) systémové hormonálne liečivá J - (?) systémové antiinfektíva L - (?) cytostatiká M - (musculosceletal) muskuloskleletálny systém N - (nervous) nervový systém P - (parazit) antiparazitiká R - (respiratory) pneumologické lieky S - (sense) zmyslové orgány V - (?) rôzne prípravky Liečivé prípravky pre modernú terapiu jedná sa o liečivá využívajúce nové poznatky z výskumu pre vývoj liečivých látok európska legislatívna tento pojem vyhradzuje pre: somatobunečnú terapiu génovú terapiu prípravky tkanivového inžinierstva 1. Somatobunečná terapia jedná sa o použtie autológnych / alogénnych / xenogénnych buniek k terapii takéto bunky sú modifikované, sú triedené, majú modifikované imunologické, metabolické a funkčné vlastnosti príklady: imunitné bunky modifikované aby špecificky napádajali určitý antigén bunky upravené k expresii špecifického antigénu

46 FARM Strana 46 kmeňové bunky príkladom môže byť prípravok DCVAC vymyslený Ústavom imunologie 2. LF UK pre liečbu prostaty ("Kellnerov liek") - je to tzv. aktívna bunečná imunoterapia nádorových ochorení dendritickými bunkami odobere sa pacientovi krv - vyizolujú sa leukocyty - prevedú sa na neaktívne dendrocyty - kontaktom s usmrtenou nádorovou bunkou sa aktivujú - podajú sa pacientovi vo forme s.c. 2. Génová terapia proces, kedy sa do tela pacienta vnášajú gény s terapeutickým cielom ("iatrogénna modifikácia DNA") mechanizmus: vloženie nového génu zámena poškodeného génu odstránenie poškodeného génu môže sa jednať o: alogénne / xenogénne bunky s pripraveným vektorom autogénne bunky s pripraveným vektorom podanie vektorov s genetickým materiálom (vírusy) príklady: terapia monogénnych ochorení (CF, hemofília, DMD) nádorové ochorenia (hematoonkológia) ivakaftor u CF exon-skipping u DMD užíva sa málo, nakoľko nepoznáme vedlajšie účinky vyplývajúce z manipulácie DNA 3. Tkanivové inžinierstvo obnova, modifikácia funkcie či úplne nové vytvorenie tkanív či orgánov GMO chrupavka chlopne na nanosieťku sa dajú bunky a tie tam začnu kvitnúť Moderná biologická liečba sem môžeme zaradiť ostatné moderné liečivé prípravky avšak už nie podľa definície EU 1. Monoklonálne protilátky (infliximab, trastuzumab, abciximab,...) 2. Rekombinantné proteíny (inzulín, rastový hormón, vakcíny) 3. Cytokíny (interferóny, interleukíny, hematopoetické rastové faktory) 4. Solubilné receptory (etanercept) Účelná farmakoterapia, polypragmázia, farmakoterapeutické riziko Účelná farmakoterapia súčasť komplexnej liečby pacienta indikovaná za konkrétnym účelom pre pacientov ktorí ju potrebujú a majú z nej osoh (proste racionálne predpisovanie liekov) racionálna farmakoterapia je účinná, bezpečná a úsporná účely farmakoterapie kauzálna terapia - zameraná na príčinu/vyvolávatela ochorenia symptomatická terapia - zameraná na odstránenie príznakov sprevádzajúcich ochorenie substitučná terapia - zameraná na náhradu chýbajúceho produktu/látky patogenetická terapia - zameraná na ovplyvnenie patofyziologického procesu ochorenia najlepšie sa problematika účelnej farmakoterapie demonštruje na antibiotikách, kedy iracionálna

47 FARM Strana 47 preskripcia a podávanie zvyšuje restistenciu baktérií rezistentné antibiotiká tetracyklíny fluorochinolóny makrolidy (cefalosporíny) neblahé prejavy neúčelnej farmakoterapie zvýšené náklady na liečbu výskyt zbytočných nežiadúcich účinkov antibiotická rezistencia Polypragmázia neopodstatnená, neracionálna farmakoterapia vedúca k nadužívaniu liečivých prípravkov, zvýšeniu nákladov na liečbu a výskytu zbytočných nežiadúcich účinkov (hlavne u dôchodcov z liekových interakcií) vzniká použítím viacerých liečebných postupov pre ten istý problém (súbežne či krátko po sebe) Farmakoterapeutické riziko vždy existujúce riziko z farmakologickej liečby je dané pomerom benefitu a rizík danej liečby optimálne liečivum má vysoký benefit nízke riziko eliminácia rizika a zvýšenie benefitu vhodnou dávkou vyvarovaniu sa interakciám individuálnym vyhladávaním lieku najlepším indikátorom bezpečnosti liečiva je široký terapeutický index Rádiofarmaká liečivé prípravky obsahujúce atóm rádionuklidu (rádioaktívny izotop) pozostáva z: rádionuklidu I, 131 I, 99m Tc, 111 In, 201 Tl (polčas od 6h po 3d) nosná zlúčenina - je špecificky vychytávaná organizmom v rôznych miestach (MIBI, MAB) Indikácie Diagnostické scintigrafia Tc - srdce, pľúca I - štítna žľaza dochádza k distribúcii podaného rádiofarmaka a k emisii žiarenia zachyteného gama-kamerou rádiofarmakum je následne eliminované, najčastejšie močom Terapeutické onkológia - vysokošpecifické rádiofarmakum, ktoré sa vychytá v nádore, ktorý je deštruovaný emitovanou energiou rádionuklidu (vznikajú ROS deštruujúce bunky)

48 Kancerogenita a teratogenita liečiv 24. mája :15 Teratogén Vonkajší faktor, ktorý sa vyskytuje v prostredí v takej dávke, že v exponovanej populáci výrazne vzrastie počet vrodených vád závisí na dávke, dobe a dĺžke expozície látky: fenytoin, thalidomid Karcinogén Látky schopné zmeny normálnej bunky na bunku nádorovú priamy a nepriamy mechanizmus poškodenia DNA látky: rádiofarmaká, anti-tnfα, cytostatiká, azbest, aflatoxíny Teratogenicita liečiv Doba expozície blastogenéza - "všetko alebo nič" embryogenéza - najkritickejšie obdobie na pôsobenie teratogénu - vznikajú najzávažnejšie malformácie fetálne obobie - nie morfologické malformácie ale funkčne-toxické malformácie (vplyv na rast, často PMR) Mechanizmy pôsobenia pôsobenie na matku --> dôsledok pre dieťa priamy toxický vplyv na dieťa (cytostatiká) priamy vplyv na diferenciáciu tkanív (retionoidy) nedostatok potrebných látok (kys. listová a defekty neurálnej trubice) Klasifikácia rizikovosti liekov pre tehotné A - štúdie na tehotných B - štúdie na zvieratách C - teratogénne u zvierat D - rizikové pre dieťa X - teratogénne, letálne pre dieťa Teratogény embryonálneho obdobia cytostatiká antiepileptiká - fenytoin, karbamazepin, valproat nefrakcionovaný heparín warfarín retinoidy lítium --> srdcové abnormality Teratogény fetálneho obdobia barbituráty + benzodiazepíny --> závislosti cytostatiká fenytoin --> fetálny hydantoínový syndróm ACEI --> malformácie obličiek a močových ciest ASA + NSAID tetracyklíny tyreostatiká (thiamazol) warfarín --> dysmorfizmus alkohol --> fetálny alkoholový syndróm FARM Strana 48

49 FARM Strana 49 Liekové závislosti, intoxikácie 11. mája :57 Závislosť na návykových látkach závislost je stav charakteristický neodolatelným nutkaním k užívaniu návykovej látky každá látka (i placebo) sa môže stať návykovým rozlišujeme závislosť psychickú - vyvíja sa ako prvá fyzickú - u niektorých látok, pri dlhodobom užívaní Zoznam omamných a psychotropných látok obhospodaruje zákon č. 167/1998 Sb. Omamné látky I. skupina - terapeutické látky s vysokým rizikom vzniku závislosti (morfium, fentanyl, kokain) II. skupina - terapeutické látky s nížším rizikom vzniku závislosti (kodein) III. skupina - terapeutické látky s definovaným množstvom účinnej látky v prípravku IV. skupina - návykové látky bez terapeutického využitia (heroin, konope) Psychotropné látky I. skupina - halucinogénne látky (lysegrid LSD, pervitín MDMA) II. skupina - psychostimulancia (kofeín, amfetamín, nikotín) III. skupina - barbituráty (thiopental, fenobarbital) IV. skupina - benzodiazepíny (diazepam, klonazepam) Podmienky vzniku závislosti 1. Návyková látka 2. Osobnosť užívateľa - genetika, skúsenosti s drogami, charakter osobnosti 3. Faktor prostredia - socialne väzby, rodinna, vrstevníci, uplatnenie v spoločnosti Mechanizmus vzniku a priebeh závislosti návyková látka vplýva na neurobiologické procesy v CNS 1. Senzitizácia vzniká pri občasnom (intermitentnom) podávaní návykovej látky prejavuje sa zvýšenou reakciou organizmu po podaní návykovej látky práve tento pocit vedie osobu k opakovanému podávaniu látky a vzniku závislosti 2. Tolerancia návyková látka preniká HE-bariérov (čím ľahšie a rýchlejšie, tým je viac návyková) naviaže sa na receptory (väčšinou špecificky v závislosti na látke), čím ovplyvňuje iontové kanály signálne dráhy (proteinkinázy, Ca 2+, camp, G-proteíny, fosfolyráciu, proteosyntézu) opakovaným podávaním vzniká adaptácia na prísun látky --> vznik tolerancie (nová patologická "homeostáza") 3. Abstinentčné príznaky vznikajú pri vysadení dávky návykovej látky prejavuje sa nepríjemnými prejavmi špecifickými pre danú látku je to vlastne porušenie novej patologickej "homeostázy"

50 FARM Strana 50 Liečba závislostí vyžaduje komplexný postup psychoterapia sociálna terapia farmakoterapia - ďalej sa venujeme len farmakoterapii Obecné postupy farmakoterapie 1. Detoxifikácia - veľmi pomalé odstránenie látky z tela postupným znižovaním dávky drogy 2. Substitučná terapia - náhrada nebezpečnej drogy bezpečnejšou látkou nevyvolávajúcou abstin. príznaky 3. Prevencia relapsu - aplikácia liekov znižujúcich žiadostivosť po droge Terapia akútnej intoxikácie je symptomatická - spočíva hlavne v zachovaní základných životných funkcií Polohovanie bezvedomie, spontánne dýchanie --> stabilizovaná poloha na boku vedomie, poruchy obehu, srdca --> na chrbát + zdvihnutá horná časť tela hypotenzia --> na chrbát + zdvihnutá dolná časť tela zástava životných funkcií --> KPR Alkoholizmus Disulfiram (antabus) mechanizmus: blokáda rozkladu acetaldehydu (metabolit etanolu) efekt: zčervenanie, bušenie srdca, bolesť hlavy, nevolnosť, zvracanie, zmeny krvného tlaku, mdloba pomáha prestať s alkoholom tým, ktorí chcú prestať Naltrexon mechanizmus: kompetitívny antagonista opiátov efekt: znižuje receidívy alkoholizmu, zmierňuje euforické pocity po alkohole Akamprosát mechanizmus: neznámy (predpokladá sa zníženie GABAergnej hyperexcitability neurónov) Intoxikácia opoidmi najnebeznpečnejšie je akútne predávkovanie PP: udržať postihnutého pri vedomí + zaistiť dýchanie Naloxon mechanizmus: antagonista opiátových receptorov Methadon orálne, dlhý polčas (1x/denne), riziko predávkovania efekt: eliminuje euforizujúci efekt heroínu Buprenorfín subling. tablety, 1x/denne, bez rizika predávkovania efekt: trochu menší Hypnotiká a sedatíva (babituráty, benzodiazepíny)

51 FARM Strana 51 prejavy intoxikácie: únava, ospalosť, tupá euforická nálada (jak opitý) útlm dychového centra, pokles TK abstinečné príznaky: nechutenstvo, potenie, nespavosť epileptické a svalové ksče Flumazenil antidotum benzodiazepínov (barbituráty antidotum nemajú) krátky polčas (1h) - pozor na návrat efektu barbiturátou (tie majú dlhší polčas) Psychostimulancia, halucinogény majú podobnú terapiu Prejavy intoxikácie psychostimulans zvýšenie TK CMP IM nekrózy myokardu (u dlhodobého užívania kokaínu) tachykardia, arytmie, hypeprtermia, absencia smädu, dehydratácia s vazomotorickým kolapsom Prejavy intoxikácie halucinogénmi (lysohlávky, atropín, LSD, skopolamín, ketamín) mydriáza, hypertenzia, sčervenanie halucinácie, ulúzie, eufória, depresia, úzkosť, bludy schizofrenia-like symptoms Terapia benzodiazepíny neuroleptiká (antipsychotiká) Organické rozpúšťadlá acetón, toluén, riedidlá Prejavy intoxikácie eufória, halucinácia, úzkosť, nauzea, vomitus, tremor, delírium, kóma Terapia nešpecifická oxygenoterapia Nikotín Mechanizmus väzba na nikotínové receptory v gangliách vegetatívneho nervového systému vplyv na sympatikus vplyv na parasympatikus Efekt rýchly (rýchle vstrebvanie) excitácia, až ksče zvýšenie spontaneity, iniciatívne chovanie prechodné zvýšenie duševnej výkonnosti zvýšenie syntézy endorfínov - pri dlhodobom užívaní (tento stav je začiatkom závislosti)

52 FARM Strana 52 závislosť je silne psychická neskôr i fyzická Náhradné nikotínové prípravky používajú sa pri odvykaní - náplaste, žuvačky, tabletky Bupropion DNRI - selektívny inhibítor reuptakeu noradrenalínu a dopamínu Vareniclin parciálny agonista niktovových receptorov agonistická aktivita - úlava od symptómov z odnatia, posílenie účinku fajčenia antagonistická aktivita - zabraňuje naviazaniu nikotínu na receptor Liečba intoxikácií 1. Symptomatická 2. Antidotá ("protijedy") 3. Detoxikácia Symptomatická liečba je zložité odhaliť látku spôsobujúcu intoxikáciu - preto je hlavne spočiatku liečba len symptomatická, ide hlavne o zabezpečenie dýchacích ciest, oxygenoterapia dospelí - samovraždy deti - náhody pri požití menšieho množstva toxickej látky je možné do 1 hodiny podať aktívne uhlie vhodné je využiť služby toxikologického centra, tel. č , otrava hubami na Antidotá paracetamol opoidy heparín benzodiazepíny digoxín organofosfáty atropín, rokuronium N-acetylcysteín naloxon protaminsulfat flumazenil etylenglykol, metanol etanol CO O 2 ťažké kovy warfarín isoniazid rokuronium TCA blokátory Ca-kanálov protilátky (inak dávame carbo adsorbans + výplach + cholestyramin) -oximy, atropín fysostigmín (nepriame parasympatomimetikum) EDTA, penicilamin vitamín K pyridoxín sugamadex bikarbonát sodný kalcium

53 FARM Strana 53 botulizmus antitoxín Cl.botulinum Detoxikácia proces odstránenia xenobiotík z organizmu najčastejšie prebieha biotransformáciou lipofilných látok na hydrofilné (aby sa vylúčili dobre močom) metódy: plazmaferéza hemodialýza chelačné činidlá iontomeniče diskutabilné metódy: hladovanie, klystýr, masáže, akupunktúra, venepunkcia,... alkalizácia moču - stabilizuje vylučovnaie kyselín ASA ibuprofen fenobarbital sú to kyseliny - horšie disociujú a horšie prenikajú membránami

54 FARM Strana 54 Sympatikus 4. apríla :13 Sympatikus x Parasympatikus pôsobia protichodne na cievy len sympatikus na slinné žľazy oba systémy rovnaký účinok Neurmediátory pregangliové sympatikus: acetylcholín parasympatikus: acetylcholín postgangliové sympatikus: noradrenalín (mimo potných žliaz a drene nadobličiek, tam je Ach) parasympatikus: acetylcholín Receptory sympatiku alfa-1 (IP 3, DAG) ("útekový systém") hladká svalovina cievy - vazokonstrikcia penis - ejakulácia mechúr a prostata - kontakcia zvierača močového mechúra pečeň - glykogenolýza srdce - kontraktility alfa-2 ( camp) PNS - presynaptické afla-2 receptory vyplavovanie NOR (--> TK), zníženie tonusu sympatiku hladká svalovina - vazokonstrikcia pankreas (β-bunky) - sekrécie inzulínu beta-1 ( camp - všetky beta) myokrad frekvencie (poz. chronotropný účinok, tep) dráždivosti (poz. bathmotropný účinok) kontraktility (poz. inotropný účinok) rýchlosti vedenia (poz. dromotropný účinok) spotreba kyslíku obličky renínu (aktivácia RAAS) - výrazne --> hypertenzia beta-2 hladká svalovina vazodilatácia bronchodilatácia svaly (relaxácia) pečeň - glukoneogenéza pankreas (β-bunky) - sekrécia inzulínu beta-3 tuk - lipolýza, termogenéza žiadne lieky nemáme! (zabudnúť na to) Delenie

55 FARM Strana 55 Sympatomimetiká (stimulujúce sympatikus) priame neselektívne - adrenalín, noradrenalín, isoprenalín, dopamín, dobutamín selektívne midodrin, fenylefrin (α1 agonisti) klonidín, metyldopa, dexmedetomidin (α2 agonisti) salbuterol, formeterol, tokolytiká (β2 agonisti) nepriame - efedrín, pseudoefedrín, metylfenidat Sympatolytiká (inhibujúce sympatikus) priame alfa-lytiká - alfuzosin, terazosin, doxazosin beta-lytiká (BB) - betaxolol, bisoprolol, metoprolol, propanolol nepriame - reserpín Sympatomimetiká Mechanizmus účinku priamo: agonistická väzba na adrenergné receptory nepriamo: zvýšenie ponuky mediátoru stimulácia sekrécie mediátoru inhibícia reuptakeu inhibícia degradácie neurotransmiterov (inhib. MAO, COMT) Priame sympatomimetiká neselektívne Adrenalín stimuluje hlavne β1, α1, β2 účinok: oneskorené zvýšenie TK (α1) následný pokles TK a bronchodilatácia (aktivácia β2) frekvencia (β1) indikácie: kardiogénny šok - 0,02 mg/kg i.v. do lokálnych anestetík - vyvoláva tam vazokonstrikciu Noradrenalín stimuluje hlavne α1, β1 účinok: zvýšenie krvného tlaku (pôsobenie na α1) menej už frekvencia (β1) indikácie: akútna hypotenzia šokové stavy Isoprenalín stimuluje hlavne β1, β2 účinok: frekvencia (β1) pokles tlaku (β2) indikácie: u nás momentálne nie je inak by sa mohol využívať u bradyarytmii nereagujúcich na atropín

56 FARM Strana 56 Dopamín prekurzor noradrenalínu stimuluje: α1 (vyššie dávky), β-receptory (nižšie dávky) účinok: kontraktilitu a CO (cardiac output = HR x SV) prietok obličkami, mezenteriom, koronárkami indikácie: šokové stavy akútne srdcové zlyhanie Dobutamín účinok: kontraktilitu a CO (má poz. inotropný účinok) nezvyšuje frekvenciu (nemá chronotropný účinok) indikácie: akútne srdcové zlyhanie kardiochirurgia septický šok Priame sympatomimetiká selektívne α-1 agonisti Midodrin účinok: vazokonstrikcia --> periférna vaskulárna rezistencia indikácie: ortostatická hypotenzia inkontinencia forma: p.o Fenylefrín, nafazolín, oxymetazolin účinok: spazmus slizničných ciev --> zníženie prekrvenia = dekongescia sliznicice indikácie: alergická rhinitída, konjunktivitída potlačenie symptómov chrípky NU z dlhodobého užívania: návyk poškodenie sliznice (ciliárna dyskinéza) krátkodobé užívanie je bezpečné (max. týždeň) sú kombinované s kys. hyalurónovou (zvlhčuje sliznicu) α-2 agonisti Klonidín, Brimonidin indikácie: glaukóm, bolesť Metyldopa

57 FARM Strana 57 účinok: znižuje tonus sympatiku --> hypotenzia indikácie: antihypertenzívum u tehotných (prvá voľba) Dexmedotomidin v anesteziológii útlm organizmu a znížená spotreba anestetík β-2 agonisti bronchodilatancia (viď. antiasthmatiká) tokolytiká - látky znižujúce frekvenciu a intenzitu kontrakcii maternice (viď. gynekológiu) Nepriame sympatomimetiká neselektivita má za následok NU a individuálny klinický účinok Látky stimulujúce sekréciu neuromediátoru efedrín, pseudoefedrín, kokain, amfetamín uvoľňujú noradrenalín dekongesčné účinky potlačenie príznakov chrípky pervitín Látky ihibujúce reuptake metamfetamín, metylfenidat bránia vychytávnaniu dopamínu, noradrenalínu do presynaptických neurónov modafinil terapia narkolepsie ADRENALÍN β1, α1, β2 kardiošok, LA NORADRENALÍN α1, β1 hypotenzia DOBUTAMIN α1, β1, β2 šokové stavy DOPAMÍN α1, β1, β2 šokové stavy MIDODRIN α1 inkontinecia, ortostatická hypotenzia FENYLEFERIN α1 dekongestívum závislosť, porucha cílií! KLONIDÍN α2 hypertenzia, bolesti, glaukóm METYLDOPA α2 antihypertenzívum u tehotných DEXMEDOTOMIDIN α2 anesteziológia SALBUTAMOL β2 asthma, CHOPN HEXOPRENALÍN β2 tokolytikum EFEDRÍN METYLFENIDAT reuptake dorgy Sympatolytiká Sympatolytiká nepriame už sa nepoužívajú uvolňovanie potlačenie prejavov chrípky Reserpín účinok: deplécia mediátoru v zásobných vezikulách zabránením prístupu ich prekurzorov indikácia: antihypertenzívum, antipsychotikum

58 Guanetidín účinok: zabraňuje splývaniu sekrečných vezikúl s ppresynaptickou membránou indikácia: miotikum Sympatolytiká priame α-lytiká efekt: zníženie periférnej vaskulárnej rezistencia (vazodilatácia) --> TK reflexná tachykardia prekrvenie nosu (pocit upchatého nosu) indikácie: antiepileptiká antidepresíva (α2) --> zvyšujú noradrenalín alfuzosín, terazosín: symptomatická liečba benígnej hyperplázie prostaty (blok α-1areceptorov --> hladká svalovina) doxazosin: antihypertenzívum (má i agonistický účinok na 5-HT1 receptory --> sympatikus --> TK) NU: ortostatická hypotenzia závrať β-lytiká (β-blokátory, BB) viď β-blokátory u antihypertenzív, tam sú asi lepšie opísané (od prof. Švihovca) Za BB sú označované látky inhibujúce prevažne β1 receptor delenie: 1. podľa vnútornej aktivity na kompetitívny agonisti a tzv. parciálny agonisti (tzv. ISA BB) 2. podľa selektivity na selektívne a neselektívne BB 3. podľa polarity na lipofilné a hydrofilné účinok: CO: spomalenie vedenia vzruchu (neg. dromotropný účinok), kontraktility (neg. inotropný účinok) renínu periférnej sympatickej aktivity vazodilatácia (nebivolol, celiprolol - hlavne u ICHDK; karvedilol - hlavne u srdca) NU: LDL, TAG a HDL inzulínová rezistencia indikácia: hyperteniza angina pectoris glaukom lipofilné: prenikajú HE-bariérou --> nežiadúce účinky v CNS hydrofilné: vylučujú sa močom --> pozor na zlyhávajúce obličky Neselektívne BB blok β1 i β2 --> NU z inhibície β2 bronchokonstrikcia znížená inzulinémia studené nohy tj: nie sú vhodné pre diabetikov, respiračné ochorenia, ICHDK Kardioselektívne BB (bez ISA) blok iba β1 majú preukázateľný dopad na morbiditu i mortalitu u chronického srdcového zlyhávania FARM Strana 58

59 FARM Strana 59 majú preukázateľný dopad na morbiditu i mortalitu u chronického srdcového zlyhávania nemajú NU bisoprolol (polčas 12h) metoprolol (polčas 4h) betaxolol (polčas 22h) Kardioselektívne BB (s ISA) ISA je menej vyjadrená tieto BB nevyvolávajú tak výraznú bradykardiu (tj. teoreticky nižší účinok v sekundárnej prevencii)

60 FARM Strana 60 Parasympatikus 6. apríla :24 Vyvažuje účinky sympatiku pôsobí hlavne na deje prebiehajúce v telesnom kľude neuromediátorom je acetylcholín (Ach) Receptory parasympatiku Muskarínové M1 - CNS (hipokampus, kortex), žľazy (slinné, žaludočné) M2 - srdce (siene), GIT (hladká svalovina), CNS M3 - exokrinní žľazy, endotel, hladká svalovina M4 - CNS (kortex, striatum), pľúca M5 - CNS (substancia nigra), oko (iris, corps ciliare), žľazy (slinné) Nikotínové N M - postsynapticky na nervovosvalovej platničke N N - postsynapticky na sympatických a parasympatických ganliách (prejav podľa prevahy inervácie orgánu) N CNS - CNS (alfa 4 beta 2 ; alfa 7 ) Efekt parasympatiku na jednotlivé orgány Oko m. sphincter pupillae - kontrakcia -- > mióza m. ciliaris - kontrakcia --> akomodácia (na blízky ciel) Srdce SA uzol - frekvencie (neg. chronotropný efekt) AV uzol - rýchlosť vedenia (neg. dromotropný) siene - kontraktility (neg. inotropný komory kontraktility (neg. inotropný) čiže parasympatikus --> CO ("bradykardizuje") Cievy vazodilatácia (lebo sú inervované len sympatikom - stimulácia gangliových niktotínových receptorov stimuluje sympatický nervový systém) Respiračný systém bronchy - bronchokonstrikcia žľazy - sekrécia GIT motilita - motilita sfinktery - relaxácia žľazy - sekrécia Urogenitál m. detrusor vesicae - kontrakcia sfinkter - uvoľnenie čiže parasympatikus --> močenie!

61 FARM Strana 61 erekcia Žľazy všetky (potné, slinné, slzné, nazofaryngeálne, respiračné, git) --> stimulácia sekrécie! Delenie liekov Parasympatomimetiká priame acetylcholín pilokarpín muskarín nikotín vareniklín nepriame reverzibilné - neostigmín, fysostigmín, donepezil, rivastigmín, galantamín ireverzibilné - organofosfáty (echothiofát, malathion) Parasympatolytiká atropín antiparkinsoniká - orfenadín antiemetikum - skopalamin antiastmatiká - ipratropium (SAMA), tiotropium (LAMA) antiinkontinentíva - oxybutinín, trospium Parasympatomimetiká Priame parasympatomimetiká Acetylcholín a estery cholínu v klinickej praxi sa nepoužíva - rýchlo sa po i.v. podaní rozkladá acetylcholínesterázou (AchE) v klinickej praxi sa používajú - syntetické estery cholínu - karbachol (mióza v oftalmológii pri operáciách) Pilokarpín znižuje vnútroočný tlak uľahčením odtoku komorovej tekutiny indikácie chronický glaukóm akútny glakómový záchvat Muskarín nachádza sa v muchotrávke červenej (amanita muscaria) príznaky otravy: nevolnosť a zvracanie poruchy vedomia a halucinácie smrť len zriedka! Nikotín nacháda sa v tabaku rýchlo sa vstrebáva do CNS pôsobí na nikotínové receptory v celom tele Vareniklín indikácia: odvykanie fajčenia pôsobí ako parciálny agonista nikotínových receptorov agonistická aktivita = postačuje na úlavu od symptómov vznikajúcich pri vysadení nikotínu

62 FARM Strana 62 antagonistická aktivita = znižuje príjemné pocity spojené s fajčením Intoxikácia parasympatomimetikami odvíjajú sa od účinku acetylcholínu --> viď efekt parasympatiku na jednotilvé orgány stručne: dyspnoe, hypotenzia, bradykardia, svalové krče Nepriame parasymatomimetiká (AchE inhibítory) mechanizmus účinku: 1. Naviažu sa na AchE 2. Následne hydrolyzujú - uvolní sa alkoholová časť, naviazaná ostáva kyslá časť 3. Kyslá časť pôsobí ako inhibítor (môže sa uvoľniť = reverzibilné) Reverzibilné inhibítory acetylcholínesterázy neostigmín, fysostigmín, rivastigmin indikácie: demencia (kognitíva) myasthenia gravis pooperačný a neurogénny ileus centrálne a periférne parézy retencia moču a atonia močového mechúru (navodenie mikcie!) liečba otráv anticholinergnými látkami (len fysostigmín) centrálne - donepezil, rivastigmin, galantamin --> demencia, centrálne parézy periférne - fysostigmin, neostigmin --> antidotum, otravy, myastenia gravis, periférne parézy, mikcia Ireverzibilné inhibítory acetylcholínesterázy organofosfáty - echothiofát, malathion indikácie: glaukóm (echothiofát) svrab (malathion) organofosfáty sú skôr využívané ako bojové plyny - sarín antidotum sú oximy - reaktivátory AChE (obidoxim) Parasympatolytiká (anticholinergiká) delia sa na terciárne a kvartérne amíny mechanizmus: reverzibilná kompetitívna inhibícia acetylcholínu na muskarínových receptoroch Atropín účinok: znížená sekrécia žliaz - slinné, brochniálne potné (menej už HCl sekrécia či hladká svalovina) mydriáza (inhibícia muskarínových receptorov vedie k prevládnutiu aktivity m. dilat. pupilae) potlačuje potenie änu: hypertermia pri vysokých dávkach) indikácia: očné lekárstvo - mydriáza k vyšetreniu očného pozadia premedikácia v anesteziológii - zníženie sekrécie slín a hlienu antidotum pri intoxikáciii inhibítormi acetylcholinesterázami bradykardie (u srdcového zlyhávania, u predávkovania BB) - inhibuje parasympatikus v SA uzli Skopalamin indikácie: antiemetikum buscopalamin - spazmolytikum čriev Orfenadrín, biperiden, procyklidin, benzatropín indikácie:

63 FARM Strana 63 potlačenie trasu pri Parkinsonovej chorobe (viď. antiparkinsoniká) centrálne myorelaxans (orfenadrín) Ipratropinum (SAMA), tiotropinum (LAMA) terapia astma bronchiale a CHOPN viď. antiasthmatiká Antimuskariniká - oxybutynin, fesoterodin, trospium v močovom mechúre sú M2 a M3 receptory indikácie terapia urgentnej inkontinecie - uvedené látky sú selektívne inhibítory voči M2 a M3 acetylcholíovým receptorom - využívajú sa napr. po prostatektómii u BHP viď. inkontineciu Nežiadúce účinky parasympatolytík suchosť kože a slizníc, zápcha, retencia moču tachykardia, mydriáza, porucha akomodácie oka na blízko vyššie dávky: excitácia CNS (halucinácie), hypertermia otravy: ľuľkovec zlomocný (rulík, atropa belladona) prejavy sú výraznejšie u starších ľudí.

64 FARM Strana 64 Kardivaskulárne farmaká 27. mája :29

65 FARM Strana 65 Inotropiká (liečba S ) 26. apríla :05 inotropný = kontraktilita jedná sa o lieky na srdcové zlyhávanie Kardioglykosidy radí sa sem digoxín, prirodzene sa vyskytujúci v rastline digitalis (náprstník) Mechanizmus a efekt 1. pozitívne inotropne - blok Na/K ATPázy v kardiomyocyte --> IC Na --> výmena Na za Ca (zv. kontrakcia) 2. negatívne chronotropne a dromotropne - stimulácia parasympatiku --> bradykardia (antiarytmikum je to!) pri hypokalémii je účinok digoxínu zvýšený, a naopak Farmakokinetika p.o. 70% sa vstrebáva biologický polčas - 2 dni eliminácia obličkami terapeutická koncentrácia - 0,5-2 ng/ml Dávkovanie Bolusové bolus 1 mg + á 6h 0,25 mg Postupné 0,125-0,5 mg /denne účinky sú silnejšie u hyperkalcémii a hypokalémii a naopak antidotum protilátky, carbo adsorbans, iontomeniče (cholestyramín) Indikácie srdcové zlyhávanie fibrilácia siení Nežiadúce účinky ARYTMIE: bradykardia (podá sa atropín), AV blokáda, komor. extrasystoly, supraventrik. tachykardia gastrotoxicita (anorexia, nauzea, zvracanie) neurotoxicita (bolest hlavy, únava, malátnosť) poruchy videnia (biele obrysy čiernych predmetov, zvýšený farbocyt - žlté videnie) predávkovanie --> EKG hrotnatá vlna T --> zástava srdca v systole podáva sa antidigoxín (monoklon. protilátka) + balancia elektrolytov + aktívne uhlie a výplach žalúdku Interakcie diuretiká kálium šetrieca (amilorid, spironolakton) - riziko hyperkalémie --> nižší účinok kalium nešetriace (furosemid) --> vyšší účinok digoxínu ACEI hyperkalémie BB bradykardia, blokáda

66 FARM Strana 66 Sympatomimetiká Dopamín, Dobutamín, Noradrenalín indikácie: akútne srdcové zlyhanie šokové stavy - kongestívne srdcové zlyhavanie, anafylaktický, septický, popáleninový šok hypovolemický šok - noradrenalín! Ostatné inotropiká Milrinon mechanizmus: inhibítor fosfodiesterázy III (PDE-3) efekt: pozitivne inotropný priamy vazodilatátor indikácie: u kriticky srdcovo-zlyhávajúcich pacientov v období čakania do transplantácie srdca Levosimendan mechanizmus: kalciový senzibilizátor kontraktilných proteínov kardiomyocytov (troponín C) k Ca influx K + v hladkej svalovine --> vazodilatácia indikácie: krátkdobá liečba akútnej dekompenzácie chronického srdcového zlyhávania (pri nedostatočnosti konvenčnej terapie)

67 FARM Strana 67 Antiarytmiká 26. apríla :59 Akčný potenciál kardiomyocytov Typy kanálov v srdci 1. rýchle Na + kanály 2. rýchle K + kanály 3. pomalé Ca 2+ kanály Fázy 0 - Rýchla depolarizácia - Influx Na + (otvorenie Na-kanálu) 1 - Rýchla repolarizácia - uzáver Na-kanálov + eflux K + (otvorenie K + kanálov) 2 - Plató - influx Ca 2+ (pomaly sa otvarajúci Ca-kanál) + uzáver K-kanálov 3 - Repolarizácia - eflux K + (znovuotvorenie K-kanálov) + pomalý uzáver Ca-kanálov 4 - Kľudový potenciál Delenie antiarytmík I. Trieda blokátory sodíkového kanálu Ia - s predĺžením repolarizácie (prajmalin) Ib - bez účinku na repolarizáciu (lidokain) Ic - bez účinku na repolarizáciu + vplyv na His-Purkyňov systém (propafenon) v praxi sa už nepoužívajú, len výnimočne II. Trieda β-blokátory - blokáda β-receptorov viď. BB u hypertenzie III. Trieda blokátory draslíkového kanálu --> predĺženie akčného potenciálu amiodaron dronedaron sotalol IV. Trieda

68 FARM Strana 68 blokátory vápnikového kanálu (non-dihydropyridínové - verapamil, diltiazem) viď. BKK u hypertenzie Ostatné digoxín (viď. inotropiká) adenosín ivabradín Charakteristika antiarytmík ciele terapie ovplyvnenie príznakov ovplyvnenie hemodynamických dôsledkov vplyv na prognózu mnoho antiarytmík sa prestalo používať kôli NÚ a ich nepriaznivému vplyvu na prognózu ( mortalita) podávajú sa len vážne chorým možnosti liečby arytmií katetrizačná ablácia implantácia kardiostimulátoru / kardioverter-defibrilátoru farmakoterapia - často je empirická Obecné nežiadúce účinky 1. Arytmie (proste antiarytmiká robia arytmie) predĺženie QT intervalu (tr. Ia, III) --> torsade de pointes komorová tachykardia reentry (v dôsledku zvýšenia elektrickej heterogenity myokardu) --> komorová tachykardia poruchy vedenia vzruchu --> SA bradykardia (II, III, IV); AV blok (II, IV); infranodálny blok (I tr.) 2. Negatívne inotropný účinok --> zhoršenie zlyhávnaia I. Trieda Mechanizmus a efekt blokáda sodíkového kanálu Ia --> spomalenie vzostupu akčného potenciálu (AP) vo fáze 0 --> predĺženie AP Ib --> nespomalujú vzostup AP vo fáze 0 --> skrátenie AP a refraktérnej fázy Ic --> spomalenie vedenia prevodným systémom (sieňami, komorami) Indikácie Ia - nepoužívajú sa, sú rizikové Ib - vzácne sa používajú (lidokain) Ic - fibrilácia siení + profylaxia recidív (flekain-id) Nežiadúce účinky arytmie tremor závrate III. Trieda Amiodaron Mechanizmus a efekt predlžuje refraktérnu fázu β-lytický účinok (malý)

69 FARM Strana 69 Indikácie väčšina arytmii, vrátane fibrilácie siení, komorových tachykardií (najúčinnejšie antiarytmikum) Farmakokinetika p.o. distribúcia do tuku --> pozvolná metabolizácia --> biologický polčas až 100 dní inhibuje CYP 3A4, 2C9, 2D6 --> riziko liekových interakcií formeterol (QT predlžujú) amitryptilín (QT predlžujú) digoxin (amiodaron zvyšuje efekt digoxínu) flukonazol (QT predlžujú) ivabradín (zvyšuje toxicitu amiodaronu) fluorochinolóny (QT predlžujú) warfarín (amiodaron znižuje efekt warfarínu) statíny Nežiadúce účinky reverzibilné korneálne depozitá tyreotoxicita (molekula obsahuje jód) pneumotoxicita - fibróza, pleuritída, bronchiolitis obliterans arytmie (ale malý efekt) Dronedaron najnovšie antiarytmikum - nemá pneumotoxicitu ani tyreotoxicitu Mechanizmus blokáda K-, Na-, Ca-kanálu antiadrenergné vlastnosti negatívne chronotropný efekt Indikácie prevencia fibrilácie siení bradykardizácia Sotalol formy: L-sotalol = neselektívny β-blokátor bez ISA --> frekvencie, kontraktility D-sotalol = predĺženie refraktérnej fázy --> frekvencie, predlžuje PR a QT Indikácie supraventrikulárne tachyarytmie ťažké komorové tachykardie Ostatné Adenosín i.v. bolusové podanie - má krátky biologický polčas - len 10s mechanizmus: stimuluje adenozín-senzitívny K + kanál --> prerušenie reentry --> obnovenie SA rytmu inidkácia supraventrikulárna paroxysmálna tachykardia

70 FARM Strana 70 Antihypertenzíva 19. apríla :24 Etiopatogenéza primárnej hypertenzie 1. Kôrová regulácia - sympatikom ovplyvňuje renín, vazokonstrikciu a srdce 2. Sympatoadrenergná regulácia - rovnaký efekt 3. RAAS osa 4. Renálny tubulárny systém 5. Depresorické systémy - kiníny, natriuretické hormóny, prostanoidy (všetky znižujú tlak) Ciel liečby hypertenzie 1. Nie len zníženie TK 2. Maximálne zníženie rizika KV chorôb - zníženie pôsobenia rizikových faktorov fajčenie obezita a hyperlipidémia diabetes mellitus Arteriálna hypertenzia prevalencia 40% dospelej populácie z toho 66% diagnostikovaný z toho 50% sa lieči z toho len 20% je dobre kontrolovaných hypertenzia je jeden z najvýznamnejších RF vzniku KV ochorení, CMP Ideálne antihipertenzívum nemáme ho chceme: dostatočné antihypertenzívum u širokého spektra pacientov aby pôsobilo 24 hodín pri jednej dávke (najviac pacientov umiera v ranných hodinách) minimum nežiadúcich účinkov dostatočná prevencia v orgánových zmenách (endotel ciev, funkcia obličiek, aterogenéza) doložený efekt morbidity a mortality Antihypertenzíva (AHT) 1. Diuretiká 2. β-blokátory (BB) 3. Blokátory Ca-kanálov (BKK) 4. ACEI 5. Sartány (blokátory angiotenzínu II - AT 1 ) - defakto rovnaký mechanizmus ako ACEI (nekobinujú sa!) 6. Centrálne pôsobiace (α2-agonosti, agonisti imidazolínových receptorov) 7. Priame vazodilatátory 8. Periférne α-blokátory Dlhodobý efekt AHT CMP - najviac ACEI (31%), diuretiká (26%), sartány (25%), BKK (22%), ostané podobne KVO - najviac ACEI (27%), BB (26%), diuretiká (23%), ostatné podobne S - najviac BB (34%), ACEI (21%)

71 FARM Strana 71 6,7,8 - nepreukázalo sa zníženie mortality v dlhodobej prespektíve Kombinácie antihypertenzív 50% pacientov s hypertenziou má kombinačnú terapiu - a bude to rásť až na 75% výhody: potenciácia látok nižšie dávky tj. nižšie NU radšej dať dvojkombináciu ako vyššie dávky! výber II. antihypertenzíva je daný komorbiditou BB + diuretiká / BKK / ACEI / Sartány Diuretiká + BB / ACEI / Sartány / BKK BKK + BB / diuretiká / ACEI / Sartány ACEI, Sartány + diuretiká / BKK / BB hlavne Sartany + diuretiká, BB+BKK Kombinácie u komorbidít ICHS S DIABETES BB + BKK + ACEI BB (αβ) + ACEI/Sartány + diuretiká Sartány / ACEI + BKK ICHDK ACEI / Sartány + BKK ---- nie BB! NEFROPATIE Sartány / ACEI + BKK GRAVIDITA Metyldopa + BB + hydralazín --- nie ACEI! BHP α-blokátory HYPERTROFIA ACEI/Sartany + BKK TK v GERIATRI diuretiká Príčiny rezistentnej hypertenzie Non-compliance NaCl Spánková apnoe Alkoholizmus Antikoncepcia NSAID Kokain, Lékotice Kortikoidy - retencia tekutín, hypervolémia

72 FARM Strana 72 Diuretiká 19. apríla :12 Diuretiká majú KOMPLEXNÝ účinok diuretický účinok - každá skupina diuretík má rovnaký tento účinok iontový účinok - každá skupina diuretík má iný tento účinok (= Na) antihypertenzívny účinok - každá skupina má iný tento účinok (a len jedna skupina sa používa) vhodné do všetkých kombinácií antihypertenzív, sú lacné, bezpečné, efektívne Skupiny diuretík 1. Diuretiká Henleho klučky (kľučkové diuretiká) najväčší diuretický efekt indikácie: akútne edémy akútne srdcové zlyhanie vyvolanie diurézy do 20 minút! furosemid kontraindikácia: HYPERTENZIA!!! - chráň Pán Boh. 2. Diuretiká distálneho tubulu (thiazidy) pomaly pôsobia diuretický efekt slabý - nutné vyššie dávky indikácie: hypertenzia ---> stačí podávať v takých dávkach, aby nebol diuretický efekt (zmena potenciálu Na/K ATPázy --> zmena napätia ciev) hydrochlorthiazid, chlorthiazid, indapamid 3. Kalium šetriace diuretiká indikácie: hypertenzia - druhá volba diuretetických antihypertenzív (majú menší účinok) sú vhodné kvôli šetreniu K + podľa potreby (pri úniku kália) amilorid 4. Inhibítory aldosterónových receptorov indikácie: hyperaldosteronizmus ale tiež v kombinančnej liečby hypertenzie spironolakton 5. Aquaretiká (vaptány, blok receptorov pre ADH) - patrí sem i alkohol 6. Diuretiká proximálneho tubulu (osmotické diuretiká, inhibítory karboanhydrázy) užívané výnimočne v liečbe KVO Mechanizmus účinku Natriuretický efekt - všetky diuretiká použitelné u hypertenzie zníženie hladiny Na --> nepriamo to vedie k vazodilatácii Inhibícia transportných proteínov

73 FARM Strana 73 diuretiká Henleho klučky (klučkové diuretiká) kálium šetriace diuretiká Zvýšenie glomerulárnej filtrácie osmotické diuretiká (diuretiká proximálneho tubulu) Inhibícia pôsobenia aldosterónu alebo vazopresínu Inhibítory aldosterónových receptorov Inhibítory vazopresínových receptorov (pre ADH) - aquaretiká, alkohol! Kľučkové diuretiká silne diureticky pôsobiace látky Mechanizmus Inhibícia aktívneho transportu Na, Cl, K vylučovanie Na --> vylučovanie H 2 O --> moč Efekt vazodilatácia venózneho riečišťa preloadu a afterloadu --> TPR Farmakokinetika p.o. i i.v. Indikácie srdcové zlyhávanie edematózne stavy (ascites, pľúcny edém, perimaleolárne edémy,..) chronická renálna insuficiencia nefrotický syndróm Kontraindikácie anuria hyponatrémia a hypokalémia Lieky furosemid Nežiadúce účinky skrížená alergická reakcia so sulfonamidmi u starších osôb dehydratácia, obehový kolaps, hypokalémia (--> arytmie)

74 FARM Strana 74 Diuretiká distálneho tubulu (thiazidy) slabo diureticky pôsobiace látky Mechanizmus inhibícia Na/Cl kotransportu v distálnom tubule Efekt antihypertenzívum základné potenciácia kľučkových diuretík vylučovania Ca diuretický efekt slabý Farmakokinetika pomalý nástup účinku a dlhý biologický polčas - výhoda pre hypertenzia nefungujú pri akejkoľvek poruche obličiek Kontraindikácie (relatívne) pozor u diabetikov - vedkú k čiastočnej hyperglikémii pozor u hyperlipidémii - zasahujú do metabolizmu cholesterolu pozor u GFR - nemajú efekt Lieky Hydrochlorthiazid 14-24h 1x mg Chlorthalidon 48-72h 6,25-25 mg diuretický účinok je vyšší antihypertenzívny nie je vyšší ako hydrochlorthiazid Indapamid 36h 2,5 mg vazodilatačný účinok (má navyše, je tak lepší ako prvé dva) --> tj. ICHS + hypertenzia Nežiadúce účinky 1. Hypokalémia výmena K za Na u antihypertenzívnych dávkach je riziko malé vhodný časom iontogram 2. Metabolický účinok vo vyššých dávkach hyperurikémia dyslipidémia (--> priberanie nakoniec) Diuretiká šetriace kálium slabo diureticky pôsobiace látky Mechanizmus inhibícia Na kanálu v zbernom kanáliku Efekt malý diuretický

75 FARM Strana 75 retencia kália antihypertenzívum Indikácie u pacientov s hypokalémiou, príp. profylaxia hypokalémie antihypertenzívum v liečbe srdcového zlyhávania Lieky amilorid malý diuretický účinok (ako thiazidy) pomalý nástup účinku + dlhý biologický polčas (ako thiazidy) vhodné do kombinácii s thiazidmi spironolakton - Na, K, Ca - blok Na/K atpazy aldosteronovej eplerenon - Na, K, Ca nedoporočuje sa na dlhodobé užívanie Nežiadúce účinky hyperkalémia (hlavne pri podávaní ACEI) acidóza Osmotické diuretiká (manitol) Mechanizmus intravaskulárne zvýšenie osmotického tlaku Efekt prestup tekutín z IC do EC zvýšenie diurézy Indikácie vnútrolebečná hypertenzia glaukóm oligúria akútna terapia stavy, keď diuretiká nefungujú Inhibítory karboandhyrázy (drozolamid) Indikácie prevencia vysokohorskej choroby glaukóm

76 FARM Strana 76 β-blokátory 19. apríla :13 stačí vedieť 2-3, aj napriek tomu, že sú to asi najvýznamnejšie lieky v KVO β1-stimulácia --> hypertenzia β2-stimulácia --> vazodilatácia (pozor na β-lytiká! - majú opačný efekt) β3- nemáme lieky Akútna adaptácia sympatoadrenálnej aktivácie stres --> frekvencia kontraktilita vazokontrakcia --> udržanie cirkulácie tj. aktivácia sypatiku by mala byť krátkodobá k prekonaniu stresu Chronická maladaptácia sympatoadrenálnej aktivácie chronická aktivácia sympatiku (chronický stres) --> prehĺbenie ischémie, nekróza a apotptoza myokardu retencia sodíku a vody (vazokonstrikcia - Na v hladkom svale zvýši kontraktilitu) proarytmický efekt inzulinorezistencia aktivácia trombocytov --> zhrútenie cirkulácie (prostredníctvom hypertenzie alebo ischémie) Mechanizmus účinku a efekt blokáda postsynaptických receptorov analógmi noradrenalínu - betablokátormi Efekt frekvencie (neg. chronotropný efekt) vedenia vzruchu (neg. dromotropný efekt) kontraktility (neg. inotropný efekt) dráždivosti (neg. bathmotropný efekt) spotreby kyslíku renínu tj. dôsledok: čistý (neselektívny) β-blokátor u srdcového zlyhania nie je príliš dobré vhodné sú pre emočných streserov - hypertonikov, v mladom veku (30-40 rokov - tj. liečba tak na 10 rokov) Účinok na β2-receptory zvýšenie napätia svaloviny v cievach --> vazokonstrikcia zvýšenie napätia svaloviny v bronchoch --> bronchokonstrikcia Mechanimus účinku v liečbe hypertenzie renínu sympatického tonusu (centrálny efekt) potlačenie hyperkinetickej cirkulácie úprava endoteliálnej dysfunkcie zmenšenie ischémie inhibícia apoptózy a proliferácie

77 FARM Strana 77 Efekt BB kardioprotektívny efekt mortality pri akútnom IM + po prebehnutom IM celkovej mortality i KVS mortality u IM, ICHS, CMP zníženie tlaku renínu tonusu sympatiku Indikácie Hyperteniza - mladší, tehotné, TK+AP/IM (tj. ICHS) Arytmie - samozrejme len určité druhy arytmii (nie napríklad poruchy prevodného systému!) KVS - ICHS, CMP, IM Anxiolýza - krátkodobé utlmenie stresových reakcií Srdcové zlyhanie - KARVEDILOL!!! nie veľmi u diabetikov (zvyšujú inzulínovú rezistenciu!) Vlastnosti BB 1. selektivita β1 x β2 2. prítomnosť / neprítomnosť vnútornej aktivácie receptorov β (ISA) - ale nie je v účinku žiadny rozdiel 3. lipofilné / hydrofilné 4. dĺžka účinku - čím dlhší účinok tým lepšie (je to zásadné pre efekt) 5. selektivita α x β 1. Kardioselektivita BB A) Kardioselektívne BB účinok obmedzený prevažne na myokardiálne receptory β sú preferované najdlhší polčas, menej NU betaxolol, bisoprol, metoprolol (ten už je menej selektívny) B) Neselektívne môžme na ne zabudnúť - blokáda i extrakardiálnych β2-receptorov --> NU metipranol, pindolol nepoužívať - jedine u glaukómu (timolol), portálna hypertenzia (metipranol) 2. Prítomnosť ISA znamená to, že: okrem blokády β-receptorov majú na iných miestach (iných receptoroch) i β- mimetický efekt (parciálny agonizmus) význam: potlačenie bradykardie zníženie terapeutického efektu v dlhodobom používaní --> celkovo ISA skôr negatívum BB s ISA pindolol, bopindolol BB bez ISA betaxolol, bisoprolol, metoprolol, atenolol (v anglicku častý, selektívny) 3. Lipofilita / Hydrofilita

78 FARM Strana 78 Lipofilné BB prienik do CNS --> nespavosť, depresie, bolesť hlavy rýchlejšia metabolizácia v pečeni --> first pass efekt je vyšší (ale to až tak nevadí) metabolický polymorfizmus --> väčšia pravdepodobnosť interakcií výhodnejší pre stresových hypertonikov metoprolol Hydrofilné BB horšia dostupnosť a dosiahnuteľnosť vylučovanie obličkami bisoprolol, atenolol rozdiel v klinickej účinnosti NEBOL PREUKÁZANÝ - tj. je to fuk či sú lipofilné alebo hydrofilné 4. Dĺžka účinku najviac CMP je okolo rána --> preto krátkodobo účinné sú úplne nevhodné (napr. neretardovaný metoprolol, retardovaný áno, tak trochu) betaxolol - polčas h (najdlhší polčas!) bisoprol - polčas h 5. Selektivita α + β zástupcom tejto skupiny je karvedilol používajú sa v liečbe srdcového zlyhania (majú výrazne lepší účinok u chronického zlyhávania) Blokáda α-receptorov vazodilatácia zníženie negatívneho metabolického dopadu BB obmedzenie bronchokonstrikcie BB Lieky Betaxolol (Lokren), Bisoprol (Concor, Bisocar) 1. preferenčne podporované, kardioselektívne 2. bez ISA 3. hydrofilné 4. dlhý biologický polčas malá variabilita v biodegradácia - málo liekových interakcií (čo je super) vhodné pre: DM, bronchiálne obštrukcie Metoprolol 1. kardioselektívny 2. bez ISA 3. lipiofilný 4. krátky a variabilný biologický polčas --> nutná retardácia výborne doložený klinický efekt Nebivolol stredne kardioselektívny hydrofilný bez ISA polčas 8-27h (na základe polymorfizmu metabolizmu) ale hlavne má výrazný vazodilatačný efekt (ako nitrát) --> ICHS Celiprolol

79 FARM Strana 79 vysoko kardioselektívne, hydrofilné, ISA polčas 6-8h ale vazodilatačný, bronchodiltačný --> tj. u asthmy možno skúsiť indikácie: asthma, ICHDK Karvedilol α + β blokáda --> Srdcové zlyhávanie mierne kardioselektívne zaujímavá korelácia v zoo ríši - robili štúdiu a vyšlo že u rôznych zvierat, ktoré majú rôznu frekvenciu srdca tak dĺžka života je daná určitým počtom tepov - ktoré ked si vyčerpáme tak zomrieme. (komu srdce bije pomalšie, žije dlhšie) Nežiadúce účinky Prevodné poruchy, bradykardia až blok AV uzlu II. stupňa - Wenckebach (Mobitz I.) robia to všetky BB - v závislosti na dávke my tú bradykardiu chceme, ale nie moc (60 je optimum) Bronchiálna obštrukcia môžu sa dávať BB u asthmatikov - ale musíme byť opatrnejšie dávať im výrazne selektívne látky!!! Ostatné NU obstipácia, hnačky, prdy nespavosť, depresie, halucinácie inzulinémia, studené nohy nesmú sa vysadzovať naraz! - môže prevážiť sympatkus (lebo sa pomnožia receptory) Kontraindikácie arytmie - poruchy prevodného systému bradykardia - pod 50/min feochromocytóm už neplatí: ICHDK Raynaudov syndróm Diabetes depresia dyslipidémia astma + chopn - môžeme, ale opatrne s tým

80 FARM Strana 80 Látky regulujúce RAAS 19. apríla :15 RAAS systém - udržanie objemu a iónov receptory AT1 (pre stimuláciu angiotenzínom II.) --> tj. čo robí angiotenzín II (v tých receptoroch je zmätok) mozog - vyvoláva smäd - ľudia viac pijú srdce - stimulácia natriuretických peptidov (ANP, BNP) cievy - vazokonstrikcia - najsilnejšie vazokonstriktory (lepšie ako PG) obličky - retencia tekutín + Na v obličkách nadobličky - stimulácia aldosterónu - fibroproliferácia srdca a ciev, retencia Na receptory AT2 - vazodilatácia (nemáme na to lieky), antiproliferatívny efekt fibrocytov receptory AT3 - aktivácia trombocytov (nemáme na to lieky) Účinky RAAS Akútna aktivácia RAAS zvyšuje objem tekutiny (retenciou Na + vyvolaním zvýšeného príjmu tekutiny) periférna vazokonstrickia --> udržanie CO a TK ---> udržanie cirukulácie Chronická maladaptácia RAAS retencia Na + vody --> hypertenzia (zv. tonus hladkého svalstva) proliferácia väziva (hlavne prestavba myokardu) inhibícia fibrinolýzy --> zhoršenie postinfarktového obdobia! aktivácia sympatiku --> aktivuje RAAS (bludný kruh) --> zhrútenie cirkulácie Možnosti ovplyvnenia RAAS 1. ACEI 2. Sartány (blokátory AT1 receptorov) 3. Inhibítory renínu 4. Inhibítory aldosterónových receptorov ACE Inhibítory Mechanizmus Inhibícia ACE, tj. konverzie A-I na A-II lenže ACE nekonvertuje len angiotenzín, ale i iné peptidy (z aktívnych peptidov robí

81 FARM Strana 81 inaktívne! - čiže opačne ako u angiotenzínu, ktorý aktivuje) významné je spomalenie degradácie bradykinínu --> a on sa zvyšuje v tkanivách - a je to dobre! (bradykinín relaxuje malé arterioly, tj. znižuje tlak) Efekt! mozog srdce cievy obličky nadobličky smädu, tonu sympatikus ( NOR) ANP, BNP vazodilatácia vas eff., fibrinolýza --> TK (ale mierne i GF) vylučovanie Na --> TK aldosterónu --> inhibícia fibroprodukcie (napr. remodelácia po IM), a vylučovnanie Na ale kombinácia ACEI + DIURETIKÁ vyrušia ostatné pozitvne účinky Indikácie 1. Hypertenzia! 2. Chronické srdcové zlyhanie! 3. Profylaxia diabetickej nefropatie - tj. DM + hypertenzia (rovnaký efekt majú i sartany), prediabetes 4. ICHS, CMP - je preukázané, že malé dávky majú vplyv na sekundárnu prevenciu Výhody oproti ostatným neovplyvňujú glycidový a lipidový metabolizmus (diuretiká zasahujú, BB len trochu, ACEI vôbec) najúčinnejšie zmenšuju hypertrofiu srdca a ciev vedú k regresii zmnoženého väziva v myokarde zmenšujú inzulínovú rezistenciu znižujú výskyt diabetes mellitus (pacienti na začiatku liečby, ktorým sa nasadili ACEI) - znižuje inz. rez. Lieky! Perindopril 4-8 mg /1xdenne (Prestarium) Ramipril 5-10 mg /1xdenne - je najlepší (Tritace, Ramil, Hartil) Trandolapril 2-4 mg /1xdenne Kaptopril krátky polčas (neužíva sa) stačí vedieť tieto tri. Nežiadúce účinky Kašel 20-30% to toleruje, 5% nutné vysadiť je to asi kôli bradykinínu možno prejsť na iný ACEI (ale asi bude kašlať zas), prípadne prejsť na sartany Hyperkalémia v kombinácii so sartánmi a K + -šetriacimi diuretikami nie je to náhle, skôr v priebehu času Angioedém - pod 0,1% Hypotenzia - po prvej dávke Akútne zlyhanie obličiek - pokles intraglomerulárneho tlaku (len u pacientov zo zlou funkciou obličiek u ktorých zníženie talku hrá nejakú úlohu) Kontraindikácie! Gravidita - malformácie obličiek a močových ciest Hyperkalémia kardiogénny šok bilat. stenóza aa.renales významná Ao stenóza

82 FARM Strana 82 obštrukčná HKMP Sartány (blokátory AT 1 receptorov) nekombinujú sa s ACEI! Mechanizmus kompetitívny blokátor receptorov AT 1 - odpovedá účinku angiotenzínu AT 2 - len mitogénny efekt nemajú vplyv na bradykinín --> nižšia frekvencia kašla prečo sartany ked máme ACEI? --> lebo angiotenzín je okrem ACE konvertovaný i tkanivovými proteázami (čiže furt nám nejaký AT-II vzniká) Efekt vazodilatácia, pokles periférnej cievnej rezistencie - ako u ACE, ale výsledný efekt na túto zložku je nížší! zníženie retencie tekutín - rovnaká ako u ACEI inhibícia remodelácie LK (po IM) - rovnká/vyššia ako u ACEI zníženie tonusu sympatiku - rovnako ako u ACEI dilatácia vas efferens - väčšia ako u ACEI --> GFR Rozdiely ACEI - Sartány ACEI - blok tvorby AT-II Sartany - blok receptorov AT 1 AT-II sa normálne tvorí, a môže sa premieňať na AT-III, účinkovať na receptory AT 2 a AT 3 Lieky losartan - prvý, krátka doba účinku, ostatné majú dlhšiu dobu účinku (Lozap) 1x mg kardesartan irbesartan telmisartan - najdlhší polčas, vyššia afinita na receptor (Micardis) 1x 40-80mg valsartan Indikácia arteriálna hypertenzia profylaxia progresie nefropatie (hlavne diabetickej), prediabetes (telmisartan najviac znižuje inz.rez.) Nežiadúce účinky rovnaké ako ACEI Kašel - menej kašla Hyperkalémia Renálne zlyhanie - pokles tlaku v glomerule celkovo sú najelpšie tolerovaná skupina, majú o 50% nižší počet NU Kontraindikácie! Gravidita ako u ACEI podávanie s ACEI (hrozí cirkulačné zlyhanie) Inhibítory renínu sú liekmi druhej-tretej voľby, alebo sú indikované v špecifických prípadoch

83 FARM Strana 83 Mechanizmus blokáda konverzie angiotenzinogénu na angiotenzín I blokáda renínových receptorov Efekt obdobný ako ACEI či sartany aliskiren Indikácie hypertenzia sekundárna prevencia ICHS, CMP, ICHDK profylaxia remodelácie LK a chron. srdcového zlyhávania profliaxia DM a diabetickej nefropatie Inhibítory aldosterónových receptorov radia sa medzi diuretiká nie je primárne určená k liečbe hypertenzie (skôr doplnok k liečbe, u hyperaldosteronizmu) Aldosterónové receptory 1. V distálnom tubule obličky --> mineralokortikoidný efekt (výmena Na/K) 2. V myokarde --> stimulácia proliferácie fibroblastov 3. V hladkej svalovine ciev a endotelu --> stimulácia proliferácie fibroblastov (ale je to málodôležitý efekt) Spironolakton aktívny metabolit s dlhým polčasom (> 15h) blokáda degradácie --> zvýšené hladiny hormónov --> gynekomastia / poruchy menštruačného cyklu andogénov estrogénov gestagénov riziko hyperkalémie (kálium nešetriace!) Eplerenon neinhibuje degradáciu steroidov je lepšie tolerovaný, drahší

84 FARM Strana 84 Blokátory Ca-kanálov 20. apríla :23 Ca kanály sú v celom tele - niekde ich je viac, niekde menej najviac je ich v hladkej svalovine, v myokarde Ca-kanály typu L vedú k dlhodobému zvýšeniu tonu ciev --> hypertenzia Typy kalciových kanálov Napäťovo-riadené Ca-kanály typu L (long-term activation) - myokard, cievy <-- blokátory Ca-kanálov (špecifické) Ca-kanály typu T (temprary opening) - SA uzol Receptormi-riadené hladká svalovina ciev ovplyvňované AII, α1 sympatikus čiže bavíme sa (zjednodušene) o ovplyvnení L-typu Ca-kanálov arteriolodilatácia --> zníženie periférnej rezistencie priaznivý dopad na prognózu (výhodné pri koincidencii hypertenzii a ICHS) Mechanizmus blok L-typu Ca-kanálov --> zníženie izolovaného kalcia v myocytoch hladkého svalstva --> tvorby Ca-kalmodulín --> nevznikajú mostíky medzi aktínom a myozínom Efekt antihypertenzívny efekt = cievy (relaxácia rezistencie arteriol) antiischemický efekt = srdce (relaxácia koronárnych artérii v mieste stenózy, prevencia spazov) antiarytmický efekt = SA uzol (lebo neselektívne ovplyvňujú i T-typ Ca-kanálov trochu) (zníženie tvorby, dráždivosti a vedenia vzruchu) - len non-dihydropyridíny Delenie BKK I. Generácia nižšia vaskulárna selektivita krátka dĺžka účinku DP: nifedipin NDP: verapamil (fenylalkylamin), diltiazem (benzothiazepíny) II. Generácia vaskulárna selektivita dlhšia doba účinku nitre-, nisonimodipín (u SAH) III. Generácia vysoká afinita k membráne pomalý nástup účinku dlhý efekt antiaterogénny účinok stačí vedeieť tieto tri látky amlodipín barnidipín

85 FARM Strana 85 lacidipín leracainidipín s rastom generácie narastá selektivita, predlžuje sa polčas, spomaluje sa nástup účinku Typy BKK Non-dihydropyridíny (NDP) sú hyrofilné --> kardioselektivita (ľahšie sa viažu v tkanivách kde sa často otvára kanál, ktorým prenikajú) Efekt vazodilatácia a kardiodepresia periférna a vazodilatácia - ale je malá! koronárna vazodilatácia frekvencie (SA a AV uzol) vedenia vzrcuhu kontraktility --> viď. kontraindikácie! Farmakokinetika p.o. 90% absorpcia, nezávislá na jedle biologická dostupnosť variabilná (od 20-70% podľa sily first-pass efektu - CYP 3A4) nutná retardácia - krátky biologický polčas Lieky verapamil (Isoptin) diltiazem (Blocaltin) Indikácia ARYTMIE (menej často) ICHS (menej často) Kontraindikácie srdcové zlyhanie! - majú neg. iontropný efekt (dihydropyridíny toto nemajú) Nežiadúce účinky bradykardia, poruchy vedenia vzruchu, hypotenzia zápcha inhibícia CYP 3A4 Dihydropyridíny (DP) sú lipofilné = vaskulárna selektivita (lepšie prenikajú membránami) Efekt selektívne vazodilatátory periférna vazodilatácia koronárna vazodilatácia nemajú účinok na srdce (sú vaskulárne selektívne) Farmakokinetika prečo sú III. generačné tak dobré: pomalý nástup účinku --> eliminujú sa NU z rýchleho nástupu (neaktivujú sa regulačné mechanizmy) nevniká krátkodobá hypotenzia po podaní nevznikne tachykardia

86 FARM Strana 86 dlhá doba pôsobenia --> nie sú denné výkyvy, ani pri vynechaní vysoká biologická dostupnosť --> spolahlivý efekt pokles mortality i morbidity --> overený klinickými štúdiami Lieky amlodipín (Agen, Zorem) 1x10mg lacidipín oba uvedené lieky sú suverénne najlepšie zo všetkých blokátorov Ca-kanálov Indikácie HYPERTENZIA ICHS (dlhodobý efekt) Kontraindikácie hypotenzia Nežiadúce účinky perimaleolárne edémy - nie je tu súvislosť so srdcovým zlyhávaním --> ACEI dáme Na čo dbať pri výbere BKK u hypertenzie 1. Biologická dostupnosť - 3. generácia (dobrá resorpcia) 2. Rýchlosť nástupu účinku - chceme pomalý nástup účinku! (rýchly efekt = hypotenzia, ale nie dlhodobá!) 3. Dĺžka biologická polčasu - nechceme kolísanie behom dňa (hlavne ráno nechceme) --> 3.gen 4. Lipofilita - nemá až taký efekt (určuje selektivitu!) a víťazmi sú: amlodipín (vysoká biologická dostupnosť 60%, pomalý nástup účinku, veľmi dlhý biologický polčas) lacidipín felodipin

87 FARM Strana 87 Antihypertenzíva II. rady 23. apríla :01 nemajú doložený účinok na morbiditu a mortalitu zlepšia hypertenziu ale nie veľmi Delenie Periférne α-blokátory Centrálne pôsobiace látky α2 agonisti receptorov --> vazodilatácia na periférii (α2) agonisti imidazolínových receptorov Priame vazodilatátory (sú opúšťané) Periférne α-blokátory α-adrenergný systém Presynaptické α2-receptory v arteriolách, v CNS tlmia výdaj noradrenalínu Postsynaptické α1-receptory v CNS --> reflexná tachykardia pri TK v arteriolách --> vazokonstrikcia Serotonínové receptory v CNS tonus sympatiku, tachykardiu Imidazolínové I 1 receptory v CNS tonus sympatiku Lieky Doxazosín, Prazosin α1-blokátor tj. efekt: nebude reflexná tachykardia + nebude vazokonstrikcia --> vazodilatácia spomaluje benígnu hyperpláziu prostaty (BHP) prakticky je používaný len u BHP Moxonidin (Cynt), Rilmenidin (Tenaxum) α-blokátor v arteriolách --> vazodilatácia stimulátor imidazolínových receptorov --> tonusu sympatiku (to je dôležitejšie) Urapidil (Ebrantil) α1-blokátor periférny blokátor serotinínovýh receptorov --> tonusu sympatiku len pre záchvatovitú hypertenziu čoskoro vyhynie Karvedilol

88 α1 + β1 + β2 blokátor --> TK + srdcového zlyhania Centrálne pôsobiace antihypertenzíva Rilmenidin, Moxonidin imidazolové receptory α-metyldopa jediná s uplatnením 1. PERIFÉRNY ÚČINOK - metabolizuje sa na α-metyl-noradrenalín - pri dlhodobom užívaní sa vychytáva miesto noradrenalínu - ale ten je výrazne menej účinny na stimuláciu α-receptorov 2. CENTRÁLNY ÚČINOK - stimuluje inhibičný presynaptický efekt α2 v CNS indikácia: TEHOTNÉ! Urapidil ako hore Vazodilatancia rôznorodá skupina látok líšiaca sa mechanizmom účinku i miestom pôsobenia so spoločným efektom uvolnenie hladkej svaloviny ciev --> TPR --> CO Delenie Arteriálne vazodilatancia priame vazodilatancia - hydralazín, dihydralazín, naftidrofuryl nepriame vazodilatancia = amlodipín, pentoxifylín (PDE inhibítor) Venózne vazodilatancia nitráty - NTG, ISMN, ISDN Obojaké vazodilatancia nitroprusid ACEI, sartány α1-sympatolytiká (α1-blokátory) Pentoxifylín periférne vazodilatancium efekt: zlepšuje zhoršenú deformabilitu erytrocytov znižuje zápalové cytokíny potláča zlhlukovanie trombocytov Indikácie Ateroskleróza, diabetické klaudkácie (pentoxifylin, naftidrofuryl) Hypertenzia (doxazosín, hydralazín) - nepreukázal sa prognostický efekt Hypertenzná kríza (nitroprusid) Venofarmaká heterogénna skupina liečiv používaných v liečbe chronickej žilnej insuficiencie Efekt na mikrocirkuláciu zápalových mediátorov FARM Strana 88

89 FARM Strana 89 na mikrocirkuláciu zápalových mediátorov na makrocirkuláciu tonu žilnej steny na lymfatické cievy tonu lymfatickej steny Indikácie chronická žilná insuficiencia (vrátane varixov) prevencia trombózy hemoroidy lymfedém diabetická mikroangiopatia Kontraindikácia gravidita + laktácia Nežiadúce účinky cefalea, GIT, alergie Lieky prírodné gynko biloba čučoriedky ostatné flavodonoidy (ovocie) syntetické (flavonoidy) rutín troxuretín hesperidín diosmín

90 FARM Strana 90 Antiischemická terapia srdca 13. februára :50 Nitráty (NI) Betablokátory (BB) (najprv navrhnuté, potom syntentizované - ako jedna z mála molekúl) Blokátory Ca-kanálov (BCa) (verapamil) koronárna intervencia (PTA) KVO skracujú dĺžku života o 10 rokov (vo veku 60r.) CMP, IM - najviac AP, ICHDK - menej AP stabilná (stenóza aterosklerózou) prinzmetalova (vazospazmus) nestabilná (stenóza nestabilným aterosklerotickým plátom) čo chceme zlepšiť prejavy zlepšiť prognózy čo život predlžuje: liečba aterosklerózy stratégia liečby 1. prevencia trombotického uzáveru, stabilizácia plátov, spomalenie ateroskleróza 2. profylaxia myokardiálnej ischémie a. zvýšenie koronárnej perfúzie revaskularizácia - intervenčná radiológia (nie farmak.) relaxácia v mieste stenózy predĺženie diastoly b. zníženie myokardiálonej spotreby optimálna srdcová frekvencia optimálny TK obmedzenie fyzickej záťaže c. optimálny metabolizmus prevedenie na glykolýzu - u ťažkých dlhodobých ischémiách, acidóze d. zabránenie zahltenia Ca bunkou..?? 3. zabránenie remodelácie a zlyhania LK ICHS = málo O 2 (porucha perfúzia) --> retencia metabolitov --> ph, Ca --> oxidačný stres zvláštnosti kornárneho obehu perfúzia LK len v diastole --> predĺženie diastoly = zlepšenie (bradykardia) maximálna arteriovenózna diferencia --> nemožno zvýšiť extakciu O 2 z krvi malá funkčná rezerva veľké nároky na perfúziu v kľude / v zátaži patogenéza ischémie dysfunkcia kanálu Na-kanálu - pri ischémii sa zvyšuje prestup Na do bunky nárast Ca v cytoplazme (Na nadbtok je vymenovaný za Ca --> nadbytok Ca) následky porucha relaxácie zvýšenie spotreby ATP elektrická nestabilita

91 Prehlad farmakoterapie akútneho srdcového zlyhávania 1. Utlmenie pacienta opiáty anxiolytiká - benzodiazepíny 2. Antitrombotická terapia ASA + clopidogrel = DUÁLNY EFEKT statíny - majú vplyv na sekundárnu prevenciu 3. Antiischemická terapia nitráty betablokátory Prehlad farmakoterapie chronického srdcového zlyhávania 1. Antitrombotická terapia Statíny - rosurvastatin, atorvastatin, simvastatin, fluvastatin - inhibícia tvorby aterómového plátu Antiagregancia - ASA (100mg/d), clopidogrel (75mg/d) 2. Antiischemická terapia perfúzie vazodilatácia - blokátory Ca-kanálov, nitráty predĺženie diastoly - β-blokátory, blokátory Ca-kanálov, bradíny spotreby frekvencie = predĺženie diasystoly tlaku krvi (tj. srdcového zaťaženia) - antihypertenzíva (metabolická modulácia) prevod β-oxidácie na glykolýzy - trimetazidín 3. Zábrana remodelácie LK ACE inhibítory - ramipril, trandolapril, perindopril - hlavne diabetes+hypertenzia, post IM status Lieky Zvýšenie koronárnej perfúzie Relaxácia v mieste stenózy BCa - dihydropyridíny - amlodipin nitráty - ISMN, ISDN, NTG, molsidomin Predĺženie diastoly BB BCa - verapamil hl. bradiny - vzácne Zníženie myokardiálnej spotreby (metabolické modulátory) je to skupina doplnková - tam kde je ICHS závažné (acidóza) ide o prevedenie B-oxidácie MK na glykolýzu (trimetazidin) --> získame o 15% ATP inihibuje sa premena MK na acetyl-coa Aktivátory K-kanálov Nikorandil čo robí: relaxácia hladkej svlaoviny efekt zrovnatelný s BCa, NIT v ČR nie je zatiaľ FARM Strana 91

92 FARM Strana 92 Blokátory Ca-kanálov viď Blokátory Ca-kanálov Steal fenomén koronárnych artérii autoregulácia prietoku konstrikcia v dobre perfúzenej oblasti - tam netreba krv, tak to privrie prívod aby viac išlo k stenóze za stenózou sú cievy dilatované ak farmakologicky zasiahnem dilatujem i cievy v konstrikcii, čiže ukradnem časť krvi i z miesta kde je to autoregláciou vhánané pod vyšším tlakom Prehladová tabulka Blokátorov Ca-kanálov Non-dihydropyridíny hydrofilné = kardioselektívne E: frekvencie vedenia kontraktility FK: krátky polčas rýchly nástup účinku Dihydropyridíny lipofilné = vazoselektívne vazodilatácia dlhý polčas pomalý nástup účinku L: verapamil, diltiazem amlodipín, lacidipín I: ARTYMIE ICHS HYPERTENZIA ICHS KI: srdcové zlyhanie hypotenzia NU: bradykardia zápcha inhibícia CYP 3A4 perimaleolárne edémy keď chcem znížiť fekvenciu a predĺžiť diastolu siahnem po verapamile keď chcem dilatovať cievy pri hypertenzii siahnem po amlodipíne Nitráty Mechanizmus nitrát --> metabolizovaný na NO --> dilatácia hladkej svaloviny - hl. 1. arterie, 2. žily, 3. arterioly Efekt relaxácia stenóz a spazmov profylaxia koronárnych spazmov subj: lepšia tolerancia záťaže, zníženie výskytu AP neexistuje preukázaný efekt na predĺženie života Tolerancia na NTG potrebuje SH radikály, ktoré sú intracelulárne - keď dôjdu, NTG nemá efekt (tolerancia NTG) nemožno teda udržovať hladinu NTG ceý deň pri tolerancii treba vysadiť na nejaký čas, podávať asymetricky Účinné látky Nitroglycerín (NTG)

93 FARM Strana 93 rýchly, nemetabolizuje sa, rozpustný skvelo --> spreje, tablety pod jazyk, náplasti krátka doba účinku - dávka je však vysoká, vzniká oxidačný stres v cieve už sa ako dlhodobá profylaxia nepodáva, len niekedy pri stenokardii Isosorbitdinitrát (ISDN). ISDN a ISMN majú dlhší účinok ISDN sa metabolizuje na ISMN (first pass efekt) efekt 10 minút, rýchly nástup dobre sa resorbuje sliznicami Isosorbitmononitrát (ISMN). nepotrebuje aktiváciu má dlhodobý efekt v retardovanej forme (6-12h) majú však pomalý nástup účinku - za 30 min najskôr --> používajú sa pre dlhodobú prevenciu Molsidomin bol vyvinutý aby nevznikala tolerancia (nepotrebuje SH skupiny) len ako dlhodobá profylaxia, ale účinok nie je taký dobrý retardované formy aj viac ako 12h efekt všeobecne sa skupina nitrátov opúšťa väčšina pacientov v ČR je poddávkovaná - kvôli NÚ Nežiadúce účinky bolesť hlavy - vzniká dilatácia ciev v plenách! mozgových --> IKT (ale nie je to dlhodobé) BCa či NIT? BCa - bez tolerancie, dlhodobejšie pôsobenie, zlepšuje prognózu, antihypertenzný efekt, steal fenomén NIT - rýchle, krátkodobé, efekt na epikardiálne cievy β-blokátory viď β-blokátory stručne tu: Mechanizmus 1. spomalenie tvorby vzruchu v SA uzle 2. spomalenie vedenia vzruchu 3. zníženie dráždivosti myokardu, i jeho kontraktility Efekt u ICHS 1. antiischemický - zníženie frekvencie --> zníženie úmrtnosti 2. antiarytmický - skôr doplnok 3. blokáda hyperaktívnych regulačných mechanizmov - skôr doplnokový efekt zníženie celkovej mortality, KVS mortality, KVS morbidity tj. lieky volby! Betaxolol, bisoprolol hydrofilný dlhší polčas (20h) Metoprolol kardioselektívny, lipofilný rýchly nástup, krátky účinok je najrozšírenie, ale nutné dobré dávkovanie

94 FARM Strana 94 Bradíny Mechanizmus inhibítory SA uzlu (funny chanals) --> predlžuje sa depolarizačná a repolarizačná fáza --> frekvencie - to už je len taký doplnok k liečbe Efekt antiarytmický účinok reperfúzny účinok nie je preukázaný prognostický efekt Ivabradin (Procorolan) indikácie: nemožnosť podať BB nemožnosť inak kontrolovať AP pacient musí mať sínusový rytmus! má menšie nežiaduce učinky na srdce ako BB (napr. nemá inotropný efekt ako BB) Metabolické modulátory Trimetazidin alternatíva k BB či BCa - pri kontraindikáciách či intolerancii nie je liekom prvej volby! - neovplyvňuje dlhodobú ischémiu Zhrnutie akútna stenokardia --> Nitráty profylaxia ICHS --> dlhodobé lieky dvojkombinácie: BB + BCa - nízke dávky BB + ISMN BB + trimetazidín trojkombinácia: BB + BCa + trimetazidín

95 FARM Strana 95 Protidoštičková (antiagregačná) liečba 6. apríla :48 1/4 úmrtí je na aterotrombózu Úvod k antiagregačnej a antikoagulačnej liečbe Príčiny arteriálnych trombóz príčina rýchlych trombóz - IM dochádza k poruche doštičkovej homeostázy --> aktivácia koagulačnej kaskády a) nestabilný aterosklerotický plát - hlavná príčina b) endoteliálna dysfunkcia - hormonálne zmeny u žien, vzniká pozvolna c) generalizované hyperkoagulačné stavy - najmenej častá Príčiny žilnej trombózy častejšia ako tepenná už nie sú tak dôležité doštičky a) zmenšenie prietoku - pokles funkcie endotelu a aktivácie koagulačných faktorov b) endoteliálna dysfunkcia - menej častá, spojená s prvou možnosťou c) generalizovaný hyperkoagulačný stav Trombocyty kľudová forma --> aktivovaná forma 1. Adhézia narastajú im "výbežky", ktoré sa spájajú --> zhlukovanie väzba vzniká za pomoci: fibronektínu kolagénu laminínu von Wilebrandovho faktoru (vwf) 2. Aktviácia (degranulácia a expresia GP IIb/IIIa) po naviazaní uvedených molekúl na receptory dochádza k aktivácii metabolizmu trombocytu a sekrécii: ADP tromboxan A (TX)- jeho tvorba je veľmi rýchla a pôsobí i na endotel tieto molekuly aktivujú GP IIb/IIIa receptory = reťazová reakcia Prehľad antiagregačnej liečby antiagregancia sú látky zabraňujúce (1) adhézii, (2) aktivácii a (3) agregácii trombocytov 1) Blokátory adhézie blokátory GP Ib/IIa - sú v praxi a fungujú blokátory vwf (na ešte neaktivovaných trombocytoch) - sú toxické, takže sa nepoužívajú 2) Blokátory aktivácie blokátory TX-A 2 - funguje to celkom, blokujú tromboxán alebo jeho tvorbu - ASA, indobufen

96 FARM Strana 96 (inhibítory COX) blokátory receptorov pre ADP - clopidogrel blokátory receptorov pre serotonín a trombín - sa už nepoužívajú 3) Stabilizácia doštičiek (dlhodobá) cez camp (nie ADP) - sú slabé, skôr ako doplnok - dipiridamol, donátory NO 4) Blokátory agregácie (blokátory GP IIb/IIIa) peptidové - abciximab, eptifbatid (IM terapia) - fungujú rýchlo, ale užitie len v akútnej medicíne fibány (I. a II.gen.) - noviše, ukazuje sa, že budú účinné ako clopidogrel 2a) Blokátory tromboxánovej cesty 1. Inhibítory cyklooxygenázy (COX-1) ireverzibilné - ASA (acetylsalicilová kyselina) - stačí 1xdenne (výhoda) reverzibilné - indobufen, NSAID, sulfinpyrazon - každých 2xdenne ak podáme ASA a súčasne iné NSAID tak znižujeme účinok ASA! (lebo ostatné NSAID sú kompetitívne inhibítory) 2. Inhibítory troboxansynázy dazoxiben - v európe vyhnieva 3. Antagonisti receptorov TX-A 2 ridogrel, nidrogel - boli len krátkodobo, už nie sú Acetylsalicylová kyselina (ASA) História 400BC - Hipokrates - vývar z vrbovej kôry proti zápalu 1897 Hoffman - syntetizuje ASA (náhodou ale :) 1900 Bayer - ASPIRIN (najdlhšie sa predávajúci liek) 1948 Craven - zistený efekt na redukciu IM 1971 Vayne - objasnenie efektu celá tá história lieku je absurdná :) Mechanizmus IREVERZIBILNÁ blokáda COX-1 (rozloží ho) --> efekt 2 dni Efekt 1. antiagregačný - dávka do 300 mg 2. analgetický + antipyretický - dávka nad 300 mg (začína sa blokovať tvorba viacerých PG) 3. protizápalový + antireumatický - dávka nad 3g/deň terapeutický interval: mg optimálna dávka: mg /den 10-20% populácie je ASA-rezistentná (je už aj nejaká nová metóda, ktorá to odhalí, ale nie je zatiaľ rozšírená) je to dané polymorfizmom receptoru pre COX-1 (ide o 6 polymorfizmov, z toho 2 sú zlé) Indikácie AIM, nap sekundárna prevencia (na 1. mieste) - po IM, CMP, TIA, ICHDK primárna prevencia - diabetes, hypertenzia (lipoproteinémia) Kontraindikácie vredová choroba GD krvácivé stavy

97 FARM Strana 97 precitlivelosť na ASA (koptivka do pol hodiny) Nežiadúce účinky sú úmerné dávke Gastrotoxicita pyróza, nauzea krvácanie (mierne, aj masívne) Astmatický záchvat Indobufen nie je preukázaná ani zdaleka ekvivalentný účinok s ASA nedoporučuje sa ich užitie 2b) Blokátory receptorov pre ADP stimulácia GP IIb/IIIa --> ADP --> degranulácia trombocytov (okolitých) + vazokonstrikcia 1. Thienopyridíny Ticlopidin (I.gen.) - nežiadúce účinky (sa nepoužíva) Clopidogrel (II.gen.) - najrozšírenejší, účinný Prasugrel (III.gen.) - menej liekových interakcií, ale neukazuje sa že je lepší ako clopidogrel ďalšie dve sú v klinických skúškach 2. Non-thienopyridíny ekonomicky nevýhodné no nepotrebujú aktiváciu Ticagrelol - krátkodobejší, nutné 2xdenne dávka, účinnejší než clopidogrel Ticlopidin pomalý nástup účinku vyvoláva agranulocytózu --> je vytlačovaný viac nás nezaujíma Clopidogrel Mechanizmus ireverzibilná inhibícia receptoru P2Y 12 pre ADP Efekt antiagregancium - účinnejšie ako ASA potenciácia fibrinolýzy potenciácia ASA u 25% rezistencia Farmakokinetika je to proliečivo - nutná bioaktivácia (tá je citlivá k inhibícii) - v pečeni (riziko pre hepatitídu) rýchly nástup účinku dávkovanie: 1x denne (nie je nutný bolus na začiatku) CYP2C19 Liekové interakcie Blokátory protónovej pumpy (PPI - hlavne omeprazol, pantoprazol neineraguje! - ten pacient môže clopidogrel-omeprazol je najčastejšou liekovou interakciou súčasnosti omeprazol zahltí kapacitu CYP 2C19 (inhibuje ho) a tak nebude vznikať aktívny clopidogrel

98 FARM Strana 98 Indikácie rovnaké ako acetylsalicilová kyselina AIM, nap sekundárna prevencia - IM, CMP, ICHDK primárna prevencia - diabetes, hypertenzia indikácie pre ASA + clopidogrel vysoké riziko TEN po akútnych príhodách - v prvých 3. mesiacoch je efekt obrovský implantácia stentov Výhody rýchly nástup účinku potenciácia ASA a fibrinolýzy Nevýhody interindividuálna variabilita - 25% rezistentných nutnosť konverzie na aktívny metabolit CYP 3A3 ireverzibilná blokáda účinku trombocytu - nevýhoda pri kardiochirurgii Nežiadúce účinky krvácanie - profylaxiou je podávanie pantoprazolu s clopidogrelom (Bože chráň omeprazol dať!) Prasugrel Farmakokinetika je to proliečivo (tiež) - nutná bioaktivácia - ALE: enzýmom, ktorý má menšie riziko interakcii (v porovnaní s clopidogrelom) Efekt nepreukazuje sa lepší efekt ako clopidogrel 4) Blokátory GP IIb/IIIa treba si uvedomiť, že vznik zrazeniny závisí od aktivácie IIb/IIIa receptorov väzbovej aktivity fibrinogénu sú drahé, účinné počas akútneho koronárneho syndrómu, po intervencii Peptidové - bežné abciximab (protilátky) eptifibatid (cyklický peptid)

99 FARM Strana 99 Nepeptidové (fibány) - nie tak bežné (u nás zatiaľ vôbec nie sú) I. generácia - tirofiban parenterálne II. generácia - vyššia afinita k receptorom, dlhší efekt Abciximab mechanizmus: protilátka viažúca sa takmer ireverzibilne na rameno GP IIb/IIIa (resp. po dobu 14 dní) indikácie: ACS (akútne koronárne syndómy) PCI (perkutánna koronárna intervencia) - trombotické komplikácie, hl. v artériách Prehlad indikácií antitrombotickej liečby ASA + clopidogrel furt všade ACS sekundárna prevencia po IM, CMP ICHDK, AP po angioplastike (stent) pri fibrilácii siení (ak je kontraindikovaná antikoagulácia)

100 FARM Strana 100 Antikoagulačná liečba 6. apríla :49 pravá antikoagulačná liečba = zásah do sekundárnej homeostázy Prehľad antitrombotickej liečby 1) Inhibítory trombínu priame - hirudíny (nežiadúce účinky), gatrány nepriame - heparin, nízkomolekulárny heparín (LMWH) - zabraňujú nárastu trombu 2) Inhibítory faktoru X. priame - xabany nepriame - heparín, LMWH, pentasacharidy (fondaparinux) 3) Inhibítory faktorov závyslých na vit. K antagonisti vitamínu K v učebnici farmakologie sú, narozdiel do prednášky prof. Švihovca, heparíny radené do kategórie priamych antikoagulancii Inhibítory trombínu Mechanizmus priame: reverzibilná blokáda väzbového miesta trombínu pre fibrín nepriame: aktivácia antitrombínu III a jeho následné naviazanie na väzbové miesto trombínu pre fibrín heparín je súhrnne prebraný nižšie hirudíny sa už nepoužívajú a preto nie sú viac rozoberané Gatrány - dabigatran (Pradaxa ) perorálny (2x denne) rýchly nástup účinku, proliečivo Mechanizmus priamy REVERZIBILNÝ inhibítor katalytického miesta trombínu Indikácie prevencia a liečba TEN - efekt porovnateľný s heparínom, vhodné pre let v lietadle prevencia CMP u fibrilácie siení - účinejší a bezpečnejší ako warfarín majú potenciál nahradiť heparíny Inhibítory faktoru X. je účinnejšia ako inhibícia trombínu, lebo inhibícia 1 molekuly f.x zabráni aktivácii tísícom molekúl trombínu

101 FARM Strana 101 Heparín Mechanizmus 1. Koagulácia nepriama inhibícia tormbínu a faktoru X (kofaktor aktivujúci antitrombín III) nepriama inhibícia tkanivového faktoru (uvolnenie inhibítoru TF) 2. Zápal inhibícia NF a vasoadhezívnych molekúl inhibícia matrix-degradujúcich enzýmov ( šírenia zápalu) 3. Proliferácia a diseminácia Efekt 1. antikoagulačný 2. protizápalový Nefrakcionovaný heparín i.v. viac inhibuje trombín úplná zástava koagulácie rýchly nástup, krátky efekt neprechádza placentov Nízkomolekulárny heparín s.c. viac inhibuje faktor X nedokáže úplne zastaviť koaguláciu pomalý nástup, dlhší efekt prechádza placentov enoxaparín - rýchly nástup, krátky účinok fraxiparín - stredne dlhý účinok dalteparín - dlhý účinok Indikácie prevencia opakovaných trombóz a embólií (týždeň až pol roku) nefrakcionovaný heparín len pri dialýze Protamín-sulfát (antidotum) zo spermií rýb - inaktivuje účinok heparínu (naviazaním na heparín) riziko alergie Kontraindikácie Krvácivé stavy a stavy s rizikom krvácania (vredová choroba) Precitlivelosť - veľmi vzácna (lokálny erytém) Nežiadúce účinky Krvácanie - rizikové je hlavne krvácanie do CNS Trombocytopénia (len nefrakcionovaný heparín) Pentasacharidy dobré dáta, zatiaľ nedocenené porovnateľná účinnosť a vyššia bezpečnosť v porovnaní s LMWH mechanizmus: inhibícia faktoru X (nie je až tak nepriamy inhibítor!)

102 FARM Strana 102 výhody: jednoduché dávkovanie, dlhý predvídateľný efekt nevýhody: parenterálna aplikácia, neznáme antidotum Fondaparinux aplikácia 1x týždne Xabány Mechanizmus priama REVERZIBILNÁ inhibícia katalytického miesta faktoru X (i naviazaného na fibrín) neinhibuje aktívny trombín nemajú veľký potenciál Rivaroxaban (Xarelto ) polčas 9 hodín predikovatelný účinok široké terapeutické okno neznáme antidotum (len protilátky ale nie sú bežne dostupné) efekt zrovnateľný s heparínom u ortopedických operáciách - výrazne vyššia bezpečnosť indikácie: profylaxia TEN u ortopedických operáciách Apixaban (Eliquis ) výhoda: má viac metabolických ciest --> nízky počet interakcií účinnosť ako LMWH indikácie: prevencia TEN u ortopedických operáciách (účinnejší ako LMWH) Inhibítory faktorov závislých na vitamíne K antagonisti vitaímu K Warfarín - v európe len tento jeden Kumarín Dikumarol - na hubenie hlodavcov Warfarín jediné široko dosupné perorálne účinné antikoagulans na úvod veľmi dôležité: 1. Veľmi úzke terapeutické okno (v ČR prekvapivo nízky počet NU lebo sú poddávkovaní!) 2. Vysoká interindividuálna variabilita efektu - nutná monitorácia (každé 2 týždne!) 3. Vysoký počet interakcií (amiodaron, clopidogrel, fluvastatin, klaritromycin, čaj - ľubovník/ttezalka/hypericium) Mechanizmus inhibícia syntézy vitamín K dependentných faktorov (koagulačných i antikoagulačných) v prvej fáze liečby má prokoagulačný efekt v dôsledku inhibície syntézy antikoag. faktorov - proteínu C a S Inter- a intraindividuálna variabilita efektu 1. variabilita farmakokinetická je spôsobená rôznou rýchlosťou metabolizácie v polymorfnom CYP 2C9 pomaly metab. - 10% stredne metab. - 20% rýchlo metab. - zvyšok rozdiely sú až 30 násobné!

103 FARM Strana variabilita farmakodynamická inhibícia polymorfnými formami reduktázy vitamínu K 3. závislosť na príjme vitamínu K hlavne na jar, keď je veľa šalátu, je nutné zvýšiť interval monitoringu leičby na raz za týždeň Liekové interakcie 1. ovplyvnenie absorpcie warfarínu - živica 2. vytesnenie z väzby na albumín - ASA 3. indukcia / inhibícia hepatických enzýmov CYP 2C9 amiodaron fluvastatin clopidogrel klaritromycín NSAID, ASA omeprazol, metronidazol, príjem vitamínu K - zelenina, ATB, laxatíva Terapeutické okno Indikácie prevencia embolizácie u fibrilácie siení - celoživotná terapia u chlopenných protéz u flebotrombóz (TEN) - dĺžka podľa príčiny (obvykle 6 mesiacov) u aneuryzmy LK prevencia recidívy embolizácie trombofilné stavy doživotne warfarín - fibrilácia siení, paraneoplastická trombóza, recidívy Kontraindikácie krvácavé stavy stavy s rizikom krvácania (vredova choroba, kolitída, crohnova choroba) gravidita alkohol neinteraguje (ale pacientovi to nehovoríme) Dávkovanie iniciácia - 5 mg denne ---> následne INR kontroly každých 3-5 dní na základe INR kontroly koreckcia dávky a kontroly najmenej každé 4 týždne (optimálne 2t.) zaistiť minimálne kolísanie príjmu potravy Nežiadúce účinky krvácavé stavy prerušiť liečbu - po vysadení warfarínu vzniká hyperkoagulačná fáza, ktorá sa u 1/4 pacientov

104 FARM Strana 104 vediek v zniku tromboembolickej príhode podať vitamín K1 podať mrazenú plazmu inak sa warfarín vysadzuje pomaly niekoľko týždňov Fibrinolytiká plasminogen --fibrinolytiká--> plasmin --> fibrin --> degradčné produkty Neselektívne fibrinolytiká (streptokináza) Mechanizmus aktivácia premeny plasminogénu na plasmín v trombe v systémovom riečišti --> aktivácia bradínov (vazodilatácia a hypotenzia) a štiepenie prokoagulačných faktorov (krvácanie) je lacná - ale v praxi sa kvôli uvedeným NU nepoužíva Selektívne fibrinolytiká (rt-pa - altepláza) Mechanizmus špecifická väzba na fibrín bez aktivácia plazmatického plazmínu je vysoko účinná, rýchla, drahá, bez NU, neantigénna, v praxi sa využíva Indikácie akútne trombotické stavy pľúcna embólia arteriálna trombózy flebotrombóza veľkých žíl akútny infarkt myokardu Kontraindikácie krvácavé stavy a rizikové stavy krvácania

105 FARM Strana 105 Antianemiká 27. apríla :11 teoreticky sa dajú do tvorby zaradiť ešte anémie spôsobené nevyzrávnaím kolónií pred liečbou je nutná správna diagnostika anémie (inak môžeme pacienta vážne poškodiť) Prehlad liekov Sideropenické anémie soli železa Megaloblastické anémie kyanokobalamín (B 12 ) kyselina listová (B 9 ) pyridoxín (B 6 ) Anémie z nedostatku hemopoetických rastových faktorov (EPO) epoetin darbepoetin Poruchy vyzrávania kolónií filgra-stim molgramo-stim sargramo-stim Sideropenické anémie príčiny: nedostatok železa Metabolizmus Fe denná strata: 1 mg (muži), 2 mg (ženy počas menštruácie) denný príjem: 10 mg --> z toho sa vstrebáva 10%, tj. 1-2 mg po vstrebaní: väzba na transferín --> Hb (kostná dreň) väzba na feritín / hemosiderín --> do pečene Prejavy anémie únava slabosť bledosť + dalšie príznaky (zápaly dutiny ústnej, námahová dušnosť) príčinou môže byť i erózia sliznice žalúdku či nádor žalúdku - nutno na to myslieť pred začiatkom liečby Železnaté soli v účinnosti typov solí je rozdiel minimálny, rozhodujúca je preto cena a znášanlivosť NÚ: GIT potíže (bolesť brucha, nauzea, zvracanie, hnačka, zápcha)

106 FARM Strana 106 farmakokinetika enterálne - preferujeme parenterálne - pri nedostatočnosti enterálnej cesty, trojmocná forma železa indikácie sideropenická anémia profylaxia - tehotné, malabsorpcia, status post gastrectomiae, hemodialyzovaní Megaoloblastické anémie Príčiny nedostatok B 12 pernicinózna anémia (neuropatie + anémia) status post gastrectomiae parazitrne ochorenia nedostatok B 9 nedostatočná výživa porucha vstrebávania tehotenstvo cytostatiká, antiepilepitká nedostatok B 6 vrodená alkoholizmus Kyanokobalamín na liečbu nedostatku B 12 - koenzým metabolizmu tukov, glycidov, NK podanie i.m. je to proliečivo --> metyl-kobalamín a 5-adenosyl-kobalamín biologický polčas vitamínu B 12 je 1 rok Kyselina listová vitamín B 9 - syntéza purínových a pyrimidínových bází podanie p.o. vstrebáva sa v proximálnom duodene metabolizuje sa v pečeni na 5-metyl-tetra-hydro-folát a viaže sa na plazmatické bielkoviny Pyridoxín vitamín B 6 - kožné a neurologické príznaky reguluje inkorporáciu Fe do Hb Hemopoetické rastové faktory Erytropoetín / epoetín epoetin - rekombinantne umelo syntetizovaný erytropoetín rozne formy sa líšia v terciárnej či kavrtérnej štruktúre účinosť je stejná rozdiel môže byť v NÚ indikácie chronické renálne zlyhanie (ked sa netvorí toľko EPO) nedonosení novorodenci cytotoxická chemoterapia urýchlenie obnovy KD po transplantácii autológny darcovia krvi nežiadúce účinky bolesť hlavy hypertenzia až hypertenzná kríza

107 FARM Strana 107 PRCA - protilátková erytroblastopénia - u pacientov s chronickým podávaním Faktory stimulujúce kolónie G-CSF (filgrastim, pegfilgrastim) rekombinantný ľudský faktor stimulujúci granulocytové kolónie indikácie zníženie neutropénie po chemotreapii liečba neutropénie u AIDS peg-filgrastim je pegylovaný filgrastim - neutrofily majú väčšiu schopnosť fagocytózy a cytotoxicity GM-CSF (molgramostim, sargramostim) faktor stimulujúci neutrofily, monocyty, eosinofily u nás nedostupné indikácie stejné

108 FARM Strana 108 Metabolické farmaká 27. mája :29

109 Hypolipidemiká 24. apríla :30 najnákladnejšia lieková skupina v zdravotníctve (1,4 miliardy Kč/rok) Riziká cholesterolu hladina cholesterolu a mortalita na ICHS - rizkiko stúpa od hladiny 5-6 mmol/l (10-20% riziko) najvyššie hladiny má severná európa, USA (málo slnka) najnižšie hladiny má južná európa, japonsko znižovať hladinu cholesterolu má teda zmysel Typy lipoproteinových častíc LP bohaté na TAG chilomikrony VLDL LP bohaté na cholesterol LDL - proaterogénny (10% zvýšenie LDL --> 20% zvýšené riziko KVO), ApoB HDL - protektívny, ApoA-I najúčinnejšie znižujú hladinu cholesterolu fibráty - ale význam na výslednú KVS mortalitu taký výrazný nemá Klasifikácia hyperlipoproteinémií (dyslipidémí) typ LP lipid Klasifikácia vzťah k ICHS I chylomikróny TAG deficit LPL --> fam. hypertagémia žiadny IIa LDL cholestero defekt LDL-receptoru --> fam. l hypercholesterolémia IIb LDL + VLDL chol + TAG fam. / kombinovaná hyperlipoproteinémia III B-VLDL chol + TAG fam. dys-β-lipoproteinémia IV VLDL TAG fam. hypertagémia V VLDL + chylom. TAG zmiešaná hypertagémia? s červenými sa budeme v praxi stretávať rizikové sú hlavne zvýšené hladiny VLDL, LDL Klinické indikácie Izolovaná hypercholesterolémia cholesterol, LDL Izolovaná hypertriacylgerolémia TAG, VLDL Izolovaná hyperlipidémia zlý pomer LDL/HDL (aterogénny index), celk. cholesterol v norme Kombinovaná hyperlipidémia zlý pomer LDL/HDL, cholesterol Delenie skupín liečiv 1. Statíny atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, fluvastatin FARM Strana 109

110 FARM Strana 110 atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, fluvastatin indikácie: izol. hypercholesterolémia kombinovaná hyperlipidémia berú sa vždy večer! 2. Fibráty fenofibrát, bezafirbát indikácie: izol. hypercholesterolémia izol. hypertriacylglycerolémia kombinovaná hyperlipidémia berú sa kedykoľvek cez deň 3. Inhibítory vstrebávania cholesterolu ezetimib indikácie: izol. hypercholesterolémia v praxi sa veľmi nepoužívajú 4. Adsorbenty žlčových kyselín (Živica) cholestyramin, kolesevelam indikácie: izol. hypercholesterolémia v praxi sa veľmi nepoužívajú sú to iontomeniče 5. Ostatné kyselina nikotínová, ω-3 mastné kyseliny v praxi sa veľmi nepoužívajú Lieky podľa indikácie Na zníženie cholesterolu statíny, kyselina nikotínová - inhibícia syntézy cholesterolu a VLDL ezetimib, živice - reabsorpcie ŽK probukol - clearance cholesterolu Na zníženie TAG fibráty - ovplyvnenie konverzie plazmatickch lipoproteínov kyselina nikotínová - inhibícia syntézy VLDL Biochémia cholesterolu a TAG a metabolizácia liekov Cholesterol sa syntetizuje v noci --> podávať hypolipoidemiká s krátkym polčasom večer! naopak najvyší tlak (kvôli kortizolu) máme najvyšší tlak o 4 ráno Metabolizácia statínov skoro všetky cez CYP 3A4 fluvastatin, rosurvastatin ako jedeny z mála ide cez CYP 2C9 --> indikácia ak má pacient veľa liekov Statíny sú vysoko účinné - v primárnej i sekundárnej prevencii (narozdiel od fibrátov) Mechanizmus

111 FARM Strana 111 vychytávanie cholesterolu do hepatocytov Efekt základná dávka --> LDL o 27% + dvojnásobná dávka --> ďalšie zníženie LDL len o 7% --> preto radšej kombinácia s ezetimibom HDL o 7% tj. znásobovanie dávky nevedie k znásobeniu účinku, ale vedie k zvýšenému riziku NU Farmakokinetika first-pass effect je výrazný! (CYP 3A4, 2C9) - v prípade inhibície CYP 3A4 sa statíny kumulujú a vzniká toxicita simvastatin - metabolizovaný len CYP 3A4 --> riziko interakcií nekombinovať teda s: fibrátmi inhibítory CYP3A4 - grepfruit, erytromycin, klarytromicin, amiodaron, dihydropiridíny, azolové antimykotiká (pre statíny metabolizované cez cytochrom - simva, lova, ator) Generácie statínov 1. generácia - simvastatin, lovastatin, pravastatin (NÚ) 2. generácia - fluvastatin (bezpečené, menej účinné) 3. generácia - atorvastatin, rosuvastatin (bezpečné a účinné) Indikácie hypercholesterolémia hyperlipidémia v kombinácii s živicami znížia LDL až o 60% Kontraindikácie gravidita laktácia deti - ale len kvôli tomu, že s tým nie sú skúsenosti Nežiadúce účinky ALT, AST rhabdomyolýza - ale lieky toto spôsobujúce sú už dávno vyradené a riziko je nízke, umierajú na zlyhanie obličiek Lieky fluvastatin - najmenej účinný, ale bezpečný, málo interakcií s liekmi lebo ide cez CYP 2C9 rosuvastatin - najúčinnejší atorvastatin - druhý najúčinnejší simvastatin - je tiež účinný už pri malých dávkach Fibráty nemajú efekt v primárnej a sekundárnej prevencii mortality a morbidity! (10 ročná štúdia) naopak nová štúdia potvrdila že majú efekt a nezanedbateľný, dokonca majú i ochranný efekt na DM retinopatiu nepodávajú sa so statínmi (respektíve môžu, doknca majú spoločne 2x vyšší efekt ale je tu vyššie riziko NÚ a nutné starostlivé sledovanie) Mechanizmus aktivita LPL + inhibícia produkcie VLDL --> LDL, TAG Farmakokinetika

112 FARM Strana 112 Farmakokinetika dobrá absorpcia z čreva väzba na plazmatické bielkoviny exkrécia obličkami hlavne (i črevom) Indikácie všetky dyslipidémie (okrem familiárnej hypertagémie - tam chýba LPL takže nemá kde zvýšiť efektívnosť) ale už nemá zmysel ich indikovať Nežiadúce účinky GIT - nauzea, zvracanie, kožné vyrážky myopatie, rabdomyolýza, arytmie - ak sú podávané so statínmi, preto radšej nepodávať so statínmi Živice Mechanizmus viažu ŽK v čreve --> návrat ŽK --> syntéza ŽK z cholesterolu a vychytávanie LDL pečeňou v praxi sa tak veľmi nepoužívajú vhodné ako doplnok (kombinácia) so statínom, fibrátmi pokiaľ nezaberajú Farmakokinetika nevstrebávajú sa, nemetabolizujú sa --> tehotné, deti Nežiadúce účinky GIT problémy (zápcha, nafukovnaie, malabsorpcia vitamínu K) Ezetimib (Ezetrol) Mechanizmus inhibítor črevnej absorpcie cholesterolu (aj fytosterolu) je účinná, ale musí byť v kombinácii napr. s veľmi malou dávkou statínov Nežiadúce účinky nie sú GIT NU bolest hlavy Ostatné Kyselina niktoínová (niacín) a jej deriváty acipimox, xantinol nikotinát - deriváty niacínu Mechanizmus syntézy TAG (až o 60%) - efekt plne neobjasnený --> VLDL + LDL nutno dávku väčšiu ako 1g na efekt Nežiadúce účinky rash fenomén - začervenanie a pruritus (subjektívne pocity horka) - dajú sa zmierniť podaním ASA lebo sa rýchlo uvolní ten niacín - treba vymyslieť pomaly sa uvolňujúci, ale ešte to nik nevymyslel urobili laropiprant + niacín (predlžuje účinok) Indikácie všetky dyslipidémie (TAG i cholesterol) i v tehotenstve nie

113 je lacná veľmi veľmi FARM Strana 113

114 FARM Strana 114 Antidiabetiká 6. februára :00 diabetes - metabolické kompl. i kardiologické kompl. (rizikový faktor ako by bol po jednom IM) u DMII je vznik pozvolný --> rôzna terapia na lačno do 5,6-7,0 mmol/l 2 h po jedle 7,8-11,1 mmol/l oveľa väčšia genetická komponenta než u hypertenzie DMI - absolútny nedostatok inzulínu, náhly začiatok, chudnutie, vzácnejší, mladí DMII - relatívny nedostatok inzulínu, pomalý začiatok, obezita, častý, starší (50+) najčastejšia smrť u diabetu - kardiovaskulárne postihnutie (kómy nie sú časté) najčastejšou komplikáciou - hypoglikémia z liečby prevalencia prediabetes - vyšia tolerancia glukózy/vyššia glukóza na lačno - 10% DMI - 0,3% DMII - 5% riziká pre KVS choroby hypertenzia 50% dyslipidémia 40% fajčenie 30% diabetes a prediabetes 20% Inzulín 1. látka objavená - stále platná - je to základný liek, ostatné je druhoradé 1921 objav 1922 prvá liečba 1923 prvá liečba v ČR 1923 Nobelova cena Banting Humánny inzulín nízkomolekulárny proteín (transportovaný v pozitívne nabitých proteínov) produkovaný v pankrease v β-bunkách (preproiznulín --> proinzulín --> inzulín + C-peptid) podľa C-peptidu zisťujeme nepriamo vylučovanie inzulínu do obehu von z bunky sa dostáva Ca-kanálom ovplyvňuje najviac metabolizmus pečene a svalov - mozog utilizuje glukózu menej ako uvedené Mechanizmus uvolnenie inzulínu GLUT2 (prepúšťa glukózu do β-bunky) --> ADP na ATP --> naviazanie na K-kanál (jeho uzatvorenie) --> depolarizácia --> otovrenie Ca-kanálu --> Ca do bunky --> naviazanie na sekrečné granulá --> sekrécia granúl s inzulínom pôsobenie inzulínu inzulín + receptor (pevná väzba, nevieme ho vytesniť zataiľ) --> signálna kaskáda --> GLUT4 z vnútra bunky na plazmatickú membránu --> vstup glukózy do bunky (trváto 10s)

115 FARM Strana 115 Efekt stimulácia utilizácie glukózy na periférii (svaly, tuk) inhibícia glukoneogenézy inhibícia lipolýzy a proteolýzy stimulácia anabolických dejov Farmakokinetika monoméry --> diméry --> hexaméry (uprostred v Zn) podľa toho v akej forme je podaný je ovplyvňovaný biologický polčas všeobecne však má krátky polčas rozpadu 4 hodiny (nie je rezistentný voči metabolizmu, nevydrží v plazme sám dlho) Inzulínové analóga sú rekombinantnou technológiou vyrábané proteíny líšiace sa od inzulínu aspoň jednou aminokyselinou v reťazci - to má dôsledok na ich farmakokinetiku a farmakodynamiku kedysi to boli hovädzie a bravčové inzulíny, dnes ho produkuje escherichia v laboratóriu vznikli v dôsledku požiadavok na liečbu inzulíny s dlhším polčasom na zabezpečenie bazálnej hladiny inzulínu inzulíny s krátkym polčasom na zabezpečenie bolusovej postrpandiálnej hladiny inzulínu na okraj - konkrétne modifikácie AMK s ich efektom zmena jednej AMK v beta-reťazci molekuly aspart-inzulín (blok vzniku hexamérov) --> ultrakrátky nástup (2 hodiny) glulizín --> ultrakrátky nástup lyzín+prolín-inzulín --> ultrakrátky nástup zmena jednej AMK v alfa-reťazci a 2 v Beta glargín (arginín-inzulín) --> 24 hodín Typy inzulínov krátkodobé normálne dlhodobé lispro (4h) aspart (4h) glulizín (4h) humánny inzulín (6h) lente (12h) detemir (18h) glargin (24h) Indikácie DM1 - u každého ťažkého DM DM2 - tam kde nemožno kompenzovať diabetu PAD (perorálne antidiabetika) v 2- či 3-kombinácii dalej u

116 FARM Strana 116 renálneho zlyhania Ciel liečby napodobnenie fyziologických hladín inzulínu (bazálna i postprandiálne hladiny) Nežiadúce účinky Hypoglykémia, hypoglykemické kóma (zmätenosť, skomolená reč, ksče) terapia je podanie glukagónu alebo glukózy Lipodystrofia Edémy Aplikácia a dávkovanie injekčná - všekty súčasné inhalačné - boli stiahnuté z trhu z dôvodu vysokej variability pri vstrebávaní inzulínová striekačka - 1 ml (kedysi) 1 diel = 1 jednotka inzulínu (IU) autoinjektory s cartrigom vydržia týždeň natiahnu sa na presnú dávku v súčastnosti najbežnejšie často má pacient 2 aplikátory - na krátke a dlhé inzulíny kontaminácie sú minimálne inzulínové pumpy najpresnejšie u ťažkých diabetikov - na koži pod bruchom autoregulácia dávkovania len najpracnejšia aplikácia Dávkovanie je prísne individuálne fyziologická denná produkcia IU substitučná dávka je cca IU (v závislosti na rezistencii) Inzulínová rezistencia pri rovnakých hladinách inz dostaneme do buniek menej glu 40% seniorov majú INZ rezistenciu 20% seniorov majú DM2 8,5% dospelých má DM2 etio inzulínovej rezistencie obezita a inaktivita genetické vplyvy prostredie staroba, lieky

117 FARM Strana 117 prejavy IR DM2 hypertenzia Význam úbytku inzulínu a nadbytku glukagónu znížený počet B-buniek + INZ rezistencia --> nízka utilizácia glu --> hyperglikémia hypertrofia A-buniek (glukagon) --> vyplavenie glu z pečene --> hyperglikémia Riziko KVS komplikácii pacient po IM ma rovnaké riziko ďalšieho IM ako pacient s DM nedostatočne kompenzovaný diabetik --> riziko IM sa zvyšuje 2,5x, riziko úmrtia je 5x väčšie Neskoré zmeny (10 rokov po) mikrovaskulárne poškodenie ateroskleróza - častejšia u DM trombotické uzávery - i u veľkých tepien nefropatia - mikro/makroalbuminúria --> CHRI retinopatia --> slepota (pri dekompenzovanom) neuropatia --> periférne/autonómne --> amputácia (neuropatia je progresívna a ireverzibilná) -- antiepileptika makrovaskulárne poškodenie srdce --> IM, zlyh Srdca mozog --> TIA, iktus končatiny --> septické stavy, amputácia každé percento zníženia glykovaného Hb znižuje riziko vaskulárnych komplkácii Terapeutický problém DM2 kontróla glykémie nalačno a hyperglykémie po jedle tj 2 ciele obmedziť hypergly po jedle znížiť bazálnu hladinu glu čím to urobiť: 1. Ovplyvnenie INZ rezistenciu metformin glitazony vôbec neovplyvnuju sekréciu INZ 2. Ovplyvnenie dysfunkcie pankreatických buniek GLP-1 (inkretíny) inhibujú sekréciu glukagónu zvyšujú skeréciu inzulínu zastavujú progresívny úbytok buniek sulfonylurea, glinidíny stimulujú sekréciu B-buniek PAD 1. Inzulínové senzibilizátory biguanidy - len metformín glitazóny - len thiazolidindiony (pioglitazon) - ale opatrne glitazary - poriadne ich nemáme (vo vývoji) 2. Inzulínové sekretagogá (zvyšujú sekréciu inzulínu) der. sulfonylurey - glimepirid glinidy - repaglinid, nateglinid (sú rýchle a krátkodobé)

118 FARM Strana 118 majú výrazné nebezpečenstvo hypoglykémie (citlivosť na dávku je variabilná) 3. Inkretíny a inhibítory DPP-4 analógy hormónov z GIT ovplyvňujúce utilizáciu glu - pôsobia len pri hyperglykémie, tj.riziko hypoglykémie je malé relatívne nová (5-10 rokov) 4. Lieky znižujúce hyperglykémiu nezasahujú do sekrécie inzulínu inhibítory črevných glukozidáz (blok štiepenia cukrov na jednoduché) - akarbóza glykuretika (inhibícia tubulárnej resorpcie glugózy - na SGLT2 receptory) - zvýšené močenie glu Zdroje hyperglykémie: pečeň - glukoneogenéza žalúdok - potrava tuk - lipolýza svaly - znížením spotreby pankreas - znížením tvorby inzulínu Inzulínové senzibilizátory Biguanidy - Metformín Mechanizmus senzibilizácia inzulínovej rezistencie aktivuje GLUT4 ale ako to robí nevieme vôbec Efekt 1. znižuje vstrebávanie glukózy črevom 2. inhibícia tvorby glukózy v pečeni (senzibilizácia účinku inzulínu na pečeň) 3. stimulácia utizlizácie glykózy (senzibulilizuje účinky inzulínu v tkanivách --> GLUT-4) 4. ostatné účinky antioxidačné angioprotekčné Prognostický efekt IM - zníženie o 40% KVS sumárne - až o 50% celková úmrtnosť - o 10-35% má metabolickú pamäť aj niekoľko rokov po vysadení Indikácie liek prvej volby hlavne u obéznych široké dávkovacie monžosti (až 4mg..alebo g?) nie je hypoglykémia - najväčšia výhoda (neovplyvňuje sekréciu INZ) Nežiadúce účinky dobrá dlhodobá tolerancia - neovplyvňuje sekréciu inzulínu laktátová acidóza - asi len hypotetická plynatosť až hnačky - u 3/4 pacientov po 14 dňoch sa stav upraví (pacienta to neohrozuje) 8g/den môže mať toxické účinky - kumulovaná nefrotoxicita Kontraindikácie Renálna insuficiencia - mohla by vzniknúť kumulácia metformínu čo by mohlo urýchliť nefropatiu RTG kontrastné vyšetrenie - musí sa vysadiť lebo zvyšuje nefrotoxicitu kontrastnej látky Glitazóny (thiazolid-indiony - pioglitazon)

119 FARM Strana 119 lieky druhej volby (ale už sa tak veľmi nepoužívajú, sú skôr náhradou metformínu pri kontaindikácii) Mechanizmus senzibilizácia inzulínovej rezistencie v periférnych tkanivách väzba na PPAR-γ (peroxisomálny proliferačný receptor) --> zvýšenie transportu GLUT-4 na membránu (hlavne v adipocytoch) Efekt utilizácie glukózy v svaloch glukoneogenézy v pečeni lipolýzy v tuku preukázateľne znižuje riziko KV mortality kombinácia metformín + pioglitazon výrazne znižuje mortalitu u DM2 Glitazary (aleglitazar) Mechanizmus senzibilizácia inzulínových receptorov väzba na PPAR-α + PPAR-γ Efekt utilizácie glukózy v svaloch glukoneogenézy v pečeni zvyšuje HDL znižuje TK Indikácie vysoká inzulínová rezistencia hyperglykémia na lačno diabetická dyslipidémia obezita aleglitazar - je však už 5 rokov v klinickom skúšaní, ďalšie 2 látky boli zrušené Inzulínové sekretagoga (stimulátory inzulínovej sekrécie) Lieky 1. Sulfonylureové deriváty (dlhšie pôsobenie) glimepirid glikazid 2. Glinidy (krátkodobé rýchle použitie na postprandiálnu glykémiu) repaglinid nateglinid kombinácia jednotlivých skupín nepotencuje efekt (kombinujú sa s metforminom) Mechanizmus uvoľňovania inzulínu GLUT2 (prepúšťa glukózu do β-bunky) --> ADP na ATP --> naviazanie na K-kanál (jeho uzatvorenie) --> depolarizácia --> otovrenie Ca-kanálu --> Ca do bunky --> naviazanie na sekrečné granulá --> sekrécia granúl s inzulínom Efekt stimulácia uvolňovania inzulínu (blokádou K-receptoru v β-bunkách)

120 FARM Strana 120 zníženie postpardiálnej glykémie neovplyvňujú inzulínorezistenciu Deriváty sulfonylurey (glimepirid) Mechanizmus väzba na sulfonylový receptor --> blokáda ATP dependentného K-receptoru v β-bunkách --> sekrécia inzulínu Efekt závisí na prítomnosti β-buniek - postupne klesá (down-regulácia receptorov, vyčerpávanie B-buniek) dávkovanie 1-2x denne antiagregačný efekt na mikrocirkuláciu Nežiadúce účinky hypoglykémia zvýšenie hmotnosti Glinidy (repaglinid, nateglinid) Mechanizmus blokáda K-receptoru v závislosti na glykémii Efekt stimulácia sekrécie hlavne postprandiálne Farmakokinetika krátky polčas --> dávkovanie 3-4x denne s jedlom rýchly nástup, krátke trvanie účinku Nežiadúce účinky hypoglykémia gastrotoxicita Inkretíny v budúcnosti asi najslubnejšia látky ovplyvňujúce hormóny fyziologicky produkované črevom pôsobia v závislosti na hyperglykémii (nerobia hypoglykémiu) Inkretínový efekt pôsobí len na glukózu vstupujúcu cez GIT - tam zvyšuje sekréciu INZ fyziologický efekt blokuje sekréciu glukagónu spomaluje vyprázdnenie žalúdku - hyperglikémia po jedle je menšia (to že to nie je tak nárazovo je dôležité pre rozvoj komplikácie) zvyšuje sýtosť Gliptíny (vildagliptín) fyziologické inkretínové hormóny produkované črevom GIP - glukóza-dependentný inzulinotropný peptid GLP-1 - glukagón-like peptid 1 Mechanizmus

121 FARM Strana 121 väzba na receptory ovplyvňujúce G-proteíny GIP = β-bunky GLP = α i β-bunky Efekt stimulácia sekrécie inzulínu inhibícia sekrécie glukagónu efekt je glukózo-dependentný (tj. hormóny sa uvolňujú len pri hyperglykémii) --> nemajú riziko hypoglykémie Lieky GLP-1 - sa nepoužíva lebo má krátky polčas (rýchlo sa degraduje), používajú sa injekčné analógy vildagliptín saxagliptín Inhibítory DPP-4 (dipeptidylpeptidázy) Dipeptidylpeptidáza je dedgradačný enzým gliptínov Mechanizmus agonisti GLP-1 receptorov Efekt stimulácie sekrécie inzulínu - v závislosti na glykémii inhibácia sekrécie glukagónu efekt je glukózo-dependentný Lieky exenatid - zmnožujú B-buniek u zvierat liraglutid - 1x denne albiglutid - vo vývoji - 1x týždenne Lieky znižujúce hyperglykémiu spomalenie resorpcie zvýšenie vylučovania Inhibítory črevných glukosidáz (akarbóza) blok rozkladu cukrov na monocukry NU: plynatosť, hnačky je to vždy len doplnková liečba Glykuretika (gliflozíny - dapagliflozín, canagliflozin) inhibícia SGLT2 receptorov (sodíkovo-glukózový kotransportér) - je to blok tubulárnej reabsorpcie efekt zníženie hyperglykémie osmotická polyurie riziko infekcie močových ciest (bolo ichj viac, ale nie tak veľa zas) neviem či je to dobré na obličky Vplyv PAD na hmotnosť u DM2 nahjhoršie glitazóny glinidy dobré

122 metmofrfin inkretíny FARM Strana 122

123 FARM Strana 123 Tráviaci trakt 6. marca :58 Použitie: nauzea a zvracanie ---> antiemetika poruchy motility funkčná dyspepsia horná a dolná (dráždivý tračník) refluxná choroba pažeráku (pyróza, regurgitácia) vredová choroba refluxná choroba pažeráku Antiemetika vyvinuté kvôli komplikácám iných liekov (cytostatiká, glykosidy, morfín, digoxin) Riadenie zvracania centrum: predĺžená miecha - toto centrum nie je chránené HE-bariérov (ľahký prienik toxínov) vyvolanie zvracania je pre nás stále otázkou, nevieme čo ho presne vyvoláva, každý liek pôsobí na iný spôsob vyvolávania zvracania aferentné nervové dráhy mechanický podnet z akejkoľvek časti GIT môže vyvolať zvracanie podnet psychogénny (hysterické zvracanie, vnútrolebečná hypertenzia) podnet z vestibulárneho aparátu (konetózy, Menierova choroba, migrény) aferentné humorálne dráhy dráždenie priamo centra toxínmi (urémia, bakteriálne toxíny, lieky, alkohol, radiácia) gravidita (ale nevieme to ako a nevieme ani ako to liečiť) - kedysi sa na to užíval teratogénny thalidomid eferentné dráhy n. phrenicus - úder môže vyvolať nn. gastrici a oesophagi (spinálne nervy) - dráždenie môže vyvolať bezprostredne pred zvracaním je atonia žalúdku, a pri zvracaní sa žalúdok stiahne patogenéza mechanické vyvolanie chemické vyvolanie vyvolanie kôrou vyvolanie vestibulárnym aparátom mediátory chemoreceptory dopamin --> antagonisti dopamínových receptorov serotonin --> antiserotonigka (antagonisti receptorov serotonínu HT-3) histamín --> antihistaminiká acetylcholín --> anticholinergiká (ale majú podružný efekt, lebo ach je nie primárny mediátor) hrtan, žalúdok serotonin histamin dopamín vestibulárn aparát histamín acetylcholin centrum zvracania, kôra

124 FARM Strana 124 acetylcholín Lieky serotonín --> setróny - antagonisti serotonínových receptorov - ondasetron, grainsteron histamín --> antag. histamínových receptorov H1 - moxastin, difenylhydramin - pri pohybe (auto, kôň, ťava) dopamín --> antagonisti dopamínových receptorov D2 typu neuroleptika - prochlorperazin typu prokinetika - metoklopramind acetylcholín --> anticholinergiká - scopolamin dalej kortikosteroidy - dexametason klasické antipsychotiká - levopromazín sedatívne antihistaminikum - dimenhydrinát Setróny najúčinnejšie antiemetika (hl. onkológia) Mechanizmus špecifická blokáda 5-HT 3 serotonínových receptorov v periférii GIT v chemoreceptorovom centre Lieky ondasetron - kompetitívny antagonista granisetron - nekompetitívny (dlhší účinok - 1 deň) palonosetron nekompetetívny najspolahlivejší a najdlhší účinok (5 dní - lebo kým sa nasyntetizujú nové recpetory, má zmysel len u dlhodobého zvracania - onkologia) aprepitant kombinovaný efekt - antagonista substancie P + 5-HT 3 receptorov "královská kombinácia" = setrón + dexametason + aprepitant (nič účinnejšie už nemáme) (kortikoid nevieme ako účinkuje, ale je to dokázané, že tiež účinkujú) Nežiadúce účinky bolesť hlavy poruchy motility čriev - zápacha, ksče, hnačka únava, spavosť a nespavosť Antagonisti dopamínových receptorov D2 tlmia hlavne emetické podnety z periférie GIT Proknetické vlastnosti - zvyšujú motilitu GIT (tonus zvyšujú aj ked blokujú) Psychosedatívny efekt Typ neuroleptík (psychosedácia) thietylperazin - má komplexný účinok --> antiemetický, antivertigonzy dopamínové D2 histamínové H1 muskarínové rôzne formy podania, účinný i v priebehu zvracania prochlorperazin (má trochu i antihistaminový účinok)

125 FARM Strana 125 Typu prokinetík metoklopramid E: prokinetický a centrálne antiemetický NU: bol lacný a dostupný už dávno ale preniká HE-bariérov (pri dlhodobom podávaní vyvoláva extrapyramidové poruchy vedúce k parkinsonizmu), často hnačka, hyperprolaktinémia domperidon E: prokinetický a periférne antiemetický NU: nepreniká do CNS - nemá veľa NU, je drahší itoprid M: D2-blokátor + inhibícia reuptakeu acetylcholínu E: zvýšenie tonusu kardiálneho zvieraču + prokinetický Antagonisti histamínových receptorov H1 I. generácia - sedatívne antihistaminiká Mechanizmus antagonizmus H 1 receptorov vo vestibulárnom aparáte fungujú len ak sa podajú pred jazdov 30 minút (v priebehu zvracania len 30% efekt) Indikácie kinetózy závrate Lieky difenylhydramín Anticholinergiká slabšie, východisko z núdze scopalamín atropín už nie Prokinetiká upravujú propulzívnu motilitu GIT --> zvyšujú tonus zvyšujú peristaltiku pažeráku stimulujú motilitu a vyprazdňovanie žalúdku urýchlujú pasáž črevom Indikácie reflux, choroba pažeráku funkčná dyspepsia, gastroparéza postoperačný paralitický ileus Itoprid duálny účinok periférna blokáda D2 receptorov inhibícia vstrebávania acetylcholínu (blok acetylcholinesteráza) efekt zvýšenie tonusu gastrooesofageálneho zvierača - vhodné u GER zvyšuje vyprázdňovanie žalúdku - vhodnú u gastroparézy zvyšuje tonus a motilitu čriev - vhodné u paralytického ileu

126 FARM Strana 126 NU hypersalivácaia hyperprolaktinémia - ale menej častá ako metoclopramid je drahší, ale účinný, dobre tolerovaný Vredová choroba GD Etiológia primárna vredová choroba helikobakteriálna gastritída sekundárna vredová choroba je nový problém antireumatiká - vznikajú zdanlivo z čistého zdravia kortikoidy (mechanizmus nepoznáme) - u systémových ochorení, očných konjunktivitíd endokrinné faktory stres Lieky 1. Inhibítory protónovej pumpy --> zníženie HCl 2. antihelikobakteriové lieky --> proti hlavnému vyvolávaciemu faktoru 3. protektíva žaludočnej sliznice - zlepšujú hojenie (je to doplnková liečba) soli bizmutu sukralfát prostaglandíny 4. antihistaminiká (H2 antag.) pred 15 rokmi dominantné znižujú sekréciu HCl, ale slabo 5. antacidá - len na akútnu pyrózu (pri alkohole napr.) liečba sa zameriava na: podpora protektívnych faktorov - prostaglandíny, soli bizmutu, sukralfát terapia agresívnych faktorov - PPI, antihistaminiká, chemoterapeutiká Inhibítory protónovej pumpy (PPI) všetky látky (okrem antacíd) sa musia dostať cez krv do slzinice (nejde to z vnútra cez sliznicu!) len PPI kompletne blokujú svoje receptory, ostatné majú slabší účinok (najmenej gastrínový

127 FARM Strana 127 receptor) Mechanizmus ireverzibilná blokáda protónovej pumpy pumpa sa musí nanovo syntetizovať (za 2-3 dni) Efekt inhibícia sekrécie HCl po 4 t terapie --> ústup 90% duodenálnych vredov a 80% žaludočných vredov bez antihelikobakteriálnej kúry do roka recidíva Farmakokinetika p.o. ráno pred jedlom sú acidolabilné --> podávajú sa v enterosolventných pilulkách 1-2x denne Lieky omeprazol pantoprazol - starší lansoprazol esomeprazol (L-omeprazol) labeprazol Omeprazol inhibuje CYP 2C19 (ten je veľmi polymorfný) najčastejšia interakcia s clopidogrelom (je proliečivo, ktoré sa aktivuje v CYP 2C19) dalej diazepam je tiež častá interakcia (a iné benzodiazepíny!) inak majú dobrú toleranciu pri dlhodobej liečbe znižuje resorpciu vápnika Pantoprazol je bezpečnejší pre dlhodobú liečbu Nežiadúce účinky dobrá tolerancia (nauzea, zápcha, hnačka - vzácne) Antagonisti histamínového receptoru H2 Black získal nobelovu cenu za objav H2 receptorov (okrem H2-antagonistov objavil i β-blokátory) Mechanizmus kompetitívna inhibícia H2-histamínových receptorov (málo blokujúce postprandiálnu sekréciu HCl) Efekt 90% redukcia bazálnej sekrécie HCl 70% redukcia postpardiálnej sekrécie HCl po 2 týždňoch postupne klesá účinnosť (up-regulácia H2-receptorov) Lieky ranitidín famotidin Antacidá chemicky slabé báze Mechanizmus

128 FARM Strana 128 ovplyvnenie ph --> vytvarajú podmienky pre liekové interakcie (ph ovplyvňuje vstrebávanie) Efekt symptomatický (o málo účinnejší ako placebo) nevhodné pre liečbu akútneho vredu majú rýchly nástup ale krátky účinok Bikarbonáty pri dostatočnej dávke kompletný blok sekrécie HCl (majú ich radi chirurgovia) majú systémový účinok (lebo sa vstrebávajú) --> vplyv na ph po 60 minútach vziká rebound fenomén (navýšenie HCl ako bola pred podaním) Hydroxid hlinitý/horečnatý účinok je veľmi malý - len symptomatický NU - zápcha Komplexné soli bizmutu nesmie byť volný bizmut lebo by bol toxický --> nutná kvalita (neužívať hlavne po expirácii!) u nás veľmi nie (skôr britské ostrovy) Mechanizmus a efekt lokálna protekcia na spodine vredu (väzba na proteíny v nekrotickej oblasti - zábrana pôsobenia kyseliny) zvýšenie sekrécie hlienu (stimulácia prostaglandínov) toxický vplyv na H.p. je účinný v prevencii recidív Sukralfát aluminium-sulfatovaný disacharid Efekt lokálny mukoprotektívny (ireverzibilná väzba na bielkoviny pokrývajúce spodinu vredu) stimulácia regenerácie lokálny efekt skoro ako antacidá Prostaglandíny Misoprostol syntetický analóg PG-E 1 - podobný potratovému prostaglandinu (potratové pilulky RU-486) preventívny účinok na vznik vredu po systémových kortikosteroidoch má časté NU Antihelikobakteriálna liečba 1. PPI 2. ATB 3. ATB/chemoterapeutikum 4. sol bizmutu (len niekde) do týždňa eradikácia H.p. - je na dlhú dobu ak sa vred liečby bez eradikácie tak do roka 80% recidíva vredu Najčastejšia kombinácia omperazol amoxicilin + klaritromycin / metronidazol

129 FARM Strana 129 Refluxná choroba (GERD) len symptomatická liečba Liečba 1. PPI % úspešnosť 2. Prokinetiká - domperidon, metoclopramid 3. H2-blokátory % úspešnosť nie je indikovaná eradikácia H.p. Algináty využívajú aditívny účinok s PPI PPI zníži ph + alginát zabráni kontaktu regurgitátu so sliznicou distálneho pažeráku mechanizmus: vytvára sa normálne ph na povrchu hladinky žalúdočnej štavy --> regurgituje teda tádo neutrálna časť zvýšná žaludočná šťava má normálne žaludočné ph (tj. nízke) MMP ako doplnok stravy nefunguje Lieky ovplyvňujúce motilitu stimulácia motility prokinetiká laxatíva inhibícia motility spasmolytiká obstipancia (antidiarhoiká) Laxatíva Bristol stool chart Zápcha zníženie motility čreva, mechanická obštrukcia, dehydratácia primárna sekundárna po opiátoch!! po psychotropných látkach a neuroleptikách po vyšších dávkach NSAID Kontaktné (stimulačné) najúčinnejšie - priamo stimulujú sliznicu a parasymaptikus (sú to vyslovene dráždivé látky) pri dlhodobom užívaní tolerancia senna - pozor vo volne predajných čajoch aby sa neduplikovala liečba bisacodyl - málo toxický fenolftalein - reklama bola: "večer 0,1 - ráno plná bedna" antrachinóny pri neúmerných dávkach poškodenie sliznice HČ NU: ksče, ochabnutie čreva Osmoticky pôsobiace laktulóza zmäkšuje a zväčšuje objem stolice (riedi ju) hlavne pre deti, má málo NU (maximálne meteoritizmus)

130 FARM Strana 130 je to cukor, ktorý sa nevstrebáva viaže amoniak (profit pre alkoholikov, hepatopatie) Objemové metylcelulóza, osemení jitrocele (v čaji) dáva sa deťom nutné zapiť vodou - lebo inak má opačný efekt nasáva do seba tekutinu a bobtná a mechanicky podráždia črevo a to sa začne hýbať Zmäkčujúce parafinový olej vo veľkom množstve je efet nespolahlivý a môže blokovať vstrebávanie vit. rozpustných v tukoch k ničomu nie sú vlastne Klistírové látky sorbitol + docusát (YAL) - pred kolonskopiou účinok osmotický, detergentný či antagonistu opiodných receptorov naltrexon naloxon - nie je dostupný samostatne Spazmolytiká liečivá k liebče akútnych i chronických stavov charakteristických zvýšeným tonusom hladkej svaloviny GIT neurotropné parasympatolytiká (blokáda muskarínových receptorov) neslektívne atropin, scopolamin, otilonium - nepoužívajú sa butylskopolamin (buscopan) - ten áno selektívne (M 1 receptor) slabý účinok, nemajú význam muskulotropné papaverinová - inhibítor fosfodiesterázy (PDE) --> camp --> relaxácia svaloviny) papaverin (alkaloid opia) - podáva sa v kombinácii pitofenon - na dráždivý tračník, črevné koliky blokátory Ca-kanálu pinaverin - dráždivý tračník, črevné koliky Protihnačkové lieky (Obstripancia) akútne hnačky --> len hydratovať infekčné cestovateľské (dysmikróbia) liekové divertikulóza chronické zápalové - kolitídy osmotické sekrečné poruchy motility (dráždivý tračník) arteficiálne (nadužívanie laxatív)

131 FARM Strana 131 Adsorbencia Carbo adsorbens, kaolín, smecta povrchovo aktívne viažúce toxíny Antimotiliká a antisekrečné lieky priama stimulácia opiátových receptorov --> spomalenie pasáže zvýšením enkefalínu loperamid (imodium) tinctura opii - u nás nie (v anglicku) racekadotril - inhib. enkefalíny (nové od zim. 2013) zastavia hnačku (napr. na let domov) ale priebeh choroby neovpyvnia (toxíny sa furt tvoria) Chemoterapeutiká relatívne slabé (nefungujú na pravú shigelózu, ale na dysmikróbiu áno) sú to také tie cestovateľské lieky chloroxín (endiaron) - chinolónové, efekt na G- i G+, pri dlhodobom používaní sú neurotoxické nifuroxazid (ercefuryl, endiex) antibiotiká fluorochinolóny - už sú rezistentné baktérie Probiotikum lactobacillus, bacillus sp. (clausi - rezistentní voči všetkým ATB), Sacharomyces boulardi, E.coli účinnosť: postatb hnačky, nedonosené deti s nekrot. enterokolitídou - ostatné štúdie nie sú jasné! mechanizmus: probiotiká adherujú na plaky v čreve a produkujú "Lantibiotiká" (bakteriocíny) Prebiotikum - strava, vláknina Synbiotikum - preb. + prob. Elektrolyty - ORS

132 FARM Strana 132 CNS farmaká 27. mája :30

133 FARM Strana 133 Antipsychotiká 10. mája :49 Antipsychotiká (neuroleptiká) látky užívané k liečbe psychóz schizofrénia - poruchy myslenia, halucinácie, ilúzie, bludy skľudnenie pacientov - pri intoxikáciách, organických mozgových postihnutiach, mánii, depresii manické epizódy pri bipolárnej poruche agresia, agitovanosť, nekľud, depresia Neuroleptický efekt psychomotorický útlm sedatívny efekt zmiernenie príznakov psychóz vysadenie pozvolné nepodávať viac ako 1 antipsychotikum! (riziko NU, a navyše sa nepreukázala väčšia účinnosť) Klasické antipsychotiká (I. generácia) fenotiazíny - chlorpromazin, levopromazín (antiemetikum) butyrofenóny - haloperidol tioxantény - chlorprotixén Atypické antipsychotiká (II. generácia) multireceptoroví antagonisti (MARTA) - klozapín, olanzapín antagonisti serotonínových a dopaniergných receptorov (SDA) - risperidon selektívny antagonisti D2 a D3 receptorov - amisulprid (predlžuje QT) parciálny agonisti D2 / antagonisti serotonínových receptorov - aripiprazol Klasické antipsychotiká od 50. rokov minimálne účinné na depresívne príznaky ovplyvňujú iba pozitívne príznaky schizofrénie Mechanizmus inhibícia receptorov viacerých neurotransmiterových systémov dopamín - najviac serotonín histamín adrenergné receptory (noradrenalín) acetylcholín (DOP, NOR, ACH, SER, HIS) - 5 kusov Efekt efekt sa odvíja od toho do akej miery sú jednotlivé neuromediátorové systémy inhibované, obecne sa efekt dá zjednodušiť podľa špecifickosti účinku na dopaminergný systém: Sedatívny Incizívny lieky chlorpomazín, chlorpotixén haloperidol

134 FARM Strana 134 mechanizmus menej špecifický účinok na dopamín špecifickejší účinok na dopamín neuroleptický efekt slabší silnejší sedatívny efekt silnejší slabší extrapyramídové NU menej výrazné viac výrazné ostatné NU častejšie menej časté Lieky Chlorpromazín vhodný pre sedáciu agresívnych alebo agitovaných pacientov riziko fotosenzitívnej reakcie, vzácne i agranulocytóza Chlorprotixén výraznejší sedatívny a anxiolytický účinok --> pac. s nespavosťou, úzkosťou, vegetatívnymi príznakmi Haloperidol zníženie iniciatívy a spontánneho konania, utlmenie emočných reakcií, ospalosť kognitívne funkcie ostávajú zachované! Nežiadúce účinky 1. Extrapyramidálne prejavy - v závislosti od špecifickosti pôsobenia na dopamín 2. Hyperprolaktinémia - dopamín inhibuje tvorbu prolaktínu (galaktorea, poruchy cyklu, sexuálna dysfunkcia) 3. Metabolické poruchy 4. Hypotenzia 5. Obezita 6. Malígna hypertermia - podáme dantrolen Atypické antipsychotiká pôsobia na odlišné receptory účinkujú i na negatívne príznaky schizofrénie (ale nie sú efektívnejšie na pozitívne príznaky) nemajú výrazné extrapyramídové príznaky nezvyšujú výrazne hladinu prolaktínu tlmia mezokortikálnu a mezolimbickú dráhu sú vhodné pre udržovaciu terapiu schizofrénie Multireceptoroví antagonisti (MARTA) olanzapín Mechanizmus antagonizmus dopamínové (D2, D3, D4) serotonínové (5HT 2 ) adrenergné (α1) histamínové (H1) muskarínové (M1) (DOP, SER, ADR, HIS, ACH)

135 FARM Strana 135 Klozapín prvý vymyslený, ale už sa bežne nepoužíva kvôli NU - agranulocytóza!!! len ked nie je čo iné dať významne ovplyvňuje vegetatívny systém od neho sa vymyslel lepší olanzapín Nežiadúce účinky 1. ospalosť 2. pažravosť, metabolický syndróm ďalej sú možné NÚ vyplívajúce z pôsobenia na daný receptor Antagonisti serotonínových a dopaminergných receptorov (SDA) risperidon Mechanizmus antagonizmus ++ dopamínové D2 receptory ++ 5-HT 2 receptory + α1-receptory (DOP, SER, ALFA1) Risperidon najčastejšie užívaný liek pre liečbu schizofrénie spôsobuje hyperprolaktinémiu a metabolické poruchy (tuky, glukóza, hmotnosť) Nežiadúce účinky 1. nespavosť (nie ospalosť ako u MARTA) 2. extrapyramidálne prejavy Antagonisti D2 a D3 receptorov (D23A) amisulprid Mechanizmus Selektívny antagonizmus D2 a D3 dopaminergných receptorov v limbickom systéme Efekt v nízkych dávkach vyplavuje dopamín --> antidepresívny, antiinhibičný efekt vo vyšších dávkach robí postsynaptickú blokádu D2,D3 --> útlm mezolimbickej a mezokortikálnej dráhy Nežiadúce účinky 1. nespavosť 2. extrapyramídové prejavy (ale menej často v porovnaní s haloperidolom) 3. metabolický syndróm, pažravosť

136 FARM Strana 136 Antidepresíva 9. mája :14 Afektívne poruchy (poruchy nálad) Manická porucha - zvýšená nálada, eufória, aktivita, psychotické symptómy Depresívna porucha - znížená nálada, energia, aktivita Bipolárna porucha (manická + depresívna) Periodická depresívna porucha - sezónna depresia Perzistentná afektívna porucha Migréna --> triptány (agonisti 5-HT 1 ) - sumatriptán Etiopatogenéza je neznáma uznáva sa monoaminová hypotéza vzniku depresie - porucha prenosu serotonínu, noradrenalínu a dopamínu v mozgu Prejavy Nedostatok serotonínu depresia OCD panická úzkosť Nadbytok serotonínu nespavosť GIT problémy serotonínový syndróm (horúčka, tras, ksče, kóma, smrť) Antidepresíva podľa mechanizmu účinku sa delia: 1. Inhibítory vychytávania monoamínov - THYMOLEPTIKÁ ( SER, NOR, ADR, HIS, DOP) I. generácia - tricyklické antidepresíva (TCA) II. generácia - heterocyklické antidepresíva III. generácia - selektívne inhibítory serotonínu (SSRI) / noradrenalínu (NARI) / dopamínu (DARI) 2. α2-antagonisti ( NOR) mirtazapin - noradrenalínové receptory + 5-HT 2 receptory (špecifické serotinínové) mianserín 3. Inhibítory degradácie monoamínov (inib. MAO) - THYMOEREKTIKÁ moklobemid - reverzibilný inhibítor MAO-A (tzv. RIMA) selegilin, rasagilin - ireverzibilný inhibátor MAO-B (IIMB) Ostatné agomelatin třezalka (hypericum perforatum) Zásady liebčy depresie odstránenie príznakov obnovenie spoločenského uplatnenia odvrátenie relapsu

137 FARM Strana 137 to zahsňa: antidepresíva + psychoterapia účinnosť liečby začína za 2-3 týždne nutné dôkladné vysvetlenie problému vyvolať vieru v liečbu depresie nezlahčovať, nemoralizovať, neslubovať skoré uzdravenie! nástup efektu: 2 týždne dĺžka liečby: 3 mesiace (akútna liečba) - zmiernenie symptómov zábrana relapsu: 6 mesiacov (pokračovacia liečba) zábrana recidíve: 1 rok (udržovacia liečba) 2. relaps --> liečba: 2 roky 3. relaps --> liebča: 5 rokov 4. relaps --> liečba: doživotná 70% účinnosť (30% je rezistentných) akútna liečba (3 mesiace) = terapia príznakov pokračovacia liečba (6 mesiacov) = zábrana relapsu udržovacia liečba (viac ako rok) = zábrana recidívy vysadenie - po 6 mesiacoch bez depresie (pomalé znižovanie dávky) Inhibítory vychytávania monoamínov Tricyklické antidepresíva (TCA) Mechanizmus účinku inhibícia vychytávania noradrenalínu a serotonínu - jednotlivé látky sa líšia pomerom vychytávania jednotlivých mediátorov amitriptylín dosulepín imipramín - sa používa aj u inkontinencie moču Efekt antidepresívny - porovnatelný s SSRI tlmenie neuropatickej bolesti! (ine antidepresíva nemajú tento efekt!!!) sekundárne TCA - sú bezpečnejšie (menej antimuskariových účinkov) terciárne TCA Farmakokinetika p.o. výrazný fisrt-pass efekt

138 FARM Strana 138 väzba na plazmatické proteíny a v tkanivách metabolizované CYP450 v pečeni polčas dlhý (do 72h) eliminácia močom vysadenie musí byť postupné - riziko syndrómu z vysadenia Nežiadúce účinky! anticholinergné suché sliznice, oko mydriáza zápcha retencia moču erektilná dysfunkcia poruchy pamäte (kognitívne poruchy) antihistaminergné sedatívny účinok priberanie α1-antagonizmus adrenergných receptorov posturálna hypotenzia, závrate erektilná dysfunkcia kardiotoxické predĺženie QT! syndróm z náhleho vysadenia GIT prejavy tremor insomnia delia sa obecne podľa štruktúry na sekundárne a terciárne amíny. sekundárne majú menej anticholinergných účinkov Heterocyklické antidepresíva zvyšujú koncentráciu SER, NOR, DOP neblokujú muskarínové receptory (nemajú anticholinergné NU ) menej blokujú alfa-adrenergné receptory a histamínové receptory Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) lieky prvej volby v liečbe depresie využívajú sa i ako anxiolytiká Mechanizmus veľmi účinná inhibícia spätného vychytávania serotonínu zo synaptických štrbín primárne väzbové miesto - zodpovedné za inhibíciu reuptaku alosterické väzbové miesto - modulujúce afinitu ligandu k primárnemu väzbovému miestu prenášaču citalopram (racemát R a S izoméru) na primárne miesto je viazaný primárne S-izomér (30-40x viac ako R-izomér) R-izomér a S-izomér sa rovnako silno viažú na alosterické miesto (S-izomér výrazne viac stabilzuje väzbu na primárne miesto než R-izomér, takže preto R-izomér veľmi necheme, aby to bolo viac efektívne) S-citalopram (S-izomér citalopramu = lavotočivý - len ten je účiný) fluoxetín - k liečbe detí a mladistvých sertralín Farmakokinetika

139 p.o. metabolizácia pečeňou CYP 2D6, 2C19 polčas dlhý, predlhý (240h) väzba na plamatické preotíny Nežiadúce účinky obecne sú dobre znášané 1. gastrototxicita - v dôsledku stimulácie serotonínového systému 2. sexuálna dysfunkcia 3. inhibícia CYP interakcie s inhibítormi MAO, NSAID 5. kompetícia o väzbu na plazmatické proteíny (s TCA, BB, benzodiazepínmi) Ostatné selektívne inhibítory spätného vychytávania (SNRI, NARI, DNRI, DARI) SNRI = serotonín + noradrenalín venlafaxin NARI = noradrenalín reboxetin DNRI = dopamin + noradrenalín bupropion - pre depresívnych gemblérov, odvykanie od fajčenia Antagonisti α2-adrenergných receptorov ( NOR) patrí sem mianserín Mechanizmus účinku antagonista α2-adrenergných receptorov --> trasmisia NOR slabý inhibítor vychytávania serotonínu Inhibítory monoaminooxidázy sú staré používajú sa málo, z bezpečnostných dôvodov (interakcie, NU) pôvodne ireverzibilné inhibítory sa už nepoužívajú z reverzibilných sa používa len moklobemid MAO-A - odbúrava serotonín, menej noradrenalín (moklobemid) - antidepresíva MAO-B - odbúrava amfetamín a dopamín (selegilin, rasagilin) - antiparkinsoniká Nežiadúce účinky 1. hypotenzia 2. porucha sexuálnych funkcií 3. parasympatolytické prejavy (= anticholinergné) FARM Strana 139

140 FARM Strana 140 Antiparkinsonika 20. februára :01 Parkinsonizmus Primárny parkinsonizmus = parkinsonova choroba (idiopatický) Sekundárny parkinsonizmus = parkinsonský syndróm (aterosklerotický, postencefalitický, poliekový,...) ďalej parkinsonova choroba progresívne degeneratívne ochorenie dopaminergných neurónov v substatia nigra vedie to k deplécii dopamínu v BG (striatum) prejavuje sa hypertonicko-hypokinetický (zvýšnený tonus svalov, problém sa hýbať) príznaky sa prejavia pri zániku cca 60-80% dopamínových neurónov pokročilé prejavy: demencia emočné poruchy porchy vegetatívneho systému oblasti tvorby dopamínu substantia nigra prefrontálny kortex (nc. accumbens) tuberoinfundibuum Farmakoterapia nie je kauzálna, je len symptomatická 10% pacientov je farmakorezistentná indikácia začatia liečby: prvé príznaky ochorenia narušujúce bežnú činnosť terapia musí byť nasadzovaná pomaly (hlavne u starších) terapia musí byť vysadzovaná pomaly --> riziko neuroleptického syndrómu (ťažká svalová rigidita, hyperreflxia, tachykardia)

141 FARM Strana Levodopa (L-DOPA) vždy + karbidopa / benserazid - zabraňujú periférnej metabolizácii levodopy (inibítory dopadekarboxylázy) prípadne i entakapon, tolkapon - inhibítory COMT 2. Inhibítory MAO selegilin rasagilin 3. Dopaminergní agonisti bromokriptin pergolid pramipexol ropinirol 4. Amantadin viaže sa na dopaminergne receptory účinky sú slabé 5. Parasympatolytiká (anticholinergiká) orphenadin trihexiphenidyl pri nedostatku dopaminu v BG vzniká vyšší tonus parasympatiku - čiže zablokovaním ach zmiznu niektoré príznaky (tras) boli jedni z prvých liekov parkinsonizmu NU: halucinácie --> zneužívanie Mechanizmus účinku Levodopa prekurzor dopamínu metabolizovaný v CNS na dopamín prečo L-DOPA a nie rovno dopamín? - dopamín neprechádza HE-bariérov a má výrazné NÚ Farmakokinetika p.o. samotná L-DOPA je metabolizovaná na periférii preto sa pridávajú: A) Inhibítory dopa-dekarboxilázy zabraňujú perifernej metabolizácii L-DOPY, čo vedie k prieniku "až" 10% L-DOPY do CNS karbidopa, benserazin - neprechádzajú HE-bariérou! znižujú tak i počet NU B) Inhibítory COMT entakapon, tolkapon Efekt

142 FARM Strana 142 je účinná, no postupne sa účinnosť znižuje (5 rokov --> potom sú ti pacienti ešte horší ako pred liečbou) je to dané progresiou liečby vznikajú nežiadúce účinky z liečby preto sa levodopa nasadzuje čo najneskôr Kontraindikácie 1. hypertenzia 2. tehotenstvo, laktácia (? akože parkinson v 30.rokoch alebo tehotenstvo v 50 rokoch?) Interakcie 1. inhibítory MAO-A --> riziko hypertenznej krízy 2. sympatomimetiká - dopamín je sám o sebe sympatomimetikum Nežiadúce účinky Skoré 1. GIT problémy - nauzea, anorexia 2. hypotenzia, únava 3. halucinácie, nespavosť/spavosť Neskoré 1. dyskinézy 80% pacientov mimovolné pohyby, krútivé pohyby končatín a hlavy - ako Huntington (prevláda dopamín) riešením je dočasné zníženie či vysadenie dávky 2. fluktuácie hladín - On/Off náhle striedanie akinézy s dostatočnou kinézou (ich frekvencia narastá s dĺžkou liečby) riešením sú retardované formy L-DOPA (-- Wearing-off zhoršenie motorických i nemotorických symptómov pred podaním ďašej dávky L-DOPA riešenie: skrátenie dávkovacieho intervalu Peak of dose diskinéza mimovolné pohyby v okamihu dosiahnutia maxima plazmatickej koncentrácie L-DOPA (30-60 min.) riešenie: zníženie dávok + skrátenie intervalu + dopaminergný agonista Bifázické diskinézy mimovolné pohyby na počiatku / na konci účinku L-DOPY riešenie: zvýšenie dávok + dopaminergný agonista Off-dystónia nad ránom pri vyprchaní účinku L-DOPA riešenie: retardované formy L-DOPA --) Agonisti dopaminergných receptorov Mechanizmus priami agonisti D2 a D3 receptorov v striate Indikácie zahájenie terapie parkinsonovej choroby neskôr kombinácia s levodopou Ergotamínoví agonsti bromokriptín, kabergolín, pergolid v terapii parkinsonovej choroby sa už nepoužívajú (len akutne k oddialeniu pôrodu) u dlhodobého používania - fibrotické reakcie - pľúca, retroperitoneum, chlopne

143 FARM Strana 143 nauza, vomitus, hypotenzia, bolesť hlavy, halucinácie Neergotamínoví agonisti pramipexol, ropinirol (dermálne formy!), rotigotin, apomorfin sú bezpečnejšie ale trochu menej účinné denné somnolencie hypotenzia Inhibítory MAO-B Mechanizmus ireverzibilná inhibícia MAO-B v synaptickej štrbine (MAO-B metabolizuje dopamín, a ostatné katecholamíny) Efekt zvýšenie dostupnosti L-DOPA a predĺženie jeho účinku Nežiadúce účinky nespavosť zvýšená aktivita nauzea, zvracanie vďaka serotoninu Amantadín antivirotikum vhodná doplnková liečba klinický účinok slabý Anticholinergiká (parasympatolytiká) orfenadín Mechanizmus reverzibilná kompetitívna inhibícia acetylcholínu na muskarínových receptoroch (proste keď je znížený dopamín, prevláda acetylcholín, tak znížime i jeho aktivitu a potlačíme prejavy) Efekt potlačenie trasu spôsobeného vyšším tonusom parasympatiku (acetylcholínu) v BG zmiernenie ztuhlosti zástava hypersalivácie pozor na podávanie u: KVS ochoreniach, psychických chorobách, hypertrofii prostaty, glaukómu Nežiadúce účinky tachykardia zápcha strata akomodácie v oku sucho v ústach poruchy močnenia zmätenosť (u dôchodcov) rozvoj demencie - Alzheimer Stratégia liečby parkinsonizmu do agonisti dopaminergných receptorov 2. L-DOPA 3. MAO inhibítory

144 FARM Strana 144 nad L-DOPA 2. MAO inhibítory 3. agonisti dopaminergných receptorov 4. Apomorfine 5. Surgery

145 FARM Strana 145 Antiepileptiká 20. februára :38 Epilepsia chronické ochorenie charakteristické opakujúcimi sa záchvatmi patologickej mozgovej aktivity typicky bezvedomie a tonicko-klonické ksče grand mal - generalizované, krče, strata vedomia petit mal - fokálne, menšie, vedome zachované prosté / komplexné primárna / sekundárna status epilepticus - dlhý záchvatovitý stav, ohrozuje pacienta na živote (mortalita 10%) Prejavy motorické - tonicko-klonické ksče vegetatívne - zmena reakcie zorníc, vazomotoriky, závrat, nauzea, vomitus somatosenzorické - aura, halucinácie psychické - plač, smiech Ciele terapie prevencia epileptických záchvatov s použítím čo najmenšej dávky antiepileptík minimalizovať záchvaty minimalizovať nežiadúce účinky u detí zabezpečnie plynulého vývoja psychomotorických funkcií Terapia epilepsie Farmakologická 1. monoterapia liekom prvej voľby (úsp. 60%) 2. monoterapia liekom druhej volby (+ revízia dg.) 3. kombinovaná terapia (aj predchádzajúcimi liekmi) Chirurgická môže byť aj kauzálna Antiepileptiká I. generácia (1912) barbituráty - fenobarbital (už sa nepoužívajú tak často, hl. deti) hydatoináty - fenytoin sukcinimidy - etosuximid teratogenéza pôsobia na GABA A receptor -Cl kanál (Cl do bunky --> hyperpolarizácia -- > ťažšie vyvolatelný potenciál) barbituráty teda robia útlm CNS, dá sa predávkovať používajú sa na liečbu detských ksčov II. generácia (1970) der. karboxamidu - karbamazepin der. MK - valproát benzodiazepíny - diazepam, klonazepam, klobazam tiež pôsobia na GABA A ale potrebujú naviazanú GABU --> majú stropový efekt, tj. nedá sa predávkovať III. generácia (1982) gabapentín

146 FARM Strana 146 lamotrigin vigabatrin tiagabin nikdy nie ako monoterapia (okrem lamotrigínu), vždy v kombinácii Mechanizmus účinku 1. prenosu vzruchu inhibícia napäťovo riadeného Na-kanálu (fenytoin, karbamaxepín, valproát, lamotrigín) inhibícia napäťovo riadeného Ca-kanálu (etosuximid, gabapentín) 2. inhibičného systému GABAergné receptory (benzodiazepíny, karbamazepín, valproát, barbituráty) 3. excitačného systému AMK glutamátové receptory - NMDA, AMPA (karbamazepín, valproát, lamotrigín) Nežiadúce účinky sú časté a nebezpečné! CNS útlm, ospalosť vestibulocerebrebelárne príznkay (nystagmus, ataxia), diplopia psychické zmeny Karbamazepín, valproát stimulátory CYP450 --> liekové interakcie (hlavne warfarín a ostatné kumarínové antikoagulans) Charakteristika liekov 1. Karbamazepín I: tonicko-klonické kŕče, fokálne záchvaty má veľké riziko liekových interakcií, hlavne s kumarínovými antikoagulans 2. Valproát patrí medzi najpoužívanejšie je bezpečnejšie širšie indikácie teratogén 3. Fenytoin I: tonicko-klonické kŕče, fokálne záchvaty FK: nízky terapeutický index NU: hyperplázia ďasien, hirtuixmus, megaloblastová anémia INTER: interakcie s CYP450 (silná stimulácia)!!! 4. Lamotrigín I: tonicko-klonické kŕče, fokálne záchvaty, bipolárna porucha (profylaktikum) NU: únava, somnolencia, exantém môže sa kombinovať s novšími preparátmi - gabapentín 5. Etosuximid I: netypické záchvaty (absence, ostatné), podáva sa v tehotenstve NU: letargia únava 6. Benzodiazepíny I: generalizované záchvaty, parciálne záchvaty, status epilepticus (čiže skoro na akýkoľvek prejav

147 FARM Strana 147 epilepsie) vzniká tolerancia Stratégia liečby Parciálne záchvaty (vrátane sekundárnej generalizácie) 1. Karbamazepin 2. Lamotrigin 3. Valproat druhá volba - gabapentin Tonicko-klonické ksče 1. Karbamazepin 2. Lamotrigin 3. Valproat Status epilepticus 1. benzodiazepíny 2. fenytoin môže epilepsia zmiznúť? - môže, lečba sa potom môže vysadiť čo epilepsia a auto? - nie, zoberú vám voičský preukaz. Po roku-dvoch bez záchvatu vám ho vrátia šport? - áno, ale nie horolezectvo, potápanie tehotenstvo? - možné je, plánované, konzultované, riziká liečby na dieťa, liečiť - lamotrigin, gabapentin, etosuximid (nie fenytoin, karbamazepin, valproat)

148 FARM Strana 148 Slcerosis multiplex 20. februára :09 Roztrúsená skleróza T-ly aktivované po kontaktne s APC bunkov, ktorá má myelický bazický proteín T-ly cez HE-bariéru (cez VCAM-1 receptor) a napádajú myelinové pošvy formy ochorenia RRMS - remitujúca relabujúca SM (= ataky --> ireverz. reziduum) PRMS - primárna progresívna CIS - klinický izolovaný syndróm (jedna ataka a nič viac) chronické zápalové autoimunitné ochorenie CNS vedúce k demyelinizácii nervov v dôsledku ataku antigénov myelínovej pošvy protilátkami z T-lymfocytov Terapia akútnej ataky 1. Kortikosteroidy metylprednison (5 mg/deň) prednison (40 mg/deň) 2. Cytostatiká pri ťažkej atake cyklofosfamid 3. Plazmaferéza keď ani cytostatiká nezaberú odstránenie toxínov i protilátok Terapia chronickej remitujúcej-relabujúcej sklérózy multiplex (RRMS) 1. Interferon beta 1 A a B 2. Glatiramel acetát 3. Natalizumab / Fingolimod Interferón β proteín izolovaný z fibroblastov, makrofágov a iných typov buniek hlavné sú IF-β1a, IF-β1b Mechanizmus väzba na špecifické receptory --> ovplyvnenie signálnych dráh --> ovplyvnenie expresie génov Efekt antineoplastický efekt antivírusový efekt imunomodulačný efekt zníženie expresie MHC II indukcia apoptózy aktivovaných lymfocytov inhibícia syntézy IL-2 --> inhibícia Th1-ly stimulácia syntézy IL-4, IL-10 --> diferenciácia protektívne Th2-ly Indikácie Sclerosis multiplex (MS) - relaps-remitentná forma, sekundárne progresívna forma Nežiadúce účinky

149 FARM Strana 149 flu-like symptoms (horúčka, triaška, myalgia, cefalea, únava) prechodné zhoršenie neurologických príznakov - nástup za 3h - ústup za 24h (vhodné IF-β podať na noc aby pacient prespal NU) Glatiramel acetát nahodný kopolymer 4 aminokyselín (glutamat, lyzín, alanin, tyrozin) Mechanizmus napodobňuje bázický myelínový proteín (ciel protilátok MS) - po podaní slúži ako falošný ciel pre protilátky Efekt T-ly nedeštruujú myelín v CNS ale falošný kopolymér aminokyselín Natalizumab Mechanizmus monoklonána humanizovaná protilátka proti α4β1 a α4β7 podjednotke integrínového receptoru používa sa u vysoko aktívnej MS Efekt zabránenie prestupu aktivovaného T-ly do CNS Nežiadúce účinky riziko ťažkých infekcií riziko progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie Fingolimod od 2012, používa sa u vysoko aktívnej MS Mechanizmus bráni T-lymfocytom aby opustili lymfatické uzliny Efekt imunosupresívny Imunosupresíva azathioprin (cytostatikum) mitoxantron cyklofosfamid (cytostatikum) metotrexát mykofenolát i.v. Ig

150 Anxiolytiká, hypnotiká 5. mája :40 Anxiolytiká látky pre liečbu úzkostných porúch generalizovaná úzkostná porucha reakcie na stres poruchy prispôsobovania OCD (obsedantne komlulzívna choroba) Lieky 1. Benzodiazepíny lorazepam, midazolam *Dormicum + (< 6h) bromazepam, flunitrazepam *Rohypnol + (6-12h) diazepam, alprazolam *Xanax + (> 12h) 2. Inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) Buspiron 3. Ostatné antihistaminiká (hydroxyzín) β-blokátory guaifenesin 4. Barbituráty fenobarbital thiopental Benzodiazepíny Mechanizmus alosterický modulátor - tj. väzba na iné ako väzbové miesto receptoru pre GABA zvyšujú afinitu väzbového miesta --> influx Cl- (spôsobené častejším otváraním kanálu, nie jeho dlhším otvorením ako u barbiturátov) Efekt sedatívne a hypnotické - väzba na α1 podjednotku anxiolyitcké účinky - väzba na α2 podjednotku antikonvulzívny efekt (antikonvulzíva sú látky tlmiace CNS aktivitu - najč. karbamazepín, valproat, fenytoin,...) myorelaxačný efekt Farmakokinetika dobrá biologická dostupnosť prechod cez HE-bariéru antagonista flumazenil - ale má krátky polčas - 1h (pozor na to pri predávkovaní!) Nežiadúce účinky riziko rozvoja závislosti - pri náhlom vysadení nespavosť, podráždenosť, nekľud, potenie, agresivita, úzkosť anterográdna amnézia - ale to sa využíva napr. u kolonoskopie aby si to pacient nepamätal Indikácie chronické úskostné stavy (deti pred chirurgickým výkonom) nie depresívne ani psychotické stavy FARM Strana 150

151 FARM Strana 151 nie depresívne ani psychotické stavy Inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) sú primárne liekom volby u depresie Mechanizmus buspiron - parciálny agonista 5HT 1A -receptorov ale efekt nie je presne známy, odhaduje sa účinok na dopaminergný a serotoninergný systém Efekt anxiolytický narozdiel od benzodiazepínov (klasických anxiolytík) nemá účinok sedatívny, antikonvulzívny, myorelaxačný Farmakokinetika nástup účinku pozvolný - týždeň nevytvára sa závislosť Indikácie fóbie, OCD, stresové reakcie Nežiadúce účinky GIT - nauzea a vomitus Ostatné len výnimočne antihistaminiká - hydroxyzín BB - zmierňujú periférne a vegetatívne prejavy úskosti (vhodné pred skúškou z farmakologie) - atenolol guaifenesin - mierny anxiolytický účinok Barbituráty ako anxiolytiká sa nepoužívajú - sú len z historických dôvodov majú riziko tolerancie a závislosti zneužívajú sa k samovražedným účelom Mechanizmus väzba na väzbové miesto GABA-A receptoru --> rýchly útlm CNS Fenobarbital v súčasnosti používaný k liečbe niektorých typov epilepsie Thiopental novorodenecké ksče anesteziologia Hypnotiká lieky užívané v terapii porúch spánku Poruchy spánku 1. porucha zaspávania

152 FARM Strana prerušovaný spánok 3. skoré prebúdzanie 1 mesiac, 3x/týždeň primárne --> hypnotiká sekundárne --> terapia príčiny antidepresíva - SSRI, inhib. MAO, bupropion, venlafaxin antihypertenzíva - BB, klonidín, metyldopa metylxantíny - teofilín, kofeín sympatomimetiká - β2, pseudoefedrín antiepileptiká - fenytoin, levodopa, lamotrigin, tipiramát anticholinergiká - ipratropium syndróm spánkového apnoe syndróm nekludných nôh - atomoxetin Lieky I. generácia (barbituráty) nepoužívajú sa II. generácia (benzodiazepíny) midazolam medazepam III. generácia (nebenzodiazepínové hypnotiká = Z-hyptnotiká) zaleplon zopikon (IV. generácia - látky ovplyvňujúce melatonínové receptory) ramelteon syntetický melatonín Fytofarmaká meduňka kozlík třezalka rebríček levandula chmel Ostatné antihistaminiká antipsychotká agonisti α2-receptorov (dexmedetomidin) klomethiazol - zmätení dôchodci, alkoholici pri odvykaní, agitovaní ľudia, aktívny rektálny skialpinisti III. generácia - Nebenzodiazepínové hypnotiká Mechanizmus väzba na α1-podjednotku GABA-A receptoru Efekt sedatívny - v nižších dávkach hypnotický Nežiadúce účinky minimálne nemajú na nasledujúci deň reziduálne účinky ("opica") nemajú rebound insomniu po vysadení

153 FARM Strana 153 nenarušujú fyziológiu spánkového procesu riziko závislosti tu je ale je menšie ako u benzodiazepínov halucinácie, námesačnosť (ak si vezmem liek a nepôjdem spať) zaleplon - 1h biologický polčas zopiklon - 5h biologický polčas benzodiazepíny uspia, ale nie je tam REM-fáza IV. generácia - Látky ovplyvňujúce melatonínové receptory pokles melatonínu je vekom podmienené tj. zvýšenie dostupnosti melatonínu je účinné hlavne u tých, ktorí ho nemajú dosptupní - tj. dôchodci Ramelteon mechanizmus: agonista melatonínových receptorov v nc. suprachiasmaticus efekt: skrátenie spánkovej latencie, zlepšenie zaspávania nie je v EÚ Syntetický melatonín na krátkodobú terapiu primárnej nespavosti efekt nízky

154 FARM Strana 154 Kognitíva, nootropiká 7. mája :01 Kognitíva Demencia progresívna získaná strata intelektu, kognitívnych funkcii, porucha osobnosti v dôsledku difúzneho poškodenia kôrových neurónov najviac acetylcholínové neuróny Alzheimerova d. - najčastejšia Vaskulárna d. - druhá najčastejšia možno je to ten istý princíp, prípadne ide o zmiešaný typ demencie MMSE klasifikácia závažnosti demencie (dotazník) -30 bodov Jedná sa o terapiu čiste symptomatickú kognitívna - nižšie prebrané nekognitívna - antipsychotiká, hypnotiká, anxiolytiká (sedatíva), antidepresíva Lieky Inhibítory acetylcholín-esterázy (AchEi, nepriame parasympatomimetiká) donepezil rivastigmín galantamín Antagonisti NMDA-receptorov memantín Liečivá užívané u vaskulárnej demencie (profylaxia) amlodipín, nitrendipín (blokátory Ca-kanálov) inhibítory AchE klomethiazol (to je to, pre tých zmätených dôchodcov, alkoholikov a pod.) Inhibítory acetylcholín-esterázy (nepriame reverzibilné parasympatomimetiká) nemožno podávať priamo acetylcholín (kvôli krátkemu biologickému polčasu) neexistuje prekurzor acetylcholínu a tak podávame inhibítory jeho metabolizmu Mechanizmus reverzibilní agonisti acetylcholín-esterázy (po naviazaní odpadne alkoholová časť lieku, ostáva reverzibilne naviazaná kyslá časť lieky) u demencií sa vyžuívajú hlavne centrálne pôsobiace - rivastigmin, galantamin (lat. galanthus, snežienka) Efekt spomalenie progresie Alzheimerovej choroby (zlepšenie príznakov, oddialenie ťažkých štádií) je to liečba symptomatická efekt jednotlivých liekov je zrovnatelný Farmakokinetika donepezil - dlhý biologický polčas (72h --> 1x/denne) rivastigmin - nie je metabolyzovaný CYP450, je i vo forme transdermálnej náplasti, 2x/denne galantamin - 1-2x/denne

155 FARM Strana 155 Indikácie Minimal-Mental State Examination (MMSE) v rozmezí bodob Nežiadúce účinky z aktivácie parasympatiku, napríklad: nauzea (podáme itoprid) hnačka vertigo tras Agonista NMDA-receptorov (Memantin) Mechanizmus parciálny inhibítor NMDA-receptorov (ionotropné receptory v systéme excitančých AMK) u Alzheimera sa nadmerne uvolnuje glutamát (a ostatné excitačné AMK), čo vytvára "prenosový šum" Efekt inhibícia "prenosového šumu" (proste to znižuje akoby nadmernú excitáciu mozgu) neuroprotektívne pôsobenie v dôsledku influxu Ca do neurónov spomalenie progresie demencie - je to liečba symptomatická Indikácie stredné až ťažké štádiá Alzheimerovej demencie (MMSE 17-6 bodov) Nežiadúce účinky nešpecifické - vertigo, bolesť hlavy, somnolencia Nootropiká nehomogénna skupina liečiv s rozdielnym názorom na účinok podľa EBM (evidence based medicine) --> veľmi nie podľa klinických skúseností --> skôr áno sú to lieky zlepšujúce kognitívne funkcie vzniklé v dôsledku metabolických či organických zmien v mozgu nazývjaú sa tiež "smart drugs" väčšina z nich sú doplnky stravy v ČR sú registrované len prípravky piracetam pyritinol vinpocetin Látky ovplyvňujúce množstvo neurotrasmiterov uvádza sa, že starnutie je sprevádzané poklesom tvorby neurotransmiterov Cholinergiká acetylcholín - pamäť, pozornosť, myslenie, počítanie lieky: nepriame parasympatomimetiká (inhibítory AchE) acetyl-l-karnitín cholín, lecitín (prekurzory acetylcholínu) piracetam (deriváty pyrrolidínu) Piracetam

156 FARM Strana 156 derivát GABA a acetamidu ľahký prestup cez HE-bariéru zvyšuje metabolizmus glukózy Dopaminergiká lieky: prekurzory dopamínu - levodopa inhibítory MAO-B - selegilin, rasagilín inhibítory COMT - entakapon Serotonergiká lieky: prekurzory serotonínu 5-hydoxytryptofán a tryptofán samotný - zlepšujú pozornosť a pamäť Vazodilatanciá naftidrofuryl vazodilatancium, antiagregancium, nootropikum (antagonista 5-HT 2 ) zvyšuje teda ponuku kyslíku, aktivuje sukcinyldehydrogenázu Látky ovplyvňujúce metabolizmus neurónov Pyritinol derivát pyridoxínu akumuluje sa v neokortexe, hypokampe, v kmeni, v mozočku zvyšuje plazamtickú koncentráciu ATP --> zvyšuje utilizáciu glukózy Vinpocetín akumuluje sa preferenčne v thlame, mozgovom kmeni, v striate, v neokortexe zabraňuje excitotoxickému pôsobeniu glutamátu Kyselina lipoová (tioktová) koenzým pyruvátdehydrogenázy a alfa-ketoglutaratdhydrogenázy v MIT antioxidačný, antineuropatický efekt synergia s acetyl-l-karnitínom znižuje hladinu glukózy v krvi --> diabetici (zvyšuje utilizáciu glukózy)

157 FARM Strana 157 Psychostimulancia, stabilizátory nálady, ADHD 5. júna :56 Psychostimulancia látky vyvolávajúce psychickú a motorickú aktivitu, eufóriu, zníženú únavu, zvýšenú vigilitu Látky 1. Amfetamíny 2. Metylxantíny (teofylín, kofeín) 3. Efedrín 4. Kokaín - agonista katecholamínov, anestetikum, artymie 5. MDMA ("extáza") - agonista serotonínu 6. Psychotomimetické látky (LSD, lysohlávky, kanabinoidy) - ovplyvňujú spôsob myslenia narušovaním kognitívnych funkcií (LSD- agonista serotonínu) Amfetamíny Mechanizmus zvýšenie dostupnosti katecholamínov (noradrenalín, dopamín, serotonín) - nepriame sympatomimetikum Efekt sympatomimetická aktivácia osoba sa stáva sebavedomou komunikatívnou sexuchtivou - ale má to háčik - erekcia je znížená psychicky i fyzicky výkonnejšou - samozrejme na úkor kvality Indikácie ADHD narkolepsia Nežiadúce účinky sympatomimetické preťaženie (kolaps) chonické - neurotoxicita Metylxantíny Mechanizmus inhibícia PDE --> camp inhibícia adenozínových receptorov Efekt stimulácia respiračného centra bronchodilatácia dilatácia plúcnych ciev inhibícia zápalových buniek a kopec ďalších, ktoré sa stále skúmajú Indikácie asthma bronchiale - ale dnes už málo CHOPN

158 novorodenecké apnoe Efedrín Mechanizmus nepriame symatomimetikum neselektívne stimulátory α, β1 zvýšeným uvoľňovaním mediátorov a inhibíciou reuptakeu Efekt α = dekongescia slizníc (periférna vazokonstrikcia) β1 = frekvencie, vedenia, kontraktility, dráždivosti, spotreby kyslíku a renínu (zníženie renálnej perfúzie) Indikácie infekcie HCD (chrípka a spol.) substrát pre tvorbu metamfetaminu (pervitín) ADHD Účinné látky metylfenydat - ADHD metamfetamín --> MDMA (extáza) modafinil atomoxetin - ADHD Liečba ADHD ADHD - ochorenie charakteristické poruchou pozornosti a hyperaktivitou príznaky musia trvať aspoň 6 týždňov Faramakoterpaia metylfenidat atomoxetin off-label terapia TCA bupropion (DNRI) α2-sympatomimetiká (klonidin) risperidon (pre poruchy chovania v detstve) Metylfenidat mechanizmus inhibícia späťného vychytávania NOR a DOP do presynaptických neurónov efekt stimulácia CNS zvýšené uvoľňovanie NOR a DOP do extraneuronálneho priestoru Atomoxetin mechanizmus vysokoselektívny inhibítor presynaptického trasnportéru pre NOR Stabilizátory nálady látky používané k liebče: bipolárnej poruchy mánii huntingtonovej choroby 1. Lítium (Lithii carbonas) 2. Ostatné FARM Strana 158

159 FARM Strana Ostatné Lítium najstaršie a najúčinnejšie účinné u 70% pacientov (v akútnej fáze) Mechanizmus účinku nie je plne objasnený lítiové ióny nahradzujú (resp. konkurujú) ostatné ióny, hlavne Na + ovplyvnenie membránového transportu inhibícia D2 receptorov inhibícia fosfatidyl-inositolu (PI) --> ovplyvnenie druhých poslov Farmakokinetika úzky terapeutický index 0,6-1,2 mmol/l --> tj. indikácia len špecialistom a nutné sledovanie plazmakonc. nástup účinku do 2 týždňov Nežiadúce účinky predávkovanie nad 1,5 mmol/l --> vznik NU, až smrť akútne dvojité videnie tras rúk zvracanie, ksče chronické poruchy funkcie štítnej žľazy kognitívne poruchy nižšia senzitívita na účinok aldosterónu a vazopresínu (znižuje sa koncentračná schopnosť obličiek) teratogenicita alebo inak leukocytóza - 100% polyúria - 50% tras rúk - 45% poruch pamäte - 40% bolesť hlavy - 35% gastrotoxicita - 30% tyreotoxicita - 5% Ostatné látky Benzodiazepíny - v počiatočných fázach liečby lítiom Antipsychotiká atypické olanzapin risperidon Antiepileptiká (antikonvulzíva) karbamazepin lamotrigin valproát

160 FARM Strana 160 Imunitný systém 27. mája :31

161 FARM Strana 161 Biologická liečba 24. apríla :56 látky zasahujúce do imunintých a zápalových procesov prebiehajúcich u daných ochorení sú cielené účinné - lebo sú podobné látkam produkovaným telom (ale to je individuálne) patria sem: očkovacie látky, toxíny, antitoxíny, séra, produkty mikoorganizmov Typy preparátov Monoklonálne protilátky (anti-tnf) Rekombinantné peptidy - rekombinantné cytokíny, antagonisti cytokínových recpetorov Syntetické oligonukleotidy Genova terapia nie je to liečba pre každého je finančne nákladná - rádovo /mes. Delenie preparátov A) Podľa cielovej molekuly na cytokín TNF-a infliximab adalimumab etanercept golimumab na interleukín 12/23 istekinumab na receptor IL-6 tocilizumab B-lymfocyty rituximab T-lymfocyty abatacept B) Podľa typu účinnej látky monoklonálne protilátky humánne humanizované chimerické fúzne proteíny receptoru a Fc-fragmentu IgG Vlastnosti biologickej liečby menej NU - bývajú alergie na cudzorodé bielkoviny (tzv. nepredikovatelné NU) bez liekových interakcií bez kumulatívneho toxického pôsobenia účinné hlavne v reumatológii (znižujú invadilidu za cenu zdravotného rozpočtu) Monoklonálne protilátky Terminológia monoklonálnych protilátok

162 FARM Strana 162 myšie protilátky - len pre vedecké účely, nepoužívajú -mab chimerické - 30% myšie - ximab (rituximab, infliximab) humanizované - 10% myšie - zumab (trastuzimab) humánne - 100% ľudské - mumab (adalimumab) Mechnaizmus účinku 1. Cytotoxicita závisla na komplement-fixačnej reakcie (komplement) 2. Bunkami sprostertkovaná cytotoxicita (leukocyty - fagocytóza) 3. Cytotoxické pôsobenie anti-idiotypových protilátok (naviazanie protilátky) použvjaú sa v kombináciách chemoterapeutikami protinádorové vakcíny Ciele protilátok antigén buniek EGFR (epidermal) -cetuximab, trastuzumab TNF-α - infliximab, adalimumab VEGF (vascular endothelial) - bevacizumab IL, integríny, komplement, Ig Nežiadúce účinky akútna cytokínová reakcia (chrípka) - teplota, triaška, nevolnosť spôsobená uvolnenm IL-6 a TNF (50-90% aplikácií) vznik protilátok proti protilátke deplécia fyziologických buniek exprimujúcich rovnaký antigén Použitie v onkológii Trastuzumab - Ca prsníku (HER-2-neu) Cetuximab - NSCLC, ORL (EGRF) Bevacizumab - rôzne nádory (VEGF) Rituximab - NHL, B-CLL (CD-20) ipilimumab - melanóm (CTLA-4) almetuzumab - B-CLL (CD-52) panitumomab - Ca obličky (EGFR) pertizumab - Ca prsníku (HER-2) Použitie v reumatológii Adalimumab (humira) z ovariálnych buniek čínskych škrečkov (ovariálne bunky?? nie plazmocyty?) mechanizmus: IgG1 protilátka proti TNFα (blok väzby TNFa na receptor naviazaním sa na TNFa) autoaplikácia pacientom s.c. indikácie reumatoidná artritída, juvenilná artritída (polyartikulárna) psoriáza a psoriatická artritída ankylozujúca spondylitída Crohn disease (aj ulcerózna kolitída, ale čaká sa na skončenie štúdií) Infliximab (remicade) mechanizmus: IgG1 protilátka proti TNFα i.v. podanie (2h infúzia) indikácie ako adalimumab + ulcerózna kolitída (potvredné štúdiami) Golimumab

163 FARM Strana 163 mechanizmus: IgG1 protilátka proti TNFα (tvorba komplexu TNF+IgG1 so solubilnými i transmembránovými formami TNF) indikácie reumatoidná artritída psoriatická artritída ankylozujúca spondylitída Etanercept mechanismus: Fc fragment Ig proti TNFα-receptorom (kompetitívny inhibítor väzby na TNFreceptor) autoaplikácia pacientom indikácie reumatoidná artritída, juvenilná artritída (4-17r.) psoriáza (plaková) a psoriatická artritída ankylozujúca spondylitída potenciálne alzheimer Certolizumab pegol mechanizmus: Fc fragment Ig proti TNFα je pegylovaný (tzn. obalený - aby sa predĺžilo vstrebávanie) indikácie neprechádza placentov --> tehotné reumatoidná artritída crohn disease Inhibítory IL sú to imunosuprimujúce látky Tocilizumab mechanizmus: protilátka proti IL-6-receptoru (inhibícia signálnej dráhy IL-6 vedúca k imunosupresii) indikácie reumatoidná artritída (v kombinácii s metotrexátom) juvenilná artritída problém je že sa začína s touto nákladnou vysokoúčinnou liečbou až neskôr --> takže to nemá potom tak skvelý efekt Anakinra mechanizmus: protilátka proti IL-1-receptoru typu I. indikácie reumatoidná artritída (v kombinácii s metotrexátom) Ustekinumab mechanizmus: protilátka IgG1 proti IL-12 a IL-23 (majú podobnú štruktúru, inhibícia aktivácie NK buniek a diferenciácie CD4+ T-lymfocytov) indikácie plaková psoriáza (po zlyhaní cyklosporínu a metotrexátu) Ostatné oblasti biologickej liečby palivizumab - IgG1 protilátka proti RSV - u vysoko rizikových detí, v praxi bežný basiliximab - IgG1 protilátka proti CD25 - profylaxia rejekcie transplantátu omalizumab - rekombinantná IgG1 protilátka proti IgE - blok väzby na B-lymfocyty - u IgE asthma bronchiale natalizumab - protilátka proti a4β1 a a4β7 integrínový receptor -podjednotku integrínov - u MS abciximab - protilátka proti GP IIb/IIa na trombocytoch - blok kaskády trombínu - u PTCA, nap

164 denosumab - humánna IgG2 protilátka proti RANKL (TNF-like ligand) - osteoporóza FARM Strana 164

165 FARM Strana 165 Cytostatiká 27. februára :58 Nádory Príčina úmrtí (2012) KVS 46% nádor 27% pľúca (33%) CRC (23%) prs (11%) žalúdok, pankreas, obličky, prostata, vaječník, cervix poranenia, otravy 6% respiračné patologie 5% GIT 4,5% Alterácia nádorového rastu funkcia rastových faktorov funkcia cyklínov a CDK syntéza DNA a zvýšenie expresie onkogénov negatívne regulátory mutácií a surpesorových génov Mechanizmy nekontrolovanej proliferácie Rastové faktory PDGF - trombocytárny VEGF - vaskulárny EGF - epidermálny Receptory c-erb - epidermálny IC transdukcia signálu ras c-myc Bunečný cyklus cyklíny a CDK 1µg = 10 3 nádorových buniek rýchlo rastie 1mg = 10 6 nádorových buniek neovaskularizácia prvé metastázy 1g = nádorových buniek RTG diagnostika klinická diagnostika 1kg = letalita Chemoterapia 1. cytostatiká 2. hormóny a antihormóny - hormonálne aktívne lieky 3. retinoidy a ostatné induktory diferenciácie 4. inhibítory osteolýzy 5. bioterapeutické prípravky (biologická liečba) - je cielenejšia a šetrnejšia 6. imunoterapia - dendritické bunky (Ca prostaty)

166 FARM Strana 166 podporná liečba --> korekcia nežiadúcich účinkov (NU) antidota a protektíva antiemetiká Cytostatiká látky používané k liečbe nádorových ochorení terapia liečebná x paliatívna adjuvantná (doplnková po predchádzajúcej liečbe) x neoadjuvantná (pred zahájením hlavnej liečby) Delenie cytostatík Podľa mechanizmu účinku 1. Alkylačné látky - cyklofosfamid 2. Antimetabolity - metotrexát, fluorouracil, merkaptopurín 3. Rastlinné alkaloidy (vinká, taxány) - paklitaxel, topotekan 4. Cytotoxické ATB - doxorubicin 5. Ostatné platinové monoklonálne protilátky inhibítory tyrozínkináz antiestrogény - cisplatina - rituximab - imatinib - tamoxifen Podľa účinnosti na bunečný cyklus fázovo špecifické mitóza - vinka alkaloidy S fáza - hydroxyurea, MTX, ara-c G1 a S fáza - 5-FU cyklus špecifické všetky fázy alkylačné látky, doxorubicin, DDP cyklus nešpecifické nezávislé na cykle - bbleomycin, deriváty nitrózourey Alkylačné látky jedna z najčastejšie používaných skupín Mechanizmus kovalentná väzba na DNA --> inhibícia jej funkcie, tj. i delenia bunky sú to cytostatiká a zároveň nebezpečné kancerogény robia alkyláciu Cyklofosfamid krvné nádory podáva sa v kombináciach Antimetabolity Mechanizmus 1. Inhibícia tvorby bází DNA (antifoláty - metotrexát) 2. Zamieňaním bází DNA (purínové a pyrimidínové analógy - 5-FU, 6-MP)

167 FARM Strana 167 Metotrexát inhibuje di-hydro-folát-reduktázu (DHFR) a tým tvorbu tetrahydrofolátu (THFA) a tým tvorbu purínových nukleotidov preniká do buniek aktívnym transportom, čo u nádorových buniek je problémom, lebo ho majú porušený a tak sa musí podávať vo vysokých koncentráciách aby do nich pasívne difundoval 5-Fluorouracil (5-FU) pyrimidínový analóg používa sa v kombináciách (s kyselinou lystovou + irinotecan/oxalipaltin) podáva sa na solídne nádory 6-Merkaptopurín (6-MP) purínový analóg hematologické nádory Rastlinné alkaloidy Inhibítory mitózy vinka alkaloidy inhibícia mitózy väzbou na tubulín --> rozrušenie tubulínu taxány - z tisu (paklitaxel) inhibícia mitózy stabilizáciou tubulínu Inhibítory topoizomerázy inhibítory topoizomerázy I - topotekan inhibítory topoizomerázy II - etoposid Cytotoxické ATB Mechanizmus 1. vmezerenie (interkalácia) do dvojšróbovnice DNA --> zabránenie replikácie a transkripcie 2. inhibícia topoizomerázy II Doxorubicin kardiotoxický - tvorba kyslíkových radikálov je pegylovaný - pomalšie sa vylučuje Ostatné cytostatiká Platina poškodenie a inhibícia syntézy DNA (ako alkylačné látky) je relatínve účinná Monoklonálne protilátky anti-cd20 rituximab tam je problém s tvorbou protilátok proti týmto protilátkam (HAMA) pôsobia extracelulárne - väzba na špecifický antigén majú menej NU Inhibítory tyrozínkináz nová skupina - imatinib (inhibítor BCR-ABL-kinázy v chronickej fáze CML) viažú sa z vnútornej strany membrány na tyrozínkinázu, čím inhibujú rast nádorových buniek účinnosť je obmedzená tvorbou protilátok proti protilátkam Nežiadúce účinky cytostatík

168 FARM Strana 168 cytostatiká postihujú všetky rýchlo sa množiace bunky (KD, vlasové folikuly, sliznice GIT, fetus) Bezprostredné (h-d) nauzea, zvracanie (časté - 1/10) - cyklofosfamid (parenterálny), platina renálna insuficiencia, rash, flush Skoré (d-t) -pénie = leukopenia, trombocytopenia (časté - 1/10) alopecia (časté - 1/10) stomatitis Odddialené (t-m) anémia pľúcna fibróza - bleomycin hyperpigmentácie Neskoré (m-r) sterilita, hypogonadizmus sekundárne malignity kumulatívna toxicita limituje liečbu NU z pohladu pacienta 1. nauzea 2. zvracanie 3. strata vlasov 4. strach z liečby, pobytu v nemocnici a z procedúr 5. dyspnoe a trvalá únava Stupne toxicity cytostatík 0 - žiadna 1 - mierna 2 - nezávažná 3 - ťažká 4 - ireverzibilná / život ohrozujúca sú toxické, mutagénne, kancerogénne --> manipulácia podlieha hygienickým štandardom Rezistencia na cytostatiká je dalším problémo cytostatík 1. eflux z bunky - proste bunke nechutí 2. zvýšený/znížený metabolizmus - rýchly rozpad cytostatika atď. Zásady racionálej chemoterapie liečbu zahájiť hneď kombinovaná terapia - nižšia toxicita, vyšší efekt dostatočné dávky optimálne intervaly cytostatiká prvej volby širokospektrálny účinok nízkotoxické cytos. cytostatiká druhej volby nové drahšie cytostatiká s úzkym spektrom účinosti cytos. s úzkym terapeutickým idexom indukčná liebča (útočná, niekoľko cyklov kombinovanej alebo vyskodávkovej ter) --> navodenie remisie

169 FARM Strana 169 konsolidačná liečba udržovanacia liečba - to je blbosť adjuvantná neoadjuvantná Podporná liečba Antidota a protektíva amifostin - znižuje toxicitu alkylačných látok dexrazoxan - kardioprotektívum pri terapii cytotoxickými ATB (doxorubicin) leukovorin - ruší inhibíciu dihydrofolátreduktázy (DHFR) u metotrexátu mesna - inaktivuje metabolity zodpovedné za poškodenie urotelu palifermin - zníženie intenzity a incidencie zápalov sliznice dutiny ústnej rasburikáza - premieňa kys. močovú na hydrofilnejší alantoin - prevencia a terapia hematologických malignít Antiemetika a zvracanie v onkologii Glukokortikoidy Setróny - 5-HT 3 antagonisti (ondansetron, dolasetron) D2 antagonisti (substitované butyrophenony) - domperidon NU antiemetík bolesti hlavy hnačky

170 FARM Strana 170 Imunomodulancia, imunosupresíva 12. mája :35 Imunomodulancia látky posilujúce či inak modifikujúce imunitný systém Prehlad látok Imunomodulačné vakcíny Broncho-Vaxom, Luivac Uro-Vaxom Interferóny interferón α (IF-α) - z leukocytov interferón β (IF-β) - z fibroblastov (a iných buniek) interferón γ (IF-γ) - z T-lymfocytov Interleukíny aldesleukin (IL-2 analóg) Imunoglobulíny IgA, IgD, IgM, IgG, IgE Ostatné lenalidomid thalidomid Imunomodulačné vakcíny výťažky-lyzáty z patogénnych agens tieto výťažky nie sú schopné vyvolať ochorenie, ale sú schopné stimulovať imunitný systém v Peyerových plakoch (hlavne IgA) aktivované bunky sa následne krvou diseminujú do ostatných slizníc (DC, GIT, URO) Broncho-Vaxom, Luviac - podpora a prevencia opakujúcich sa infekcií dýchacích ciest Uro-Vaxom - to isté len pre močové cesty Interferón α proteín izolovaný z leukocytov 18 podtypov - každý odlišný účinok, hlavné sú IF-α2a, IF-α2b Mechanizmus modulácia expresie produktov a množstva onkogénov Efekt regulácia množenia buniek, vrátane neoplastického bujnenia (antineoplastický efekt) množenia vírusov v bunkách (antivírusový efekt) Indikácie zhubné nádory - lymfatické, hemopoetické, solídne (Kaposhi a Ca obličky) chronické vírusové infekcie - hepatitída B a C Nežiadúce účinky myelotoxicita - útlm kostnej drene kardiotoxicita

171 FARM Strana 171 hepatotoxicita Interferón β proteín izolovaný z fibroblastov, makrofágov a iných typov buniek hlavné sú IF-β1a, IF-β1b Mechanizmus väzba na špecifické receptory --> ovplyvnenie signálnych dráh --> ovplyvnenie expresie génov Efekt antineoplastický efekt antivírusový efekt imunomodulačný efekt zníženie expresie MHC II indukcia apoptózy aktivovaných lymfocytov inhibícia syntézy IL-2 --> inhibícia Th1-ly stimulácia syntézy IL-4, IL-10 --> diferenciácia protektívne Th2-ly Indikácie Sclerosis multiplex (MS) - relaps-remitentná forma, sekundárne progresívna forma Nežiadúce účinky flu-like symptoms (horúčka, triaška, myalgia, cefalea, únava) prechodné zhoršenie neurologických príznakov - nástup za 3h - ústup za 24h (vhodné IF-β podať na noc aby pacient prespal NU) Interferón γ Indikácie menej často sa používa k zníženiu infekčných komplikácii u pacientov s chronickým granulomatóznym ochorením Interleukíny terapeuticky sa používa analóg IL-2 - aldesleukin Efekt počtu cytotoxických Th1-lymfocytov Indikácie metastazujúci malígny melanóm a Ca obličky Imunoglobulíny Indikácie špecifické imunitné deficity (ako substitučná terapia) špecifické ochorenia leukémia AIDS MS vírusové ochorenia a toxíny - tetanus, CMV Ostatné imunomodulancia terapia mnohotného myelómu

172 FARM Strana 172 Lenalidomid mechanizmus inhibíca proliferácie buniek zlepčenie imunity sprostretkovanej T-lymfocytmi a NK-bunkami blok migrácie a adhézie endoteliálnych buniek inhibícia produkcie TNF-α efekt antineoplastický antiangiogénny erytropotetický imunomodulačný Thalidomid mechanizmus inhibícia produkcie TNF-α inhibícia migrácie leukocitov efekt imunomodulačný protizápalový antineoplastický Imunosupresíva látky tlmiace činnosť imunitného systému Indikácie autoimunitné ochorenia - tlmenie neprimeraných autoimunitných reakcií transplantácie orgánov - tlmenie normálnej imunitnej reakcie voči štepu Prehlad liekov Lieky s primárnym imunosupresívnym účinkom cyklosporin tarkolimus sirolimus, everolimus, gusperimus,.. Lieky s iným primárnym účinkom než imunosupresívnym (cytostatiká, glukokortikoidy) metylprendisolon (glukokortikoid) prednison (glukokortikoid) metotrexát (ter. reumatoidnej artritídy, DMARDs) azatioprin (MS, cytostatikum, IBD) cyklofosfamid (MS, cytostatikum) Cyklosporin Inhibítor kalcineurínu - enzým zodpovedný za expresiu zápalových cytokínov T-lymfocytmi pôsobí špecificky a reverzibilne na lymfocyty neovplyvňuje hematopoézu a funkciu fagocytov (x cytostatiká) Tarkolimus Inhibítor kalcineurínu potlačuje aktiváciu T-lymfocytov potlačuje proliferáciu B-lymfocytov potlačuje expresiu receptorov pre IL-2

173 používa sa hlavne u transplantácii FARM Strana 173

174 FARM Strana 174 Vakcíny, imunizácia 12. mája :22 Imunizácia Aktívna prirodzená - prekonanie ochorenia umelá - očkovanie (vakcinácia) Pasívna prirodzená - prenos protilátok transplacentárne/kojením umelá - podanie imúnneho séra / globulínov Pasívna imunizácia (umelá) Dodanie faktorov špecifickej imunity pri: infekciách - rabies, varicela, tetanus intoxikáciách - hady, botulizmus, lieky imunodeficitoch Prípravky heterológne - zvieracie homológne - humánne Podanie i.v. s.c. (alebo inak injekčne) Nežiadúce účinky anafylaktoidná rekacia sérová choroba Palivizumab humanizovaná monoklonálna protilátka (95% human, 5% mouse) mechanizmus: protilátka proti RSV indikácie: prevencia ochorení DCD u detí narodených pred 35. týždňom v rizikovom období (v sezóne) Aktívna imunizácia (umelá) Očkovanie (vpravenie antigénu vyvolávajúceho imunitnú reakciu ale nie ochorenie) voči infekčným ochoreniam voči nádorovým ochoreniam (Ca cervix uteri, Melanom) voči civilizačným ochoreniam (Hypertenzia) podmienkou očkovacej látky je teda zachovaný antigén schopný vyvolať imunitnú reakciu! 1. Živé (atenuované) vakcíny vpravený je živý patogén s oslabenými virulentnými vlastnosťami vznikajú "šlachtením" - množením za špecifických podmenok trivakcína (spalničky, zardenky, príušnice) TBC 2. Mstve (inaktivované) vakcíny

175 FARM Strana 175 vpravený je usmrtený patogén (neschopný sa pomnožiť a tak vyvolať ochorenie) inaktivácia prebieha chemicky / tepelne hepatitída A pertúzia (celulárna vakcína) 3. Toxoidy vpravené sú toxíny zbavené svojej toxicity toxicity sa zbavujú formaldehydom sú podávané s adjuvans - hydroxid hlinitý diftéria tetanus 4. Subjednotkové vakcíny vpravené sú antigénne časti patogénu (časti vyvolávajúce imunitnú reakciu) chrípka pertúzia (acelulárna vakcína) 5. Rekombinantné vakcíny sú to subjednotkové vakcíny vzniklé DNA-rekombinantnou technológiou tj. izoluje sa gén --> vloží sa do kvasinky --> a tá ho pomnoží hepatitída B 6. Autovakcíny sú to atenuované patogény získané priamo od chorého pacienta recidivujúce kvasinkové vulvovaginitídy u žien recidivujce stafylokokové furunkulózy a pod. očkovanie: povinné - hexavakcína, trivakcína, papiloma virus (pre každého) zvláštne - pneumokok, chrípka, kliešťová encefalitída (pre rizikové osoby) mimoriadne (pri epidémiách) na vlastnú žiadosť (napr. pred cestovaním)

176 FARM Strana 176 Antihistaminiká, alergie 27. apríla :13 Alergická reakcia = degranulácia mastocytov --> histamín vazodilatácia extravazácia tekutín + edémy --> podráždenie nociceptorov --> pruritus a bolesť bronchokonstrikcia Antihistaminiká lieky k tlmeniu prejavov alergických a zápalových stavov Formy podania systémovo p.o. tablety, kvapky --> rýchly nástup (do 10 min.) injekčne - anafylaktické stavy lokálne kvapky, spreje - nosné, očné inhalačne Mechanizmus kompetitívna blokáda histamínových receptorov H 1 blok H 2 receptorov sa využíva k zníženiu tvorby HCl blok H 1 receptorov sa využíva ako antiemetikum Efekt utlmenie alergickej reakcie bronchodilatácia CNS aktivácia Indikácie Alergie nádcha konjunktivitída utrikária angioedém exantém anafylaktický šok doplnková liečba atopický exém asthma bronchiale migréna I. generácia (sedatívne antihistaminiká) málo selektívne krátky biologický polčas (4-6h) prienik do CNS --> nežiadúce účinky Nežiadúce účinky antimuskarínový a sedatívny účinok (parasympatolytický eff.) --> anxiolytiká, hypnotiká, premedikácia CA adrenolytický efekt (sympatolytický eff.)

177 FARM Strana 177 antiserotoninergný Lieky prometazin ketotifén antazolin - alerg. konjunktivitída a rhinitída cyproheptadín - pri anorexii dimenhydrinát - antiemetikum II. generácia (nesedatívne antihistaminiká) selektívnejšie (účinnejšie, bezpečnejšie) dlhší biologický polčas menej NÚ tlmia i zápal (znižujú expresiu ICAM, VCAM, E-selektívnov, tj. adhezívnych molekúl endotelu) Lieky systémové cetirizin loratadin lokálne azelastin levokabastin III. generácia niekedy sa pridáva kôli ešte vyššej selektívnosti III. generácia liekov sú to metability hore uvedených liekov II. generácie alebo enantioméry levocetirizin desloratadin (met. loratadinu) fexofenadin (met. terfenadinu) rupatadin - desloratadin + inhibícia degranulácie mastocytov (žírnych buniek) Stabilizátory mastocytov Mechanizmus zabránenie vtoku Ca do cytoplazmy mastocytov Efekt blok splývania sekrečných vezikúl s membránou Lieky chromoglykán - lokálne i systémovo, indikovaný k ter. potravinových alergií nedokromil - inhalačný, indikovaný k ter. asthma bronchiale, bronchospazmy lodoxamid - očné kvapky, indikácia: alerg. konjunktivitída NU: svrbenie, pálenie - inak nič Liebča akútnych alergických stavov látky rýchle a účinné adrenalín + antihistaminiká + kortikosteroidy Adrenalín Podanie i.v. - u anafylaktického šoku s.c.

178 FARM Strana 178 endotracheálne intrakardiálne dospelý 300 mg deti 150 mg Desenzibilizačná terapia alergií podávanie preukázaného alergénu v malých dávkach sublinguálne subkutánne ciel desnezibilizácia alergickej reakcie ("navyknutie si na alergén") - využívajú sa imunomodulačné mechanizmy, ktoré nepoznáme hlanve u rinitídy a konjunktivitídy

179 FARM Strana 179 Respiračný systém 27. mája :31

180 Antiastmatiká 28. apríla :30 Asthma bronchiale liečba: tlmenie zápalu a hyperreaktivity bronchov (exacerbácie vyvolávajúce bronchokonstrikciu) status asthmaticus - záchvat neodpovedajúci a liečbu (ohrozuje na živote!) rozlišujeme 2 základné typy liečby: protizápalová liečba (preventívna liečba) - IKS, SKS, LTRA, kromóny, omalizumab bronchodilatačná liečba (symptomatická, hlavne akútne stavy) - SABA, LABA, SAMA, (LAMA) Úlavová liečba (akútna) IKS (inhalačné kortikosteroidy) SKS (systémové kortikosteroidy) - len ťažké asthma SABA (short-acting β2 agonists) - sympatomimetiká SAMA (short-acting muscarinic antagonists) - parasympatolytiká metylxantíny Preventívna liečba (chronická) IKS LABA (long-acting β2 agonist) antileukotriény (LTRA) metylxantíny kromóny (nedokromil) monoklonálne protilátky (omalizumab) Inhalačné kortikosteroidy Efekt blok uvolňovania zápalových mediátorov (hl. T-lymfocyty) počtu zápalových buniek (eosinofily, mastocyty,...) produkcia cytokínov a hlienu endotelom Farmakokinetika podanie: inhalačné prášková inhalácia tlaková aerosolová inhalácia nebulizačná (prístroj k tvorbe aerosolu z tekutiny) 10-30% prienik do systémovej cirkulácie (z podaného liečiva) - a to hlavne preto, že časť liečiva sa prehltne Indikácie Asthma bronchiale CHOPN Lieky flutikason budenosid ciklesonid - proliečivo (vznikli kvôli eliminácii NU, aktivujú sa v bronchoch) beklometazon - proliečivo mometason FARM Strana 180

181 µg/deň (inhalačné podanie umožňuje minimalizovať dávky KS) možno ich kombinovať s LABA Nežiadúce účinky IKS majú NU len z dlhodobého užívania pri dávkach nad 800 µg/deň tieto NU sú neporovnateľne menej výrazné ako pri systémovom podávaní rastová retardácia u detí katarakta - deti majú vyššie riziko infekcie - mykotické orofaryngeálne kašel, dysfonia, atrofia pokožky β2 sympatomimetiká podávajú sa inhalačne! (niekde som čítal niečo i i.v. podaní, že sa to robí len v ťažkých stavoch na JISke) Mechanizmus agonistická selektívna väzba na β2-receptory --> camp (z ATP) Efekt bronchodilatácia (receptory v hladkej svalovine, na epitele, v mastocytoch) stabilizácia zápalových buniek (mastocyty, eosinofily, makrofágy, T-lymfocyty, neutrofily) inhibícia exsudácie plazmy do bronchov Indikácie Preventívna i úľavová liečba asthma bronchiale CHOPN (typ s chronickou bronchitídou) Lieky SABA salbutamol - akútne exacerbácie (účinok 4-6 h) RABA (rapid-acting) - SABA + formoterol LABA formoterol - rychlejší nástup účinku, účinok 12 h salmeterol indakaterol (tzv. ulaba - ultra long-acting) - 24 hodín (ale zatiaľ je málo skúseností) Nežiadúce účinky stimulácia systémových β2-receptorov --> tj. systémový účinok (pri prehltnutí a vstrebaní v GIT) tachykardia TK tras poruchy chuti, kašel Parasympatolytiká (anticholinergiká) podávajú sa inhalačne! Mechanizmus kompetitívny antagonizmus acetylcholínu na muskarínových receptoroch Efekt obmedzenie bronchokonstrikcie - broncholspazmolytikum (nie bronchodilatácia!) Lieky a ich indikácie SAMA ipratropium = asthma + CHOPN (účinok 4-6 hodín, slabší ako SABA, nástup za 30 minút) FARM Strana 181

182 FARM Strana 182 ipratropium = asthma + CHOPN (účinok 4-6 hodín, slabší ako SABA, nástup za 30 minút) LAMA tiotropium = CHOPN (1x denne, účinok 24h, nástup za 30 minút) Nežiadúce účinky sucho v ústach, poruchy chuti, kašel Metylxantíny Mechanizmus inhibícia fosfodiesteráz (PDE) --> camp (z ATP) - ale tento mechanizmus sa uplatňuje až pri vysokých koncent. inhibícia adenozínových receptorov? / ovplyvnenie IC Ca 2+? Efekt bronchodilatácia vazodilatácia pľúcnych ciev stabilizácia zápalových buniek Lieky a indikácie v súčasnosti lieky III. rady (nemajú až taký veľký efekt ako SABA, LABA) theofylin - veľmi úzke terapeutické okno (8-20 µg/ml) kofeín, theobromín - obdobné ale menej vyjadrené účinky --> poz. inotropný a chronotropný efekt, HCl, stimulácia dýchacieho centra, CNS, vazodilatácia v pľúcach, obličkách (diuretický efekt), srdci Nežiadúce účinky bolesť hlavy, tras, nekľud, palpitácie, hypotenzia, nauzea, zvracanie, poruchy spánku Ostatné lieky Antileukotriény mechanizmus: kompetitívny agonizmus leukotriénových receptorov efekt: obmedzenie bronchokonstrikcie (nie bronchodilatácia!) z dlhodobého hladiska však majú nižší efekt NU: vzácne monte-lukast zafir-lukast Kromóny mechanizmus: zábrana vtoku Ca do plazmy --> obmedzenie splývania sekrečných granúl mastocytov s povrchovou membránou efekt: stabilizácia mastocytov (obmedzenie exkrécie histamínu, heparínu, leukotriénov, prostaglandínov) nedokromil - len chronická fáza Monoklonálne protilátky omalizumab - protilátka proti IgE --> blok väzby na IgE na receptor --> blok alergickej reakcie je drahý, a preto sa používa len na špecializovaných pracoviskách len pre najťažšie liečiteľných pacientov aplikácia injekčne 1-2x/mes pre deti od 6 rokov Inhibítory fosfodiesterázy 4 (PDE-4)

183 FARM Strana 183 PDE-4 metabolizuje camp indikácia: CHOPN (nie asthma!) roflumilast cilomilast

184 FARM Strana 184 Kašel, CF 29. apríla :15 Antitusiká látky tlmiace kašel vhodné pre suchý a dráždivý kašel nevhodné u kašla s expektoráciou (hromadenie hlienu) preto sa antitusika nepodávajú s expektoranciami (aj keď na trhu je niekoľko takýchto preparátov) Kodeínové antitusiká - kodeín, dextrometorfán Nekodeínové antitusiká - butamirát, dropropizín, levodropropizín Centrálne pôsobiace - kodeín, dextrometorfán, butamirát Periférne pôsobiace - dropropizín, levodropropizín Kodeín derivát morfínu Mechanizmus metabolizácia v pečeni na morfín --> útlm centra pre kašel Efekt antitusikum analgetikum obstipačný (protihnačkový) efekt Nežiadúce účinky prestupuje materským mliekom --> útlm dýchacieho centra kojenca GIT potíže - zápcha, nauzea, zvracanie útlm dychového centra - všetky centrálne antitusiká retencia moču Dextrometorfán Efekt antitusikum analgetický a obstipačný efekt minimálny --> minimum NÚ Butamirát Mechanizmus neznámy centrálny Efekt antitusikum anticholinergikum (parasympatolytikum) --> bronchospazmolytikum vhodný pre kojencov od 2 mesiacov často sa kombinuje s guaifenezínom (má slabý sekretolytický a sekretomotorický efekt, napr. Stoptussin )

185 FARM Strana 185 Dropropizin, Levodropropizin Mechanizmus blok periférnych receptorov (?) v laryngotracheálnej oblasti (znižuje ich dráždivosť) Efekt antitusikum antihistaminikum vhodný aj pre kojencov od 6 mesiacov Ditustat Expektorancia látky uľahčujúce odkašlávanie väčšina ďalej uvedených látok je kombináciou viacerých efektov (expektoračný, mukolytický, sekretomotorický) Guaifenesin Efekt a mechanizmus expektoračný - znižuje viskozitu a adhezivitu sekretu anxiolytický centrále myorelaxans sekretolytický - zvyšuje sekréciu bronchiálnych žliaz a stimuluje elimináciu kyslých GP sekretomotorický - stimulácia činnosti riasiniek je základom expektoračnýcha analgetických zmesí Mukolytiká / sekretolytká sú to synonymá látky znižujúce viskozitu hlienu jeho depolymerizáciou Hlieny (mukopolysacharidy) kyslé (epitelového pôvodu) - glykoproteíny (mucín) --> mucikarmín, alciánová modrá zásadité (mezenchýmového pôvodu) - proteoglykány (GAG + proteiny) --> PAS Lieky acetylcystein, karbocysteín ambroxol, bromhexín erdostein mesna, α-dornáza Indikácie pri tvorbe viskózneho hlienu bronchitídy, rhinitídy, sinusitídy, lárynfaryngitídy CHOPN, asthma bronchiale, bronchiektázie Acetylcystein, karbocystein deriváty AMK cysteínu Mechanizmus a efekt mukolytikum + sekretomotorikum rozvolnenie disulfidických väzieb mukopolysacharidov hlienu

186 FARM Strana 186 depolymerizácia DNA v hliene Indikácie okrem obecných indikácii je vhodný: v prevencii exacerbácie chronickej bronchitídy (tj. i CHOPN) cystická fibróza Je to antidotum acetylcysteín je antidotum pre: PARACETAMOL amatoxíny (huby) Ambroxol, bromhexín ambroxol je metabolit bromhexínu Mechanizmus 1. tvorby lyzozómov (tj. hydrolytických enzýmov) --> hydrolýza kyslých mukopolysacharidov 2. tvorby surfaktatu 3. Sekretomotorický účinok - stimulácia riasiniek napr. Ambrobene 30 mg Mesna Mechanizmus fragmentácia GP hlienu rozrušením disulfidických väziev GP hlienu rozrušením iónových väzieb rozrušením dvojitých väzieb Indikácia okrem obecných indikácii vhodná u: cystickej fibrózy prevencia hemoragických cystitíd Erdostein (Erdomed Rx) naozaj skvelá látka v mnohých smeroch je však na predpis po vstupe do organizmu sa metabolizuje na minimálne 3 ďalšie účinné metabolity Mechanizmus a efekt 1. Mukolytikum - rozrušenie disulfidických mostíkov 2. Znižuje schopnosť adhézie baktérií na epitel dýchacích ciest ( riziko bakteriálnych superinfekcií) 3. Vychytávač ROS 4. U fajčiarov efekt inhibície α1-antitrypsínu tvorbu IgA zabraňuje inhibícii granulocytov vyvolanou fajčením 5. citlivosť na amoxicilinu v bronchoch Indikácie okrem obecných indikácii vhodné u CHOPN Efekty účinných látok

187 FARM Strana 187 KODEIN antitusikum, analgetikum, zápcha DEXTROMETORFAN antitusikum, analgetikum BUTAMIRÁT DROPROPIZÍN GUAIFENESIN ACETYLCYSTEIN KARBOCYSTEIN AMBROXOL BROMHEXIN MESNA ERDOSTEIN Terapia cystickej fibrózy antitusikum, parasympatolytikum antitusikum, antihistaminikum expektoračný, mukolytický, myorelaxačný, anxiolytický expektoračný, mukolytický expektoračný, mukolytický mukolytický expektoračný, mukolytický, antiinfektívny, antioxidant Antibiotiká eradikačné schéma pre P.aeruginosa ciprofloxacín p.o. kolistín / tobramycin inhal. i.v. má však lepšiu prognózu u ťažkých stavov: karbapenémy, linezolid, teikoplanín, vankomycin Vakcinácia proti P.aeruginosa klinické testovanie - povzbudivé výsledky Mukolytiká acetylcysteín, mesna - už menej α-dornáza inhal. hydrolyzuje DNA --> znižuje to viskozitu a elasticitu hlienu pravidelné užívanie vedie k obmedzeniu poklesu pľúcnych funkcií, znížuje exacerbácie infekcií NSAID + kortikosteroidy EBM nejednoznačné Antiproteázy α1-at - znižuje aktivitu elastáz a cytokínov Hypertonické roztoky zvýšený osmotický gradient + obnova vrstvy tekutiny na povrchu riasiniek manitol napr. možno tiež použiť Ovplyvnenie ionových kanálov filozofia prípravkov: "keď už je Cl pokazený, obmedzme i Na a bude to menej hlieniť" amilorid Génová terapia ivakaftor

188 FARM Strana 188 Hormónálne farmaká 27. mája :32

189 FARM Strana 189 Kortikoidy 17. apríla :59 toto sú poznámky z prednášky radšej viď toto - je to spracovaná prednáška v kôre nadobličke mineralokortikoidy glukokortikoidy androgény Riadenie minaralokortikoidov renín --> angiotenzín II --> aldosterón --> renín je to lokálne Syntéza steroidných hormónov cholesterol -- transport do MIT --> pregnenolón --> hormóny obrázok - stačí vedieť dôležité enzými Receptory steroidných hormónov 1. cytosolárne receptory (dve molekuly receptoru na cholesterol) pomalá, rádovo hodiny --> do jadra kde ovplyvňuje syntézu proteínov v bunky 2. Kalciové kanály, GABAa - rýchle pôsobenie --> signálne dráhy Efekt mineralokortikoidy regulujú vodnú a iontvú rovnováhu pre-acth (POMC - pro-opio-melano-cortin) sa rozštiepuje na niekoľko moleúl a-msh ACTH - u chronického stresu b-msh + b-endorfíny a enkefalíny Glukokortikoidy Mechanizmus CRH --> ACTH --> kortizol Efekt metabolizmus zvyšujú glukoneogenézu --> stimulácia odbúravania proteínov + zvyšujú lipolýzu imunitná odpoveť znižujú počet a funkciu lymfocytov, eosinofilov, basofilov a monocytov zápalové procesy cytokíny,.. zvyšujú rezistenciu na stres Indikácie substitučné podanie - pri nedostatočnej produkcii terapeutické podanie protizápalové imunosuprimujúce

190 FARM Strana 190 akútne - jednorázové podanie, nemajú NU ani v obrovských dávkach chronické neliečia ale modifikujú patologický proces preferuje sa topické podanie systmová liečba sa nesmie ukončiť naraz Akútne indikácie (vždy terapeutické) infekčné stavy so šokom apendicitída edémy očné zápalové ochorenia asthmatický záchvat vomitus - majú i antiemetický účinok - podávajú sa vysoké dávky - nie sú NÚ, 16-násobok fyziologickej produkcie Chronické terapeutické indikácie protizápalové kolagenózy hepatálna nekróza imunosuprimujúce transplantácie sclerosis multiplex leukémie, myelóm, morbus Hodkin ostatné nedostatok surfaktantu u novorodencov - u chronického podávania sa dáva najvyššia dávka ráno - aby sa čo najmenej narušila regulácia cez ACTH - nesmu sa vysadiť naraz, lebo fyziologická sekrécia glukokortikoidov je pomalá - 4x normálnej hladiny Spôsoby podávania systémové i.v. až 10 mg kortizolu/8 hodín miestne transkutánne - podáva sa inaktivovaná forma, ktorá je esterifikáciou aktivovaná inhalačne - pri prvop prechode pečenou sa deaktivujú intraartikulárne Vzťah glukokortikoidy-mineralokortikoidy každé glukokortikoidy majú i mineralokortikoidný efekt podstatné u chroného podania Lieky Krátkodobé hydrokortizon kortizon Strednedobé predinson triamcinolon Dlhodobé dexametason Nežiadúce účinky

191 FARM Strana prerušenie riadenia sekrécie ACTH (zníženie jeho sekrécie) 2. hyperglykémia - pre stres potrebujeme cukor a oni ho pripravujú 3. zvýšená reabsorpcia vody, sodíku a chlóru - mineralokortikoidná zložka 4. zvýšná náchylnosť k infekciám - blok imunitných a zápalových buniek 5. myopatia, atrofia, stenšenie kože 6. osteoporóza 7. krvácivosť 8. GIT poruchy - vredy, zmeny mucínov, hyperacidózy, zníženie vstrebávania Fe, Ca 9. Poruchy chovania, nervozita, závislosť - GABAa receptor, kanabinoidné receptory (proste efekt na CNS rec.) 10. Katarakty - u detí 11. teratogény účinok - ovplyvňujeme génovú expresiu 12. proaterogénny účinok - porušenie proteínovej zložky stien buniek 13. avaskulárna nekróza kostí Hypofunkcia kôry nadobličiek 1. Addisonova choroba - prednison, prednisolon 2. Hypoadrenalizmus - napr. pri náhlom prestávaní podávnaia GK 3. Selektívny hypoaldosteronizmus Adisonská kríza: obehová stabilizácia --> tekutiny, Na + hydrokortizón Hyperfunkcia kôry nadobličky 1. Primárna - autoimunintá sekrécia, tumor nadobličky (prim. Cushing) 2. Sekundárna - nadbytočná produkcia ACTH (sek. Cushing) 3. Ektopická produkcia CRH, ACTH Cushingov syndróm redistribúcia tuku odbúravanie proteínov hypertenzia ako blokovať nadmernú sekréciu? primárne chirurgicky nhibítory steroidogenézy blokátory glukokortikoidových receptorov Inhibítory steroidogenézy aminoglutetimid blok konverzie cholesterolu na pregnenolon - inhibícia všekerej steroidogenézy ostatné steroidy musíme dodávať metyrapon inhibítor 11b-hydroxylázy mitotan inhibítor 11b-hydroxylázy ketokonazol antimykotikum pôsobí v prvých iniciálnych fázach Blokátory GK receptorov mifepriston antagonista GK a PG receptorov sa dá použiť u Cushingovho syndrómu Estrogény

192 FARM Strana 192 Substitučná terapia Účinná zložka kontraceptív Podávanie nutno brať do úvahy menštruačný cyklus - dávajú sa ked ich je najviac deň podávajú sa súčasne s gestagénmi lebo majú kancerogénny účinok aplikácia v náplastoch Nežiadúce účinky tromboembólia neoplázia endometria prsnej žľazy edémy Kontraindikácie tehotenstvo Ca prsníka TEN!!! hepatopatie Kontraceptíva 1. estrogény + progesteróny (etinylestradiol) blokuje hypotalamicko hypofyzeálnu osu (FSH blok) ten progesterón je prevencia Ca endometria 2. kontraceptívum progesterón samotný p.o je nespolahlivý i.m. medroxyprogesteronacetat 3. Mifepriston abortívum antagonista progesterónových receptorov 4. SERM - selektívne modulátory estrogénovéých receptorov tamoxifen antagonista estrog. receptoru v prsníku, agonista v endometriu, prevencia metastáz po ablácii prsníku raloxifen u Ca prsu a delohy - antagonisti estrogénových receptorov agonista v kostiach neutrálny v endometriu idikácia pri postmenopauzálnej osteoporóze klomifen akútne pouužitie k stimulácii ovulácie (zvyšuje sekrcu GnRH) Antiestrogény Inhibítory aromatáz u Ca prsníku a pod. Progesterón Indikácie zložka kontraceptív poruchy menštruačného cyklu asistovaná reprodukcia endometrióza

193 FARM Strana 193 Androgény Indikácie substitúcia hypofunkcií hyperplázia a Ca prostaty fanconiho anémia anaboliká anorexia, osteoporóza Substitučná terapia Podávanie primerane veku - pubertálne, postpubertálne náplaste, gely - aby bol firt pass efect čo najnižší per os - undekanonát (je lipofilný, ide do lymfy) Účinky??? Nežiadúce účinky virilizácia už Antiandrogény Indikácia hyperplázia a neoplázia prostaty deviacia s hypersexuálnou zložkou hirsutismus Mechanizmus účinku 1. znižujúce GnRH --> zníženie testosterónu hyperstimulácia GnHR receptorov (farmakologická kastrácia) buserelin, leuprorelin 2. znižujúce testosterónových receptorov cyproteron, flutamid, fikalutamid - u Ca prostaty 3. inhibítory 5a-reduktázy blok testosterónu na dihydrotestosterónu (účinná forma v prostate) nemajú vplyv na svalvé tkanivo, aninneovplyvňujú GnHR regulačnú osu 4. blokátory syntézy androgénov ketokonazol - antimykotikum

194 FARM Strana 194 Glukokortikoidy 21. mája :10 zlúčeniny steroidnej štruktúry fyziologicky produkované nadobličkami Mechanizmus účinku je dvojaký: nukleárny (genomická zložka) epinukleárny (negenomická zložka) Genomický mechanizmus účinku 1. Väzba glukokortikoidov (KS) na intracelulárne glukokortikoidové receptory (GR) --> komplex (CGR) 2. CGR dimerizácia 3. Prejde pórom do jadra, kde ovplyvňuje DNA a tým expresiu génov aktivácia génov represia génov na základe ovplyvnenia expresie génov sa delia do 3 skupín Glukokortikoidy skupiny A mometason, budesonid, prednison žiadny vplyv na fosfolipázu A 2 (neovplyvňuje kys. arachidonovú) výrazná inhibáca COX-2 Glukokortikoidy skupiny B metylprednisolon inhibícia fosfolipázy A 2 (PLA 2 ) mierna inhibícia COX-2 Glukokortikoidy skupiny C dexametason, hydrokortizon inhibícia PLA 2 + COX-2 Negenomický mechanizmus účinku je daný prostou interakciou KS s membránou bunky (nešpecifický účinok) mgr - membránový glukortikoidný receptor cgr - cytosolický glukokortikoidný receptor genomický účinok nevysvetluje rýchly (rádovo niekoľko minút) nástup antiedematózneho účinku hydrokortizónu u edému mozgu Efekt KS Metabolický efekt glukoneugenéza + hyperglykémia --> diabetes katabolizmus proteínov --> úbytok svalovej hmoty zvýšenie lipidov --> dyslipidémia a obezita Protizápalový a imunosupresívny efekt tlmí akútne a chronické prejavy zápalu bez ohladu na prčinu

195 blokuje imunitné reakcie pri hypersenzitivite či autoimunitných ochoreniach Mineralokortikoidný účinok retencia Na vylučovnie K --> spolu to vedie k hypertenzii a zníženiu permeability ciev absorpcie + vylučovanie Ca2+ synergizmus s β2-sympatomimetikami Indikácie KS Substitučné indikácie Addisonova choroba stav nedostatočnosti produkcie hormónov kôry nadobličiek (autoimuninté príčiny, adrenektómia) podáva sa hydrokortizon mg denne ráno Terapeutické Protizápalová terapia lokálne asthma bronchiale lokálne zápaly systémové autoimunitné ochorenia - reumatoidná artritída a spol. transplantológia - odmietanie štepov Ostatné terapeutické indikácie anafylaktický šok zvracannie edém mozgu onkologické hematologické ochorenia neurologické ochorenia dermatológia oftalmológia Lieky a ich výber a dávkovanie Lieky výber lieku sa riadi podľa: glukokortikoidnej aktivity mineralokortikoidnej aktivity glukokortikoidná aktivita = kratší polčas glukokortikoidná aktivita = dlhší polčas Kortizon, Hydrokortizon nevhodné pre liečbu zápalu vhodné pre substitučnú terapiu polčas: 10 hodín Prednison, Metylprednisolon prednison je proliečivo, mení sa na prednisolon v pečeni najčastejšie využívané látky polčas: 24 hodín FARM Strana 195

196 FARM Strana 196 polčas: 24 hodín Dexametason, Betametason najúčinnejšie glukokortikoidy polčas: 48 hodín Dávkovanie je vždy individuálne Akútne stavy vysoké dávky - k zabezpečeniu dostatočného efektu Chronické stavy čo najnižšia dávka + preferujeme formu lokálnu - k minimalizácii NÚ Systémové akútne - i.v. až 10 mg kortizolu/8 hodín chronicky - p.o. ráno Lokálne transkutánne - podáva sa inaktivovaná forma, ktorá je esterifikáciou aktivovaná (maste, krémy, gely) inhalačne - pri prvop prechode pečenou sa deaktivujú intraartikulárne rektálne vysadzované musia byť postupne Nežiadúce účinky kortikosteroidov NÚ sú časté a závažné - preto sú indikované len v prípadoch prínosu nad rizikom Komplikácie pri systémovom podávaní 1. Diabetes mellitus 2. Osteoporóza 3. G-D vredy ---> misoprostol = PG-E 1 (nie mifepriston) - ale nijaká štúdia GD-vredy po KS nepreukázala 4. Infekcie 5. Neschopnosť adaptácie na stres 6. Úbytok svalovej hmoty 7. Poruchy menštruácie 8. Hyperkoagulácia 9. Priberanie na váhe Komplikácie pri lokálnom podaní dermatológia 1. atrofia kože 2. steroidné akné 3. teleangiektázia 4. hypertrichóza 5. poruchy pigmentácie 6. dermatitis perioralis otorhinolaryngológia 1. dráždenie slizníc 2. bolesť hlavy 3. pocit suchého nosu 4. epistaxa

197 FARM Strana 197 oftalmológia 1. katarakta 2. glaukom 3. ztenšenie skléry pneumológia (inhalačné komplikácie) 1. kandidové infekcie dutiny ústnej 2. dráždenie hrdla a dysfónia je možné použiť proliečivá aktivujúce sa až v bronchiálnom strome (ciklesonid) Základy dermatologickej liečby systémové lieky kortikosteroidy, antibiotiká, antivirotiká, anitmykoitiká, antihistaminiká (difenylhydramin) imunomodulátory, retinoidy, cytostatiká lokálne lieky maste - chronické procesy pasty, gély, krémy - subakútne procesy púder, spreje, rozotky - akútne procesy Delenie KS v dermatológii 1. Slabo účinné hydrokortizon, prednisolon 2. Stredne účinné hydrokortizon-butyrát 3. Silno účinné mometason, betametason, metylprenyson-acetát, flutikazon 4. Veľmi silné klobetazol (má slabší antiproliferatívny účinok) Zásady terapie 1. Najnižšie možné množstvo účinnej látky 2. Intervalová liečba - napr. vynechávať aplikáciu cez víkendy 3. Zostupná liečba - nahradenie silnejšieho KS slabším 4. Kombinovaná liečba - kombinácia zostupnej liečby s intervalovou III. a IV. generácia KS by nemala byť podávaná dlhšie ako 1. týždeň Nežiadúce účinky atrofia kože steroidné akné teleangiektázia hypertrichóza poruchy pigmentácie dermatitis perioralis Mineralokortikoidy a ich antagonisti aldosterón je prirodzený mineralokortikoid kôry nadobličiek jediný používaný zástupca aldosterónu je fludrokortizon Mechanizmus reabsorpcie Na exkrécie K, Ca Indikácie Addisonova choroba

198 FARM Strana 198 bilaterálna adrenalektómia Antagonisti mineralokortikoidov Mechanizmus kompetitívny antagonista aldosterónu - zabraňuje jeho naviazaniu na receptor tz. že pôsobí len v prítomnosti aldosterónu Efekt vylučovanie Na, Ca vylučovanie K (kálium šetriace diuretikum) Indikácie krátkodobá liečba primárneho hyperaldosteronizmu (vie inhibovať tvorbu aldosterónu vo vysokých konc.) terapia edémov pri kardiálnom zlyhávaní, cirhóze terapia hypertenzie terapia hypokalémie Lieky spironolakton eplerenon - je lepší ako spironolakton (menej NÚ), využíva sa len u kardiálneho zlyhávania Nežiaúce účinky spironolakton gynekomastia Androgény tvoria sa v semenníkoch a v malom množstve v nadobličke Indikácie substitúcia hypofunkcií hyperplázia a Ca prostaty fanconiho anémia anaboliká anorexia, osteoporóza Antiandrogény Indikácia hyperplázia a neoplázia prostaty deviacia s hypersexuálnou zložkou hirsutismus Mechanizmus účinku 1. znižujúce GnRH --> zníženie testosterónu hyperstimulácia GnHR receptorov (farmakologická kastrácia) buserelin, leuprorelin 2. znižujúce testosterónových receptorov cyproteron, flutamid, fikalutamid - u Ca prostaty 3. inhibítory 5a-reduktázy blok testosterónu na dihydrotestosterónu (účinná forma v prostate) nemajú vplyv na svalvé tkanivo, aninneovplyvňujú GnHR regulačnú osu 4. blokátory syntézy androgénov ketokonazol - antimykotikum

199 FARM Strana 199 Štítna žľaza a príštitné telieska 20. mája :38 Štítna žľaza látky stimulujce štítnu žľazu (hormóny štítnej žľazy) látky inhibujúce štítnu žľazu (antithyreoidálne látky / tyreostatika) Príštiné telieska látky stimulujúce príštitné telieska (hormóny príštitných teliesok) látky inhibujúce príštitné telieska (antiparatyreoidálne látky) Hormóny štítnej žľazy Levotyroxín je to L-tyroxín (T4) Mechanizmus väzba na receptory na väčšine buniek Efekt urýchlenie látkovej premeny zvýšenie bazálneho metabolizmu Farmakokinetika p.o. nalačno 30 minút - inak môže byť ovplyvnené vstrebávanie (PPI, antacitá, železo, iontomeniče) dávkovanie 5%-75 µg/deň Indikácie Substitučná terapia primárnej a sekundárnej hypotyreózy Supresia endogénnej sekrécie TSH pri karcinóme ŠŽ niektoré formy zápalov ŠŽ dôležitý je T4 v gravidite --> riziko kretenizmu (vrodená mentálna a rastová retardácia) Nežiadúce účinky tyreotoxióza (tachykardia, arytmia, chudnutie, nespavosť, hnačka, nekľud) Tyreostatiká Thiamazol Mechanizmus blok peroxidázy (zabudováva jód do vznikajúcich hormónov v ŠŽ) Indikácie hypertyreóza najč. Graves-Basedowova (protilátky proti TSH receptorom) toxická struma (benígny nádor) tyreotoxická kríza (exacerbácia hypertyreózy) - tá sa lieči tyreostatikami (p.o.) beta-blokátory tekutiny (i.v.) kortikosteroidy Nežiadúce účinky

200 FARM Strana 200 nešpecifické - nauzea, zvracanie, kožné vyrážky,... agranulocyóza Jodid draselný (KI) Mechanizmus komptetitícia s jódom v ŠŽ (zábrana jeho organifikácii) Efekt rýchly, krátkodobý útlm činnosti štítnej žľazy (na 14 dní) Indikácie jadrové katastrofy, výbuchy jadrových elektrární Farmakokinetika p.o. vo veľkých dávkach (kuchynská sol toľko jódu nemá, nemá žiadny profilaktívny efekt) vstrebe sa za minút má 80% efekt pri užití do 2h od expozície Rádioaktívny jód 131 I Indikácie vyšetrenie funkcie ŠŽ diagnostika a terapia Ca ŠŽ diagnostika ektopie ŠŽ pred a po strumektómii, totálnej tyroidektómii Kalcitonín hormón parafolikulárnych buniek ŠŽ (klinicky sa používa kalcitonin z lososa) podáva sa vždy s vápnikom! (aby sa predišlo sekundárnej hyperparatyreóze v dôsledku hypokalcémie) intranasálne podanie - ale nemá to vraj efekt o nič lepší Mechanizmus kosti - inhibícia osteoklastov --> Ca 2+ v plazme (preto sa vždy podáva s vápnikom!!!) obličky - inhibícia reabsorpcie vápniku a fosfátu --> Ca 2+, P Efekt udržanie vápniku v kosti (spomalenie demineralizácie) analgetický efekt vzniká časom tolerancia (vysadením sa dá navrátiť účinnosť - je reverzibilná) Indikácie postmenopauzálna osteoporóza intranasálne podanie - ale nemá to výraznejší efekt parenterálne podanie FDA vydal, že sa nemá používať na liečbu postmenopauzálnej osteoporózy dlhšie ako 5 rokov Hormóny príštitných teliesok Rekombinantný ľudský parathormón, teriparatid produkovaný E.coli rekombinantný ľudský parathormón - 84 AMK teriparatid - je skrátený analóg parathormónu (aktívny fragment, 34 AMK) s rovnakým

201 FARM Strana 201 účinkom Mechanizmus kosti - aktivácia osteoblastov --> Ca 2+ inkorporácie do kosti (zvyšuje sa minerálová denzita kostí) črevo - nepriame zvýšenie črevnej absorpcie vápniku --> Ca 2+ obličky zvýšenie reabsorpcie kalcia --> Ca 2+ zvýšenie eliminácie fosforu --> P Efekt mineralizácia kosti hypoparatyroidizmus --> hypokalcémia hyperparatyroidizmus --> hyperkalcémia Indikácie postmenopauzálna osteoporóza osteoporóza u mužov s vysokým rizikom hypoparathyroidizmus (?) Antiparathyroideálne látky Cinakalcet kalcimimetikum Mechanizmus zvýšenie senzitivity kacium-senzitívnych receptorov na povrchu hlavných buniek príštitných teliesok Efekt Ca 2+ (spotrebuje sa na receptory) parathormónu Indikácie primárna hyperparatyreóza paratyroidálny karcinóm Parakalcitol syntetický analóg vitamínu D Efekt parathormónu má potlačenú schopnosť zvyšovať vstrebávanie fosfou a vápniku (tj. nezvyšuje ich hladiny vstrebávaním) Indikácie sekundárny hyperparatyreoidzmus u osôb s chronickou renálnou insuficienciou a hemodialyzovaných

202 FARM Strana 202 Kostný metabolizmus, osteoporóza 20. mája :26 Osteoporóza Príčiny postmenopauzálna osteoporóza osoby dlhodobo užívajúce kortikosteroidy sekundárna osteoporóza hypertyreóza hyperaparatyroidizmus osteomalatia hypogonadizmus Stratégia liečby a lieky užívané v terapii Prevencia vitamín D kalcium Lieky prvej volby nedusíkaté bisfosfonáty dusíkaté bisfosfonáty selektívne modulátory estrogénových receptorov (SMER) Druhotné lieky stroncium-ranelát kalcitonín parathormón fluoridové soli denosumab Rezervná terapia hormonálna substitučná liečba (HST) alebo inak 1. Prevencia 2. Bisfosfonáty (1. volba) 3. SMER - selektívne modulátory estrogénových receptorov (3. volba) 4. Stroncium-ranelát 5. Kalcitonín (2. volba) + Parathormón 6. Fluoridové soli 7. Desnosumab 8. Hormonálna substitučná terapia Prevencia osobám so svýšeným rizikom vzniku osteoporózy podávame: kalcium (1g/deň) vitamín D rizikové sú hlavne osoby staršie, imobilné, fajčiace, alkoholici, podváha Bisfosfonáty účinné inhibítory resorpcie kosti osteoklastmi

203 FARM Strana 203 Mechanizmus nedusíkaté (I. generácia) - naviazanie na ATP --> akumulácia nehydrolyzovatelnej ATP v osteoklastoch dusíkaté (II a III. generácia) - inhibícia enzýmov syntetizujúcich cholesterol podrobnejší mechanizmus dusíkatých bisfosfonátov inhibítory farnesylpyrofosfát-syntázy (FPP-syntázy) - 2. a 3. enzým v reťazci syntézy cholesterolu z HMG-CoA (HMG-CoA --> mevalonát --> geranylpyrofosfát --> famsylpyrofosfát --> cholesterol) nedostatok cholesterolu vedie k zlej posttranslačnej modifikácii proteínov (vrátane poruchy tvorby membrán) --> apoptóza osteklastov Efekt apoptóza osteoklastov --> inhibícia osteoresorpcie Farmakokinetika majú vysokú afinitu ku kostiam - vnich robia celoživotné depozitá (ale len málo sa ukladajú) po i.v. aplikácii sa 70% uloží do kosti, zvyšok je eliminovaný obličkami podanie: i.v. - vyššie plazmatické koncentrácie p.o. Indikácie postmenopauzálna osteoporóza - najčastejšie užívaný liek patologické stavy remodelácie kosti nadmernou aktivitou osteoklastov i osteoblastov osteoporóza (postmenopauzálna, juvenilná, involučná, glukokortikoidná,..) kostné metastázy Pagetova choroba Lieky nedusíkaté klodronát dusíkaté alendrorát (1x/týždenne) rizedronát (1x/mesačne) Nežiadúce účinky gastrotoxicita - horná etáž (esofagitídy, erózie) sú dobre znášané hypokalcémia flu-like syndrom osteonekróza čeľuste Selektívne modulátory estrogénových receptorov (SMER) Mechanizmus v kostiach - agonistický účinok na estrogénové receptory v kostiach (--> modulácia syntézy proteínov) v iných tkanivách metabolity tamoxifenu majú antagonistické účinky Efekt estrogény obecne znižujú osteoresorpciu (preto vzniká postmenopauzálna osteoporóza) zníženie vertebrálnych fraktúr u postmenopauzálnych osteoporóz Lieky raloxifen tamoxifen

204 FARM Strana 204 Nežiadúce účinky tromboembólia Stroncium ranelát Mechanizmus inhibícia diferenciácie a aktivity osteoklastov (RANKL + RANKL-receptor - tomuto spojeniu zabraňuje) stimulácia aktivity osteoblastov Efekt obmedzenie resorpcie --> zníženie vertebrálnych fraktúr u postmenopauzálnej osteoporózy Fluoridové soly musia sa podávať s kalciom a vitamínom D!! už sa nepoužívajú! Mechanizmus stimulácia aktivity osteoblastov zníženie osteoresorpcie Efekt novotvorba kostnej hmoty Denosumab Mechanizmus monoklonálna humánna anti-rankl protilátka RANKL sa nacháda na osteoblastoch RANKL-receptor sa nachádza na osteoklastoch naviazanie RANKL na RANKL-receptor vedie k aktivácii a diferenciácii osteoklastov tým že sa tam naviaže denosumab zabráni tomuto efektu Efekt spomalenie diferenciácie osteoklastov (zníženie osteoresorpcie) Indikácie postmenopauzálna osteoporóza Ca prostaty Hormonálna substitučná liečba (HST) Estrogény za fyziologického stavu tlmia kostnú resorpciu a podporujú kostnú novotvorbu Indikácie len ak sú všetky ostatné metódy kontraindikované alebo osteoporóza nereaguje na liečbu riziko Ca prsníku tromboembólia v súčasnosti sa používa len na prekonanie perimenopauzálneho obdobia

205 FARM Strana 205 Hormonálne kontraceptíva, HRT 21. mája :14 Hormonálna substitučná terapia (HRT, HST) je to terapia malými dávkami estrogénov k prekonaniu menopauzálnych prejavov môže trvať maximálne 5 rokov (riziko karcinómu prsníka a ovarii) u žien s maternicou sa kombinujú s gestagénmi (čiže bežne HRT = estrogény + gestagény) Menopauzálne prejavy (indikácie) vazomotorická nestabilita prevencia liečby osteoporózy vaginálna atrofia prevencia metabolických zmien Nežiadúce účinky a riziká Karcinom prsníka a ovarií Tromboelmbólia (3-4x vyššie riziko) CMP Estrogény steroidné molekuly ovplyvňujúce menštruačný cyklus a mnoho fyziologických procesov Zástupci estrogénov estron (E1) - zvyšuje sa postmenopauzálne estradiol (E2) - najsilnejší účinok, najčastejšie sa vyskytujúci estrogén v tele estriol (E3) - zvyšuje sa počas tehotenstva Klincké formy estrogénov estery estrogénov estradiol dipropionát valerát benzoát syntetické estrogény etinyl-estriadol mestranol z dôvodu rizika vzniku hyperplázie endometria a vzniku prekanceróz sa kombinujú s gestagénmi Farmakokinetika tvorba prirodzených estrogénov: folikuly ovárií corpus luteum placenta a ostatné tkanivá tela podanie klinických foriem estrogénov p.o. tablety transdermálne gely, náplaste v krvi sa viaže na SHBG (sex-hormone binding glouline) kedže pôvodne sú z cyklopentánoperhydrofenantrénovej štruktúry (cholesterol, testosterón,..) sú lipofilné Mechanizmus

206 FARM Strana 206 prenikajú do bunečného jadra, kde sa viažu na svoje receptory Efekt regulácia menštruačného cyklu a ďalších fyziologických pochodov Nežiadúce účinky retencia Na + H 2 O napätie prsníkov krvácanie z endometria pri dlhodobom užívaní Hormonálne kontraceptíva (antikoncepcia) najúčinnejšia metóda kontroly tehotenstva spolahlivosť kontraceptíva vyjadruje Pearlov index (PI) koľko zo 100 žien otehotnie do 1 roku počas užívania kontraceptíva nechárnený pohlavný styk : 85 prerušovaný pohlavný styk : 4-18 intrauterínne teliesko (IUD) : 0,8-3 štvorfázové kontraceptíva : 0,4 - aj to je dané tým, že si niektorá z nich zabudne pilulku vziať Rozdelenie 1. Perorálne kontraceptíva estrogénové - vysoký obsah estrogénu, nepoužívajú sa gestagénové - desogestrel, levonorgestrel ("tabletka po") kombinované (estrogény + gestagény) - II. a III. generácia kontraceptív chceme aby bolo v kontraceptíve čo najmenej estrogénu (kvôli NU) --> preto vnzili kombinované spolahlivosť: 99,9% 2. transdermále kontraceptíva etinyl-estradiol + gestagény (progesterol) 3 týždne po jednej náplasti + 1 týždeň voľný spolahlivosť 99,5% 3. parenterálna s depotným účinkom medroxyprogesterón (gestagény) i.m. aplikácia, 2-3 mesiace účinnosť spolahlivosť 99,5-99,8% nevýhoda, že pri výskyte NU sa nedá účinok prerušiť vysadením Kombinované kontraceptíva užívajú sa 21 dní, následne týždeň pauza ("menštruačná") Mechanizmus blok sekrécie gonadotropínov (FSH, LH) --> zástava ovulácie Efekt zabránenie otehotnenia zníženie krvácania a bolesti počas menštruácie zníženie výskytu ovariálnych cýst zníženie rizika ovariálneho, endometriálneho, kolorektálneho karcinómu Delenie jednofázové - množstvo oboch zložiek je fixné počas celých 21 dní užívania dvojfázové - estrogén sa nemení, gestagén sa v druhej polovici zvyšuje

207 FARM Strana 207 trojfázové - estrogén sa zvyžuje v 2/3; gestagény sa postupne od polovice zvyšujú štvorfázové Liekové zloženie kontraceptív estrogény (15-50 µg) etinyl-estradiol estradiol valerát gestagény ( µg) levonorgestrel desogestrel gestoden Nežiadúce účinky Tromboembólia (3-4x) Akné Bolesť hlavy Priberanie Depresia Krvácanie Kontraindikácie šesťnedelie fajčenie + vek nad 35 rokov hypertenzia tromboembólia v OA, Leidenská mutácia ICHS, CMP migréna diabetes mellitus s komplikáciami ťažká cirhóza a nádor pečene Príčiny zníženej účinnosti kontraceptív vynechanie tablety do 12 hodín - účinnosť nie je znížená nad 12 hodín - v 1. a 2. týždni --> vynechanú tabletu zjesť okamžite po spomenutí (aj dve naraz!) lieky ttezalka (hypericium) --> zrýchlenie metabolizmu pečne antibiotiká eradikujúce črevnú flóru --> zníženie reabsorpcie estrogénov Gestagénové užívajú sa kontinuálne (bez 7 dňovej prestávky) Mechanizmus blok sekrécie gondadotropínov --> zástava ovulácie (ale len v 70% prípadov) potlačenie proliferácie endometria --> nie sú podmienky pre nidáciu embrya (tj. sú i potratové) zahustenie cervikálneho hlienu --> nepriepustnosť pre spermie Indikácie alternatíva u žien s rizikom tromboembólie hypertonikov starších žien fajčiarov diabetikov počas kojenia

208 FARM Strana 208 Látky desogestrel medroxyprogesteron - parenterálne podanie, 2-3 mesiace účinnosť levonorgestrel - bráni prieniku spermií + zabraňuje nidácii, prvá tabledka do 72h + druhá do 16h po prvej Mifepriston, Ulipristal-acetát Mifepriston v ČR a SR nie je registrovaný (v potratovej indikácii) známy pod obchodnými názvami - Mifeprex, Korlym, RU-486 Ulipristal-acetát derivát 19-norprogesteronu mechanizmus antagonista progesterónových reeceptorov (ako mifepriston) efekt inhibícia a oneskorenie ovulácie, zmeny endometria podanie do 5 dní po nechárnenom pohlavnom styku

209 FARM Strana 209 Vitamíny a minerály 21. mája :56 Vitamíny látky potrebné pre fyziologické funkcie organizmu Vitamíny rozpustné v tukoch - D,E,K,A vstrebávajú sa na základe neporušenej resorpcie tukov môžu sa v tukoch skladovať --> tj. môže ich byť privela a môžu byť toxické Vitamíny rozpustné vo vode - B, C sa pri prebytku vylučujú obličkami Problematika suplementácie vitamínov štúdie nepotvrdili efektívnosť suplementácie vitamínov - naopak, viedlo to k horšeniu zdravotného stavu 2011: nadbytok vitamínov môže skrátiť život! - pri neodvôvodenej suplementácie najrizikovejšie sú: B9, B6, Mg, Zn, Cu, Fe (v závislosti na dávke!) dlhodobá suplementácia môže viesť k predčasnému úmrtiu - betakaroten, vitamíny A, E Vitamín A - retinol Funkcia je súčasť rodopsínu v tyčinkách v oku (rodopsín je fotoreceptor) bunečné regulácie a bunečná diferenciácia (ako cytoplazmatický proteín) Nedostatok poruchy videnia, šeroslepota poškodzovanie epitelu atrofia potných žliaz porucha tvorby a rastu kostí teratogénne pôsobenie - CNS, KVS (prvý trimester) Prebytok toxické prejavy - sú známe i smrtelné predávkovania (polárne výpravy, ked si neuvaria mäso) Zdroje zelenina - betakarotén (ich toxicita je zanedbatelná - akurát zoranžovie pacient) pečeň zvierat - retinol (pečienka medveďa) Vitamín D - ergokalciferol, cholekalciferol Cholekalciferol sa premieňa na účinnú formu kalcitriol (1,25-dihydroxycholekalciferol), čo už nie je vitamín ale hormón Funkcia absorpcie Ca a P v čreve tubulárnej resorpcie P vyplavovanie Ca z kosti do plazmy (stimulujú osteoklasty) Zdroj mlieko, slnko Nedostatok

210 FARM Strana 210 príčiny: nedostatočný príjem potrvou malabsorbcia nedostatok UV žiarenia prejavy: rachitída (u detí) osteomalatia (dospelí) Prebytok vystupňovanie metabolizmu Ca a P --> kalcifikácie (obličky, srdce, pľúca, ucho --> hluchota!) zvýšená kostná lomiovsť - kosť je pevnejšia ale krehšia Indikácie profylaxia osteoporózy hypoparathyroidizmus Vitamín E - tokoferol Funkcia nie je presne známa antioxidant (membránový a vnútrobunečný) bráni hemolýze krviniek Nedostatok známy len u zvierat Vitamín K 1 a K 2 K 1 - rastliny K 2 - črevné baktérie Funkcia stimulácia syntézy a aktivácia koagulačných faktorov Nedostatok príčina porucha funkcie pečene a žlčových ciest poruchy črevnej flóry poruchy resorpcie tukov prejavy znížená aktivácia koagulačných faktorov Indikácie hypotrombinémia antidotum warfarínu Vitamín B1 - thiamín Funkcia koenzým v metabolizme sacharidov Zdroj zelenina, mlieko, pečienky (všetky vitamíny skupiny B) Nedostatok príčiny: alkoholizmus, iné

211 FARM Strana 211 prejavy: Beri-beri suchá forma - postihnutie periférnych nervov (demyelinizácia) --> spomalenie reflexov, atrofia vlhká forma - edémy zo srdcovej nedostatočnosti a hypoproteinémie Wernickova encefaloatia - nekróza hypotalamu Korsakowova psychóza - porucha myslenia (klamstvo, biele myši) Indikácie beri-beri, wernicke, korsakow diabetici (zvýšenie metabolizmu sacharidov) Vitamín B2 - riboflavín Funkcia koenzým pre bunečné dýchanie konverzia tryptofánu na niacín Nedostatok prejavy: vaskularizácia rohovky a ulcerózna keratitída nedostatok enzýmov prenášajúcich vodík na cytochróm cheilosis (angulárna stomatitída) - chrasty v kútikoch glositída (edematózny tmavočervený jazyk) seboroická dermatitída na tvári Vitamín B3 - niacín Funkcia koenzým pre bunečné dýchanie, sacharidový a lipidový metabolizmus Nedostatok prejavy: pelagra - tri "D" - dermatitída - chronická examdermatitída - diarrhoea - katarálny až ulcerózny zápal HČ - demencia - zvrátené predstavy (frontálny lalok) Vitamín B6 - pyridoxín Funkcia koenzým (hlavne pre tvorbu metionínu a tryptofánu) Nedostatok príčiny: vzácne u alkoholikov, isoniazid (INH atb u TBC) prejavy: metionínu --> inhibícia myelinizácie --> neuropatie tryptofány --> deficit neurotransmiterov (DOP, SER, NOR, GLY, GLUT, GABA) seboroická dermatitída hypochrómna mikrocytárna anémia (anémie zo zníženej tvorby - napr. sideropenická) u detí kŕče z postihnutia CNS Vitamín B9 (kys. listová, folát) + Vitamín B12 (kobalamín) Funkcia folát --> tetrahydrofolát --> puríny (DNA) Nedostaok

212 FARM Strana 212 príčiny: nedostatok vnútorneho faktoru - atrofická gastritída malabsorpčný syndróm prejavy: makrocytárna megaloblastická anémia defekt neurálnej trubice demyelinizácia zadných a postranných miešnych axónov demencia Vitamín C - kys. askorbová zdroj: ovocie a zelenina Funkcia syntéza kolagénu, reparácia tkanív Nedostatok príčina: alkoholici, rozvojové krajiny prejavy morologické deficit oxidačno-redukčných reakcií porucha štruktúry kolagénu prejavy klinické Moller-Barlowova choroba (deti) - porucha rastu kostí (porucha osifikácie) - hemoragie (ďasná, vypadávanie zubov, kožné petechie, subperiostálne hematómy) Skorbut (dospelí) - zlomeniny (porucha tvorby osteoidu, čiže osifikácie) - krvácania Predávkovanie obličkové kamene hnačky Minerály s nedostatkom minerálov sa vďaka našej potrave stretávame vzácne Na, K, Ca, P, Cl, Mg najvýznamnejšie defekty sú vápnik železo jód horčík zinok Sodík zdroj: funkcia: kuchynská sol základný elektrolyt, regulácia tekutin, svalová a nervová činnosť nedostatok: zníenie TK, dehydratácia, svalové krče prebytok: Draslík hyperhydratácia, vysoký krvný tlak, zlyhávanie srdca a obličiek

213 FARM Strana 213 zdroj: sušené fíky, avokádo, orechy, banány, ostatné ovocie funkcia: hlavný IC ión, svalová a nervová činnosť, regulácia tekutín nedostatok: slabosť, zmätenosť, arytmie prebytok: penicilin, arytmie, svalová paralýza, ohrnutie Vápnik zdroj: mlieko, ryby, zelenina funkcia: stavba kostí, zubov, nervová činnosť, zrážanie krvi nedostatok: svalová ochabnutosť, ksče, osteomalatia, osteoporóza Železo zdroj: mäso, žltka, sardinky, vitamín C (nutný pre vstrebávanie) funkcia: hemoglobín, energia nedostatok: anémia

214 FARM Strana 214 Farmaká užívané v anesteziológii a reumatológii 27. mája :33

215 FARM Strana 215 Analgetiká 29. apríla :27 Delenie Analgetiká látky určené k zvládaniu bolesti neopoidné nesteroidné antiflogistiká (NSAID) antipyretiká/analgetiká (neopoidné) opoidné slabé silné (anodyná) Koanalgetiká lieky s primárne inou liečivou látkou, ktorá vedie k vymiznutiu príčiny bolesti / prípadne táto látka má ako vedlajší efekt analgetický antidepresíva, anxiolytiká lokálne anestetiká kortikoidy myorelaxancia agonisti 5-HT 1b 1d receptorov (triptány) Antipyretiká - Analgetiká látky s analgetickým a antipyretickými účinkami nemajú protizápalový efekt (ako NSAID) nemajú antiagregačný efekt (ako NSAID) Paracetamol (acetaminofen) anilínový derivát (fenacetinu podobný) Mechanizmus neznámy - sú teórie: inhibícia COX (ale málo) stimuluje hypotalamus k tvorbe antipyretických látok Efekt analgetický antipyretický Podanie a dávkovanie dospelý p.o. tbl. jednotlivá analgetická dávka = 0,75-1 g antipyretická dávka = mg p.o. á 4h maximálna denná dávka = 4 g!!! deti do 12r mg/kg p.o. á 4-6h maximálna denná dávka = 2,6 g (5x/deň) deti nad 12r mg/kg/deň --> túto dávku rozdeliť po 6 hodinách maximálna denná dávka = 3,75 g

216 FARM Strana 216 Farmakokinetika metabolizovaný v pečeni CYP 2E1 pozor na alkohol, facilituje metabolizáciu --> riziko toxicity predávkovanie od 8-15 gramov --> hepatotoxicita Antidotum paracetamolu je acetylcysteín! Nežiadúce účinky hepatotoxicita nefrotoxicitia Deriváty pyrazolónu metamizol - len v niektorých krajinách európy (Novalgin, Algifen) - je to teratogén propyfenazon - len vo fixnej kombinácii s paracetamolom + kofeínom Mechanizmus neznámy Efekt analgetický antipyretický spazmolytický v porovnaní s NSAID sú menej gastrotoxické, neovplyvňujú trombocyty Nežiadúce účinky veľmi vzácne leukopénia-agranulocytóza trombocytopénia hemolytická anémia všetko na imunologickom základe Nesteroidné antiflogistiká (NSAID) historicky pred 2000 rokmi ako extrakty z kôry vrby (kyselina salicylová) látky so spoločným mechanizmom účinku a analgetickým, antipyretickým a protizápalovým efektom Mechanizmus účinku --> blokáda COX ASA = ireverzibilná blokáda ostatné NSAID = reverzibilná blokáda Cyklooxygenáza (COX) 1. aktivita formujúca, tj. syntéza PG-G (z kyseliny arachidonovej) 2. aktivita peroxidázová, tj. syntéza PG-H (z PG-E)

217 FARM Strana 217 COX-1 (konštitutívna) = tvorba PG nutných pre fyziologické procesy (GFR, agregácia, HCO 3 ) COX-2 (fakultatívna) = tvorba PG pri bolesti a zápale Delenie 1. Neselektívne NSAID (klasické) ibuprofen diklofenak indometacin acetylsalicilová kyselina (ASA) 2. Preferenčné NSAID meloxikam (oxikamy, 7,5-15 mg/deň) nimesulid 3. Selektívne NSAID (koxiby) celekoxib etorikoxib Lieky - efekt a indikácie Kyselina acetylsalycilová (ASA) možno ju zaradiť do rôznych liekových kategórií (podľa dávky) < 3 g/deň --> analgetikum/antipyretikum (< 300mg/dávka) > 3 g/deň --> antiinflamatórny, antireumatický efekt (> 300mg/dávka) 100 mg/deň --> antiagregačný efekt (protidoštičkový) Ibuprofén absorpcia: F = %, nástup účinku min, trvanie účinku 4-6 h distribúcia: V d = 0,12 l/kg biotransformácia: CYP 2C9 a CYP 2C19 eliminácia: polčas 2-4 h (deti 1,6h) dávkovanie: analgetický efekt = mg á 4-6 h (max 1,2 g) deti 4-10 mg/kg/dávka á 6-8 h antiinflamatórny a antireumatický efekt = mg á 6-8 h (max 3,2 g) deti (0,5-12 rokov) = 5-10 mg/kg/dávka (nad 39 C = 10mg/kg/dávka) á 6-8 h (max 40 mg/kg/deň)

218 FARM Strana 218 uzáver ductus arteriosus = 10 mg/kg (iniciačná dávka) + 5 mg/kg (2 dávky : 1. po 24h, 2. po 48h) Kontraindikácie Tehotenstvo, kojenie Poruchy koagulácie Peptický vred Idiopatické črevné zápaly (IBD) Nežiadúce účinky NU menšieho významu nauzea, bolesť hlavy utrikária Gastrotoxicita NSAID-podmienené žaludočné vredy dlhdobé podávanie epigastrické problémy - bolesť, pálenie záhy, horná dyspepsia (hlavne klasické NSAID) 4x vyššie riziko majú dôchodcovia 2x vyššie riziko majú poberatelia ASA v kardioprotektívnych dávkach môžeme podávať súčastne PPI (pantoprazol) Nefrotoxita hlavne fenacetín, ale tiež chronické podávanie všetkých NSAID Akútne zlyhanie obličiek 1. v dôsledku hemodynamických zmien ( PG-E --> vazodilatácie --> ischémia + GFR) 2. v dôsledku akútnej intersticiálnej nefritídy ( tvorby PG --> Leukotriénov --> aktivácia T- lymfocytov) Kardiotoxicita zvýšené riziko KVS príhod (IM, CMP) - hlavne po rofekoxibe (a všeobecne koxiboch, ale mierne ho zvyšujú všetky NSAID, okrem naproxenu) je ústup od coxibov zvýšenie krvného tlaku Hepatotoxicita elevácia hepatálnych enzýmov Liekové interakcie pozor na kumarínoví antagonisti vitamnu K (warfarín) antidepresíva III. generácie SSRI (serotonín "šetriace") lítium a metotrexát - môže byť spomalená ich eliminácia Opoidné analgetiká látky určené k zvládaniu strednej až ťažkej bolesti, hlavne viscerálneho pôvodu predpisujú sa na recept s "modrým pruhom", sú dôkladne sledované, ich podávanie v nemocnic sa zapisuje do špeciálnych výkazov a skrinky sú opatrené zámkom Mechanizmus účinku opoidov agonistická väzba na opoidné receptory (periférne i centrálne) MOR, DOR, KOR rozdiel jednotlivých látok je v rôznej afinite väzby k týmto receptorom a tým i rôzdelny efekt

219 FARM Strana 219 (hlavne čo sa týka nežiadúcich účinkov) opiáty majú tzv. stropový efekt - klinický efekt potlačenia bolesti, ktorý sa navýšením dávky už ďalej nezvýši Efekt opoidov 1. Analgetický 2. Inhibácia dychového centra + kašla 3. Zvracanie + zápcha 4. Vazodilatačný efekt - len MORFIUM! 5. Eufória Antidotum opoidov naloxon - kompetitívny antagonista opoidných receptorov, nie je dostupný samostatne naltrexon - dostupný samostatne, využívaný i pri liečbe alkoholizmu Indikácie opoidov tlmenie bolesti, v prípadoch keď neopoidné analgetiká neúčinkujú dostatočne tlmenie bolesti počas celkovej anestézy tlmenie prielomovej bolesti (rýchlo nastupujúca bolesť dosahujúca rýchlo maximum, odoznie do 30 minút) akútne bolesti pooperačné, poúrazové ischémia, infarkt uplatňuje sa postup tzv. step-down --> najprv podáme silné analgetikum a potom prejdeme na slabé chronické bolesti až na výnimky len malignity! uplatňuje sa postup tzv. step-up --> opak step-down Kontraindikácie ksčové stavy delirium tremens intrakraniálna hypertenzia a traumy hlavy terapia inhibítormi MAO a antidepresívami skupiny SSRI (serotonin "šetriace") Formy podania opoidov p.o. / i.v. - klasika transdermálne, intranasálne, bukálne, sublingiálne (všetko fentanyl) - pre liečbu prielomovej bolesti majú rýchly nástup do 3 minút Nežiadúce účinky Rozvoj fyzickej závislosti + abstinenčný syndróm - aby sa tomu zabránilo, robí sa rotácia opoidov Zápcha - oxycodon + naloxon Únava, ospalosť, nauzea, zvracanie, retencia moču Klasifikácia opoidov Podľa vnútornej aktivity 1. Čistí agonisti - morfin, fentanyl 2. Zmiešaní agonisti - buprenorfin (parciálny agonista MOR, antagonista KOR) 3. Antagonisti - naloxon Podľa intenzity Slabé opoidy - kodein, tramadol (môžu sa kombinovať s paracetamolom)

220 FARM Strana 220 Silné opoidy - morfin, fentanyl, heroin, metadon, oxykodon, sufentanyl, lofentanyl (tzv. anodyná) Lieky Tramadol dvojaký mechanizmus účinku 1. analgetický účinok tramadolu - agonizmus opidných receptorov 2. antidepresívum - inhibícia spätného vychytávania NOR a SER metabolitmi tramadolu (Odemetyltramadol) Oxycodon + naloxon táto kombinácia využíva sa k obmedzeniu obstipácie pri podávaní opiátov naloxon - antagonisticky zapôsobí na opoidné receptory v čreve a má výrazný first-pass efekt, takže sa zmetabolizuje v pečeni a do systémovej cirkulácie sa nedostáva, prechádza len oxycodon Vicodine je to kombinované analgetikum s obsahom hydrokodónu (slabý opiát) a paracetamolu Analgetické kombinácie už som ich pár uviedol, ale všeobecne paracetamol + slabé opoidy (kodeín, tramadol) paracetamol/ibuprofen + silný opoid (oxykodón) paracetamol + kofeín/glycín/guaifenesin/... paracetamol + propyfenazon + kofein analgetikum + sympatomimetikum (fenylefrin, pseudoefedrín) - kvôli dekongescenčným účinkom (modafen )

221 FARM Strana 221 Myorelaxancia 3. mája :11 Myorelaxancia sú látky pre uvolnenie priečne pruhovaných svalov periférne - počas chirurgických výkonov centrálne - pre uvolnenie spazmov a bolestí Periférne myorelaxanciá viažú sa na acetylcholínový receptor postsynaptickej membrány nervovosvalovej platničky Indikácie svalová relaxácia počas celkovej anestézie (CA) --> znižujú spotrebu anestetík --> relaxácia bránice ulahčuje dlhodobú riadenú ventiláciu Lieky Podľa trvania účinku ultrakrátke krátke suxametonium mivakurium intermediárne atrakurium, rokuronium dlhodobé pankuronium Podľa mechanizmu účinku depolarizujúce suxametonium nedepolarizujúce kurare, pankuronium, rokuronium, atrakurium Depolarizujúce Mechanizmus agonisti acetylcholínových receptorov po naviazaní na receptor vzniká depolarizácia (úvodné svalové sťahy) a následne pretrváva väzba, ktorá bráni naviazaniu acetylcholínu Efekt depolarizácia svalu (fascikulácia) s následnou predĺženou repolarizáciou brániacou účinku acetylcholínu Farmakokinetika nástup účinku i.v. do 30s i.m. do 3 min pôsobenie i.v. do 10 min i.m. do 30 min Indikácie tracheálna intubácia repozícia zlomenín (stavy, kde je treba krátkodobá relaxácia)

222 FARM Strana 222 Nežiadúce účinky fascikulácie (po i.v. podaní) - sú príčinou pooperačných bolestí malígna hypertermia (dáva sa dantrolen proti tomu!) nemajú antidotum Nedepolarizujúce Mechanizmus kompetitívny antagonisti acetylcholínových receptorov - zábrana depolarizácie a navodenie svalovej relaxácie pred ich použitím nutno uviesť pacienta do CA s riadenou ventiláciou nevyvolávajú fascikulácie Antidotum nepriame parasympatomimetiká (inhibítory acetylcholín-esterázy) - neostygmín neostygmín sa môže rozložiť skôr ako myorelaxans a tak sa môže obnoviť efekt (rekurarizácia) - je tam riziko zadusenia!!! Lieky kurare - šípový jed amazonských domorodcov, nevstrebáva sa z GIT, preto možno takto usmrtené zviera jesť pankuronium - nemá histaminoliberáciu z mastocytov + bronchospazmus ako nežiadúci účinok rokuronium - veľmi rýchly nástup účinku (do 90s) atrakurium - rýchly nástup a strednedlhé pôsobenie účinku, spontánne sa rozpadá botulotoxin - klobásový jed, viaže sa na presynaptickú časť nervovosvalovej platničky, vstupuje do nervu účinok nastupuje po 2-3 dňoch maximum dosiahne za 2-3 týždne pôsobí tak 2-3 mesiace (alebo skôr 3-4 mesiace) Centrálne myorelaxanciá heterogénna skupina liečiv s rôznym účinkom avšak podobným efektom Indikácie bolesti chrbtice vyvolané spazmami svalov Lieky Benzodiazepínové tetrazepam diazepam Nebenzodiazepínové baklofen orfenadrin thiokolchikosid tizanidin tolperison mefenoxalon dantrolen Mechanizmus účinku Stimulácia GABAergných receptorov --> benzodiazepíny, baclofen Stimulácia α2-adrenergných receptorov --> uvolňovania mediátoru do synaptickej štrbiny (tizanidin)

223 FARM Strana 223 Stimulácia glycínových receptorov --> inhibícia prenosu signálu (thiokolchikosid) Efekt odstránenie spazmu --> odstránenie spätnej väzby bolesti Nežiadúce účinky útlm, únava, spavosť Kontraindikácie myasthenia gravis svalová hypotónia spánkové apnoe Tolperison mechanizmus neznámy - stabilizuje membrány ako lidokain (znižuje frekvenciu akčných potenciálov) inhibícia napäťových Na-kanálov Dantrolen mechanizmus: inhibícia uvolňovania Ca zo sarkoplazmatického retikula do cytoplazmy

224 Celkové anestetiká 5. mája :53 Celková anestéza (CA) je reverzibilný iatrogenne navodený stav útlmu CNS bezvedomie analgézia amnézia Anestetiká Premedikácie benzodiazepíny (midazolam, diazepam, lorazepam) barbituráty - vzácne neuroleptiká (droperidol) - vzácne antihistaminiká - prevencia nevolnosti a zvracania parasympatolytiká - zabránenie vzniku reflexnej bradykardie, hlavne deti α2-agonisti (klonidín, dexmedetomidin) - sedácia, analgéiza, anxiolýza, tonu sympatiku opoidy (morfin, fentanyl, sufentanyl, alfentanyl, remifentanyl) Inhalačné anestetiká anestetické plyny oxid dusný ("rajčák") xenón prchavé anestetiká (výpary tekutín) halotan isofluran sevofluran, desfluran Intravenózne anestetiká thipental propofol etomidat ketamin CA je zväčša kombinovaná z inhal. a i.v. anestetík! Mechanizmus účinku Biofyzikálna teória platí skôr pre inhalačné anestetiká dochádza k nešpecifickému ovplyvneniu membrány buniek gélový stav --> tekutý stav membrán --> zmeny el. vodivosti buniek účinnosť stúpa s rastúcou lipofilitou Biochemická teória skôr pre intravenózne anestetiká dochádza k reakcii s bunečnými receptormi zmena transcelulárneho iontového transportu zmena IC metabolizmu, enzýmov, funkcie bunky Štádia celkovej anestézy štádiá sú dobre pozorovateľné len u inhalačnej anestézy FARM Strana 224

225 FARM Strana 225 Štádium I vedomie zachované, ale utlmené (somnolencia) amnézia somatická bolesť zachovaná, emočný sprievod bolesti utlmený (anxiolýza) Štádium II bezvedomie útlm neokortexu stúpa reflexná aktivita tachykadia, nepravidelné dýchanie, arytmie, hypertenzia, nystagmus, defekácia Štádium III ciel! somatická analgézia potlačenie reflexnej aktivity podľa hĺbky sa delí na I-IV stupeň vyjadrené veľkosťou svalovej relaxácie, tj. ako veľmi je potlačená reflexná aktivita) I stupeň - povrchové rezy IV stupeň - hlboké brušné operácie Štádium IV intoxikácia útlm mozgového kmena zástava dýchania zástava pohybu bránice vazoplégia (gen. dilat. ciev) + kardioplégia Inhalačné anestetiká Farmakokinetika prestup alveokapilárnou membránou do krvi a následne do mozgu závisí od: 1. fyzikálne a chemické vlastnosti anestetika 2. ventilačne-perfúzne pomery pľúc 3. stav alveokapilárnej membrány eliminácia: nezmenené pľúcami metabolizované pečeňou žlčom a močom meranie efektu inhalačného anestetika = minimálna alveolárna koncentrácia (MAC) dávka anestetika, ktorá u 50% pacientov nevyvolá motorickú reakciu po chirurgickej incízii Oxid dusný (rajský plyn) Farmakokinetika malá rozpustnosť v plazme rýchly nástup účinku rýchly ústup účinku Efekt pri jeho MAC 70% znižuje spotrebu ostatných anestetík (MAC znižuje o 60%)!!! analgézia sedácia Indikácia

226 FARM Strana 226 stomatológia gynekológia Xenón obmedzená dostupnosť, vysoká cena farmakokinetika ako rajský plyn nie je metabolizovaný, nezaťažuje pečeň a obličky vysoko rizikoví kardiovakulárny pacienti ileózne stavy s poruchami pečene a obličiek Halotan lacné, dostupné, najmä v rozvojových krajinách, vo vyspelom svete už sú bezpečnejšie nedráždivý, dobre znášaný - vhodný na úvod anestézie Efekt vazodilatáčný, tokolytický, bronchodilatačný (sťaby β2-agonista) CO (kontraktilitu i frekvenciu) zosiluje účinky periférnych myorelaxans intrakraniálneho tlaku (IKT) Nežiadúce účinky malígna hypertermia - podáme dantrolen hepatálne nekrózy - aj u anesteziológov! Isofluran patrí medzi najpoužívanejšie Efekt menší kardiovaskulárny vplyv menšie zvýšenie IKT Sevoflurán, Desflurán Efekt rýchly nástup nedráždi DC pekne vonia príjemné prebúdzanie po anestézii bronchodilatačný efekt vhodný do ambulantnej praxe Intravenózne anestetiká Využitie vedenie anestézie pre krátke operačné výkony rýchly úvod do celkovej inhalačnej anestézy TIVA (totálna intravenózna anestéza) - pacient je udržovaný v anestézii len na základe kombinácie i.v. anest. meranie efektu i.v. anestetika = minimálna rýchlosť prítoku anestetika (MIR - minimal infusion rate) taká rýchlosť, ktorá u 50% pacientov nespôsobí motorickú reakciu na chirurgickú incíziu

227 FARM Strana 227 Barbituráty (thiopental) Efekt hypnotický antikonvulzívny IKT TK - hypotenzia dychová depresia nekrózy v mieste vpichu Propofol Využitie úvod k anestézii TIVA Efekt ako barbituráty podobný Etomidat nerobí hypotenziu môžu vzniknúť myoklonické zášklby (podáme benzodiazpíny, opiáty) inhibuje syntézu hormónov kôry nadobličiek nauzea, zvracanie Ketamín Mechanizmus antagonista NMDA-receptorov (N-metyl-D-aspartát) Efekt rýchla strata kontaktu s okolím amnézia analgézia nechcené pohyby končatín - tzv. disociatívna nestézia TK - ako jediné anestetikum! --> vhodné u šokových stavov Indikácie šokové stavy detská anestézia pri rozsiahlych popáleninách prednemocničná analgézia dopravných nehôd a ťažkých tráum Antidota používané v anesteziológii Naloxon kompetitívny agonista všetkých typov opoidných receptorov Flumazenil agonista benzodiazepínov bez ovplyvnenia ich biologickej dostupnosti Neostigmin inhibítor acetylcholín-esterázy (nepriame parasympatomimetikum) = antagonista nedepolarizujúcich periférnych myorelaxans podáva sa vždy s atropínom (lebo samotné robí vagotónie, saliváciu, brušné krče a bronchokonstrikcie)

228 FARM Strana 228 Sugamadex zrušenie neuromuskulárnej blokády naovdenej rokuroniom, vekuroniom Doxapram zvyšuje citlivosť karotickcých chemoreceptorov indikácie: dychová depresia u opiátov Dantrolen blokuje vypúšťanie Ca 2+ zo sarkoplazmatického retikula do sakroplazmy indikácie: malígna hypertenzia

229 FARM Strana 229 Lokálne anestetiká 6. júna :33 Formy aplikácie nepodávajú sa intravenózne! 1. Povrchová anestéza podanie na kožu alebo sliznicu indikácia stomatológia oftalmológia otorhinolaryngológia urológia 2. Infiltračná anestéza injekčné podanie do oblasti podkožia či svalstva - dochádza k lokálnemu ovplyvneniu senzitívnych nervových zakončení indikácia malé chirurgické zákroky 3. Zvodná anestéza aplikácia anestetika do oblasti nervového zväzku - dochádza k anestézii nervu distálne od miesta aplikácie indikácia chirurgické zákroky na končatinách, hlave a krku 4. Epidurálna anestéza podanie anestetika k výstupum nervových koreňov indikácia operácie urologické, gynekologické, pôrodnícke, ortopedické 5. Subarachnoideálna anestéza podanie anestetika subarachnoidálne v oblasti cauda equina (L3-L4) Mechanizmus reverzibilná blokáda vedenia nerových vzruchov blokádou influxu Na + do neurónu na Na-kanále z vnútra bunky (tj. anestetikum musí prejsť cez membránu do bunky) anestetikum je disociované a musí sa premeniť na nedisociovanú formu, tak prejsť cez membránu kde sa opäť disociuje a účinkuje pri zápale anestetikum horšie mení na nedisociovanú formu (v dôsledku kyslého prostredia), čiže horšie preniká cez membránu a ešte jedna poznámka - lokálne anestetiká sa podávajú s malým množstvom adrenalínu (vyvoláva lokálnu vazokonstrikciu čím zamezí rýchlemu odtoku krvou a následnej degradácii anestetika) Lieky krátko pôsobiace (1h) prokain stredne dlho pôsobiace (3h) lidokain, trimekain dlhodobo pôsobiace (12h) bupivakain

230 FARM Strana 230 Esterové častejšie alergické reakcie (anafylaktický šok, kožné, slizničné) Prokain nahradil kokaín je jediný používaný krátky účinok (30-60 minút) Amidové Trimekain, Lidokain, Bupivakain vyššia účinnosť, sú stálejšie menej NÚ môžu sa kombinovať s dezinfekciami do formy gelov ("mesocain") na katetrizáciu, endoskopie a spol. Nežiadúce účinky Spôsobené nesprávnou aplikáciou masívna hypotenzia toxická reakcia Vlastné nežiadúce účinky vzrušenie, neklud, zmätenosť, chvenie a tras strata vedomia, zástava obehu

231 FARM Strana 231 Antireumatiká, antiuratiká 2. mája :18 Antireumatiká látky s rozdielnym mechanizmom účinku ale spoločným efektom: antiflogistickým potlačenie akútnej fázy ochorenia spomalujúce progresiu ochorenia Delenie 1. Nesteroidné antireumatiká indometacin, diklofenak, ibuprofen 2. Chorobu modifikujúce antireumatické lieky (DMARDs) metotrexát leflunomid, sulfasalazín aurothiomalát 3. Kortikosteroidy prednison (p.o.) metylprednisolón (i.v mg; intraartrikulárne) 4. Biologická liečba infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab (anti TNF-α) anakirna (IL-1), tocilizumab (IL-6) rituximab (CD-20+), abatacept (CD-80 a CD-86) podávajú sa v hore uvedenom poradí používajú sa nielen pre liečbu reumatoidnej artritídy, ale i u psoriatickej artritídy, reumatických ochoreniach, Crohnovej choroby Metotrexát liek prvej volby medzi DMARDs monoterapia kombinačná terapia s biologickou liečbou Mechanizmus kompetitívna inbhibícia enzýmu dihydrofolát-reduktázy [DHFR](enzým redukujúci kys. listovú na kys. tetrahydrolystovú) Efekt inhibícia syntézy tymínu a purínov imunosupresívny efekt antiproliferatívny efekt Dávkovanie 7,5-15 mg /týždeň Nežiadúce účinky hepatotoxicita, nauzea, stomatitída, hnačka vzácne pľúca toxicita teratogenita Leflunomid

232 FARM Strana 232 proliečivo s aktívnym metabolitom Mechanizmus blok enzýmu dihydroorotát-dehydrogenázy [DHODH] (syntéza uridinomonofosfátu, čo je prekurzor pyrimidinových nukleotidov v aktívne sa deliacich lymfocytoch) Efekt antiproliferativny efekt Neužiadúce účinky hnčka, aloplecia zmeny v krvnom obraze Sulfasalazín je tvorený kyselinou salicylovou a sulfapyridínom črevné baktérie nevstrebanú časť premieňajú na mesalazín (kys. 5-aminosalicylová) a sulfapyridín Mechanizmus inhibícia lipooxigenázy v čreve (blok tvorby prozápalových leukotriénov) systémový účinok na reumatoidnú artritídu nie je presne známy Efekt protizápalový (mesalazín) antibakteriálny imunomodulačný (sulfapyridín) Farmakokinetika mesalazín sa využíva primárne na liečbu IBD a nechceme aby sa vstrebávala v TČ sulfapyridín má antireumatické účinky a vstrebáva sa Nežiadúce účinky GIT problémy elevácia hepatálnych enzýmov hemaototoxicita, dermatotoxicita reverzibilné poškodenie spermatogenézy Antiuratiká dna (arthritis urica) - hyperurikémia manifestujúca sa akútnm zápalom kĺbu, v ktorom sa ukladajú kryštály kyseliny močovej (podagra, gonagra) Delenie akútny dnavý záchvat - kolchicín, NSAID (intraartrikulárne) chronická dna - dieta, alopurinol, rasburikáza Kolchicín alkaloid ocúnu nemá analgetický ani antiflogistický účinok, neovplyvňuje koncentráciu urey v krvi Mechanizmus mitotický jed, inhibátor metafázy Efekt antiproliferatívny inhibícia fagocytózy kryštálov kyseliny močovej leukocytmi a tým ich deštrukcii a uvolneniu ich

233 FARM Strana 233 enzýmov Nežiadúce účinky hnačky GIT problémy (naozea, zvravcanie, ksče žalúdku) neuropatie porucha krvotvorby - anémie, trombocytopénie, agranulocytóza Alopurinol (Milurit ) a jeho metabolity oxipurinol a febuxostat Mechanizmus inhibícia enzýmu xantínoxidázy (hypoxantín --> xantín --> kyselina močová) Efekt zniženie hladiny kyseliny močovej Rasburikáza profylaxia akútnej hyperurikémie Mechanizmus enzymatická oxidácia kyseliny močovej na alantoin (ten sa dobre vo vode rozpúšťa a vylučuje obličkami)

234 FARM Strana 234 Urológia 25. apríla :23 Benígna hyperplázia prostaty (BHP) Úvod k BHP problém každého staršieho muža (od rokov, 80 roční 90% mužov klinické problémy) etiopatogenéza neznáma formy: iritačná symptomatológia obštrukčná symptomatológia 1. farmakologická liečba PES (hodnoty nad 10 = Ca prostaty) --> nutná rýchla terapia (v štádiu Ia je vysoká úspešnosť) 2. urologická operácia (transurethrálne) α1-blokátory (podtypu A a D) podávať v prípade infekcií alebo iných klinických problémov najviac ovplyvňujú klinickú manifestáciu BHP mechanizmus blokáda α1-adrenergných receptorov - v prostate typ A a D (ešte je typ B ale ten nie je v proste) efekt uvolnenie tonusu hladkej svaloviny v prostate nemá žiadny efekt systémový lieky alfuzosín tamsulosín NÚ posturálna hypotenzia - pri zahájení liečby vertigo, bolesť hlavy erektilná dysfunkcia Inhibítory 5α-reduktázy liečba II.línie, ale sú účinnejšie mechanizmus kompeitívna inhibícia 5-alfa-reduktázy, typ 2 (premieňa testosterón --> DHT) efekt dihidrotestosterónu o 90% v prostate (stimulácia rastu buniek prostaty) testosterónu (nestimuluje rast prostaty) PSA o 50% lieky finasterid fenester, proscar - sú účinné, dávajú sa pri zhoršovaní stavu pacienta NÚ: maskuje prostatický antigén (PSA) - negatívne výsledky dáva Fytofarmaká v tejto oblasti sú účinné (a fytofarmaká môžu byť v reklame) mechanizmus inhibícia 5α-reduktázy zníženie afinity androgénov na androgénové receptory doplnky stravy Palma plazivá

235 FARM Strana 235 Žihlava dvojdomá Slivoň africký Topoľ čierny Inkontinencia prevalencia vysoká etiológia psychogénna - najčastejšia neurogénna betablokátory ako antihypertenzívum - mladší ľudia iatrogénna - po prostatektómii Psychogénna 1. Psychoterapia 2. Farmakoterapia α1-sympatomimetiká - midodrin tricyklické antidepresíva (TCA) - imipramin (znižujú kontraktilitu inhibíciou reuptake NOR) estrogény Neurogénna 1. Farmakoterapia parasympatolytiká: antimuskariniká - oxybutynin, fesoterodin, trospium (M 2, M 3 - selektívne) tricyklické antidepresíva (TCA) - imipramin bokátory Ca-kanálov (BCa) - propiverin Erektilná dysfunkcia 1. Farmakoterapia - uvoľnenie hladkej svaloviny 2. Chirurgia - bypass 3. Pomôcky - vákuová pumpa Inhibítory 5-fosfodiesterázy (PDE-5) nachádza sa: v očiach v penise pôvodne ich chceli vymyslieť na hyperteniu nemali by ich užívať rizikoví KVS pacienti (nap, IM, NYHA III-IV, dekomp. hypertenzia) NU: rozostrenie vízu porucha farbocytu Sildenafil (Viagra) používa sa i na liečbu pľúcnej hypertenzie (v nižších dávkach do 25mg) nástup do 30 minút, pôsobenie 2-3 hodiny (na večer) Vardenafil (Levitra), Tadalafil (Cialis) pôsobenie 17 hodín (na víkend) Prostaglandíny kedysi sa aplikoval intrakavernózne do oboch kavernóznych telies (bolelo to, hematómy, fuj-fuj) NU: dlhodobé užívanie vedie k fibróze (to si potom ani netreba aplikovať tie PG) Infekcie močových ciest Antibiotiká Chemoterapeutiká

236 FARM Strana 236 ascendentná - prechladnutím, dehydratáciou (stáza=zápal) hematogénna - málo často faktory prechladnutia nie vysokým počtom mikróbov krátka uretra pohlavný styk ak sa opakujú --> IgA, Ig? (neviem) vyšetrenie Postup liečby 1. Piť vodu - pomáha to (+ nejaké fytofarmaká - brusinky) 2. Spazmolytiká 3. Kotrimoxazol, Trimetoprím - superúčinné, staré (proste stálica trhu)

237 FARM Strana 237 Gynekológia 20. mája :02 Uterotoniká látky indkujúce a zosilujúce kontrakcie maternice Lieky 1. Oxytocín - oxytocín, karbetocin (má dlhší polčas) 2. Námelové alkaloidy - methylergometrin 3. Prostaglandíny - dinoprost, dinoproston, karboprost Oxytocín hormón neurohypofýzy (produkcia v hypothalame) Mechanizmus agonista oxytocínových receptorov na maternici Efekt citlivosť oxytocínových receptorov stúpa s dĺžkou pôrodu kontrakcie maternice kontrakcie myoepiteliálnych buniek mliekovodov (galaktokinetikum) Indikácie indukcia a podpora pôrodu hypotónia maternice po pôrode podpora galaktorei Metylergometrín námelový alkaloid s rýchlo nastupujúcim účinkom Mechanizmus vyvoláva vazokonstrikciu ciev v maternici Efekt uterotonický (indukcia kontrakcií maternice) Indikácie krvácanie z maternice evakuácia maternice po potrate k involúcii maternice počas šesťnedelia Prostaglandíny Mechanizmus agonisti prostaglandínvých receptorov Efekt kontrakcie maternice Lieky Dinoprost (PG-F 2α ) - indukcia potratu, popôrodné krvácanie, i.v.

238 Dinoproston (PG-E2) - vaginálne tablety --> zranie cervix uteri po pôrode Karboprost (PG-F2α) - indukcia potratu, popôrodné krvácanie, i.v. Tokolytiká látky tlmiace kontrakcie maternice 1. β2-sympatomimetiká - hexoprenalín, salbutamol 2. Antagonisti oxytocínu - atosiban β2-sympatomimetiká Mechanizmus agonisti β2-adrenergných receptorov Efekt zníženie až zástava kontrakcií maternice Indikácie od 20. týdňa k prevencii predčasného pôrodu (p.o., i.v.) Atosiban Mechanizmus kompetitívny antagonista oxytocínu Indikácie oddialenie predčasého pôrodu FARM Strana 238

239 FARM Strana 239 Antiinfektíva 12. mája :58 Úvod k antibiotikám Antibiotiká (ATB) látky produkované plesňami (al. baktériami) inhibujúce rast / deštruujúce iné mikroorganizmy sú teda prírodného pôvodu Chemoterapeutiká látky obdobného účinku vyrobené chemickou syntézou optimálne ATB slektívne toxické pre patogén(y) minimálne toxické na organizmus hostitela Chemoterapeutický index pomer dávky toxickej pre hostitela a dávky toxickej pre patogén tj. čím vyššia hodnota, tým lepšie Účinnosť ATB MIC - minimálna inhibičná koncentrácia (najnižšia koncentrácia ATB vedúca k zástave množenia patogénu) MBC - minimálna baktericídna koncentrácia (najnižšia koncentrácia ATB vedúca k usmrteniu patogénu) Efekt ATB 1. Baktericídny (BC) --> klinický účinok ATB do 1-2 dní 2. Bakteriostatický (BS) --> klinický účinok ATB do 3-4 dní 3. Žiadny 1. Účinok závslý na čase sem sa radia ATB, ktoré aby dosiahli svoj efekt potrebujú aby 50% času bola v tele vyššia koncentrácia ako MIC --> z toho vyplýva častá frekvencia dávkovania penicilíny, cefalosporíny, makrolidy, tetracyklíny 2. Účinok závislý na koncentrácii (postantibiotický efekt) sem sa radia ATB, ktoré aby dosiahli svoj efekt vyžadujú "bolusové podanie", kedy sa dávkou prekročí MIC o 8-10x, následne koncentrácia ATB klesá --> frekvencia dávkovania je nižšia aminoglykosidy, fluorochinolóny, karbapenémy, chloramfenikol ATB prenikajúce IC makrolidy tetracyklíny linkosamidy fluorochinolóny kotrimoxazol (sulfonamidy + trimetoprim) CNS ATB phenoxymetylpenicilin cefalosporíny III. aminoglykosidy chloramfenikol

240 FARM Strana 240 URO ATB fluorochinolóny nitrofurány tetracyklíny kotrimoxazol aminoglykosidy, ampicilín Tehotné a kojace: makrolidy (okrem klaritromycínu I.trimester) penicilíny cefalosporíny linkosamidy kontraindikované: aminoglykosidy tetracyklíny kotrimoxazol fluorochinolóny rifampicín trimetoprim, metronidazol (I. trimester) sulfonamidy, chloramfenikol (III. trimester) rezistencia na ATB tetracyklíny makrolidy fluorochinolóny (cefalosporíny) Interakcie ATB klaritromycin (i3a4) - statíny, karbamazpín kotrimoxazol - sulfonylurea, metotrexát ofloxacín - teofylin, klozapín, olanzapín Rezistencia ATB Primárna rezistencia (prirodzená) majú niektoré baktérie voči niektorým ATB streptokoky voči aminoglykosidov G- voči penicilínom (nemajú bunečnú stenu) Sekundárna rezistencia (získaná) vznik: prenosom génu (plazmidom/transpozónom) mutáciou mechanizmy: zmena cielovej štruktúry (pozmenenie bunečnej steny) zhorešená penetrácia ATB do bunky inaktivácia ATB enzýmami (β-laktamázy) aktívny eflux Mechanizmus účinku ATB 1. Bunečná stena β-laktámy penicilíny (acidolabilné, acidostabilné, aminopeniciliny, urideopenicilíny, karboxypenicilíny) cefalosporíny (I-V generácia) monobaktamy (CF)

241 FARM Strana 241 karbapenémy (I-III skupina) glykopeptidy 2. Ribozómy 30S podjednotka ribozómu aminoglykosidy tetracyklíny 50S podjednotka ribozómu makrolidy linkosamidy chloramfenikol 3. Nukleové kyseliny fluorochinolóny ansamycíny nitroimidazoly nitrofurány 4. Bunečná membrána polypeptidy antimykotiká polyénové a triazolové 5. Metabolické inhibítory syntézy kyseliny listovej Spektrum účinku ATB 1. Prevažne na G- cefalosporíny III. aminoglykosidy fluorochinolóny 2. Prevažne na G+ penicilin glykopeptidy makrolidy 3. Širokospektrálne tetracyklíny (ale rezistencia) chloramfenikol (ale toxicita) cefalosporíny II+III. karbapenémy Kombinácie ATB robia sa za účelom: rozšírenia spektra účinku ATB zníženia rizika rozvoja rezistencie ATB nekombinovať BC s BS ATB - môžu sa antagonizovať Sekvenčná liečba zámena ATB parenterálne podávaného za enterálne podávané Deeskalačná liečba zámena širokospektrálneho ATB za ATB so špecifickým úzkym spektrom účinku

242 FARM Strana 242