Ο σταθερός συνδυασµός β-αποκλειστή µε ακετυλοσαλικυλικό οξύ στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης και της στεφανιαίας νόσου

Transcript

1 Ο σταθερός συνδυασµός β-αποκλειστή µε ακετυλοσαλικυλικό οξύ στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης και της στεφανιαίας νόσου ΘΩΜΑΣ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ MD,PhD,FESC,FACC,FSCAI ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΟΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΔΙΑΒΑΛΚΑΝΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΣ ΣΥΝΕΡΓΑΤΗΣ ΒΚΚ ΑΠΘ

2 ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ Τα προηγούµενα δύο χρόνια έχω λάβει τιµητικές αµοιβές ως σύµβουλος ή οµιλητής από τις ακόλουθες φαρµακευτικές εταιρείες: SANOFI, UNIFARMA

3 Παρουσίαση περιστατικού Ασθενής,, 62 ετών, µε ιστορικό Εµφράγµατος µυοκαρδίου, αρτηριακής υπέρτασης από 2ετίας (160/120 mmhg), προσήλθε στα πλαίσια ελέγχου. Παράγοντες κινδύνου:! Κάπνισµα (1 πακέτο/ηµερησίως x 15 χρόνια)! Ολική χοληστερόλη= 280 mg/dl,ldl χοληστερόλη= 170 mg/dl, HDL=34 mg/dl, τριγλυκερίδια = 390 mg/dl)! Διαταραγµένη γλυκόζη νηστείας (145mg/dl), HbA1C=6,5! Υπέρβαρος (ΒΜΙ= 28 Κg/m 2, περίµετρος µέσης= 110 cm)! Οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας νόσου (πατέρας µε ΟΕΜ σε ηλικία 50 ετών)! Αίσθηµα παλµών

4 Παρουσίαση περιστατικού Ασθενής,, 62 ετών, µε ιστορικό Εµφράγµατος µυοκαρδίου, αρτηριακής υπέρτασης από 2ετίας (160/120 mmhg), προσήλθε στα πλαίσια ελέγχου. ΘΑ ΦΥΓΕΙ ΑΠ ΤΟΝ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ 1. ΑΣΠΙΡΙΝΗ 1Χ1 2. ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ 1Χ1 3. ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ 1Χ1 4. ΜΠΙΣΟΠΡΟΛΟΛΗ 1Χ1 5. ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ 160 1Χ1 6. ΑΜΛΟΔΙΠΙΝΗ 1Χ1 7. ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 20 1Χ1 8. ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ 1Χ1 ΣΥΝΟΛΟ 8 ΧΑΠΙΑ

5 Παρουσίαση περιστατικού Ασθενής,, 62 ετών, µε ιστορικό Εµφράγµατος µυοκαρδίου, αρτηριακής υπέρτασης από 2ετίας (160/120 mmhg), προσήλθε στα πλαίσια ελέγχου. ΕΑΝ ΠΑΡΕΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥΣ ΘΑ ΦΥΓΕΙ ΑΠ ΤΟΝ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ 1. ΑΣΠΙΡΙΝΗ 1Χ1 2. ΜΠΙΣΟΠΡΟΛΟΛΗ 1Χ1 3. ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ-ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ 1Χ1 4. ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ 160 ΑΜΛΟΔΙΠΙΝΗ 1Χ1 5. ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 20- ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ 1Χ1 ΣΥΝΟΛΟ 5 ΧΑΠΙΑ

6 Παρουσίαση περιστατικού Ασθενής,, 62 ετών, µε ιστορικό Εµφράγµατος µυοκαρδίου, αρτηριακής υπέρτασης από 2ετίας (160/120 mmhg), προσήλθε στα πλαίσια ελέγχου. ΕΑΝ ΠΑΡΕΙ ΝΕΩΤΕΡΟΥΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥΣ ΘΑ ΦΥΓΕΙ ΑΠ ΤΟΝ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ 1. ΑΣΠΙΡΙΝΗ- ΒΙΣΟΠΡΟΛΟΛΗ 1Χ1 (CURILEN) 2. ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ-ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ 1Χ1 3. ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ 160 ΑΜΛΟΔΙΠΙΝΗ 1Χ1 4. ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 20- ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ 1Χ1 ΣΥΝΟΛΟ 4 ΧΑΠΙΑ

7

8 From Guidelines to Clinical Practice In spite of the wide consensus about the most effective medications for secondary prevention of coronary heart disease and other artherosclerotic vascular diseases, recommendations are not applied properly. Why are the aims of the Guidelines not achieved? The prescription not according to Guidelines. Restrictions on accessibility to drugs. Lack of adherence,(συµµόρφωση) Increase in CV Mortality The reduction in CV events is an essential component of cost-effective health strategy. All this demonstrates the potential of a product that may enhance adherence in order to reduce direct health costs.

9 WHO-Premise study: prescribed medications Design: Descriptive cross-sectional survey. Study population: patients; (85,2%) CHD; (14,8%) Cerebrovascular disease. Aspirin 81% (66-96) BB ACEI 48% (9-72) 40% (11-70) Statins 20% (4-31) % Mendis, S., D. Abegunde, S. Yusuf, et al. "WHO study on Prevention of REcurrences of Myocardial Infarction and StrokE (WHO-PREMISE)." Bull World Health Organ 2005;83(11):

10 APTOR Registry! Shows the need for greater adherence to guideline-recommended therapy throughout Europe.! Registry conducted in 14 European countries (n=4187).! Only 43% of patients received optimal secondary prevention therapy. * 80% 70% 71% 60% 63% 50% Patients (%) 40% 30% 20% 38% 41% 34% 25% 28% 46% 10% 0% Spain UK France Czech Republic Germany Greece Nordic Austria-Hungary Belgium-Netherlands *Optimal secondary prevention therapy defined as use of aspirin as well as three or more of the following : statins, β-blockers, ARB/ACE inhibitor, exercise or diet Zeymer et al..eur J Prev Cardiol 2013; 20(2):

11 The appropriateness of prescribing affects mortality % of patients p<0,001 96,3 89,1000 p<0,001 30, ,1 PRIAMHO I (1995) PRIAMHO II (2000) p<0,001 24, ,6 p<0,001 15,4000 9,6 PRIAMHO Registry p= n.s. 32, ,9 72, ,0 p= n.s. Antiagregantes IECA Nitritos orales Heparina no fraccionada PRIAMHO I: 24 centres, n=5.242 PRIAMHO II: 58 centres, n=6.221 p<0,001 65, ,1 0, ,0 Mortality PRIAMHO I PRIAMHO II p < 0, days 14,2% 11,3%* 1 year 16,4% 18,5%* *p<0.001 Patients that take the drugs recommeded by the guidelines have less events Heras M. et al., Rev Esp Cardiol. 2006;59:

12 Is partial adherence protective?! MINERVA study: relationship between CV event incidence and adehrence to statins and ACEI in post-mi patients - Highly adherent! 18.9% CV events - Partially adherent! 24.7% CV events - No adherent! 26.3% CV events No differences (p=0.22) Adherent patients suffer less CV events Partial adherence does not lead to a a reduction in CV events. Bansilal 2014

13 Guidelines ESC: Adherence 1 * ESC Guidelines 2013

14 Characteristics of treatment adherence The reduction of adherence is directly related to the increase in cardiovascular events. ACOS study. n= Secondary prevention after AMI 3 elements 2 elements 0-1 element MITRA Study n= 6067 Zeymer U et al Curr Med Res Opin.2011 Aug;27(8): The evidence shows that adherence to all prescribed secondary prevention medications enhances survival. Sleight. Eur Heart J 2006; 27: Partial adherence does not show to protect in the same way against cardiovascular events

15 Importance of treatment adherence Metanalysis of 44 prospective studies comprising 1,978,919 nonoverlapping participants with CVD: 135,627 CVD events 94,126 cases of all-cause mortality. Study promoted by ESC with almost patients included Only 60% of the included patients were good adherents* The good adherence to CV medication led to: 20% reduction of CVD risk 35% reduction of all-cause mortality 9,1% of all events that occur are due to poor adherence in patients with prescribed cardiovascular medications. Chowdhury et al. Eur Heart J 2013 *Good adherence: 80% taking medication.

16 Current situation: Patient vs. medication The (apparent) paradox of better interventions but growing burden of disease Lack of patients adherence to treatment 3 Why patients do not take/receive medication, even after a seriouslack of cardiovascular event? treatment affordability 2 Patients do not take medication Inadequate prescription 1 Poor accessibility to medical care and drugs 2 1. K. Kotseva et al, Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;7 2. Mendis et al Jansa, Sanz et al, Chapman Arch Inter Med 2005

17 Characteristics of treatment adherence (συµµόρφωση) Decreases with time and complexity. Slightly higher in secondary prevention, but still insufficient. Related with medication cost. The reduction of adherence is directly related to increased cardiovascular events. Combination therapy enhances adherence.

18 Combination pills lead to higher adherence rate Meta-analysis of studies with combination pills showing to reduce BP and estimate of reduction of CV events (1). A combination pill is a cost efective strategy (2). (1) Working Group. European Heart journal (2014) 35, Laba.MJA 2014

19 Polypill concept: In therapeutic Guidelines Physicians should be aware that adherence to medication reflect generally better health behaviour Perck. European Guidelines on cardiovascular disease prevention. Eur Heart J 2012.

20 CURILEN ΣΤΑΘΕΡΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ(ASPIRIN) + ΜΠΙΣΟΠΡΟΛΟΛΗΣ (BISOPROLOL) 5mg/100mg-10mg/100 mg

21 Τα αιµοπετάλια είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στη δράση της ασπιρίνης. Αυτό οφείλεται στο ότι, σε αντίθεση µε άλλα κύτταρα, τα αιµοπετάλια δεν έχουν την ικανότητα να επαναπαράγουν κυκλοοξυγονάσες. Στην πράξη αυτό σηµαίνει, ότι µία δόση µόλις 40 mg ασπιρίνης θα αναστείλει την κυκλοοξυγονάση των αιµοπεταλίων για 8 έως 10 ηµέρες, που είναι ο µέσος χρόνος ζωής τους

22 Ασπιρίνη & Kαρδιαγγειακά επεισόδια Χαµηλές δόσεις ασπιρίνης για µεγάλο χρονικό διάστηµα διακόπτουν τον σχηµατισµό θροµβοξάνης Α2 (TXA2) στα PLT, αναστέλλοντας τη συσσώρευση των PLT Καθηµερινές δόσεις 40 mg ασπιρίνης παρεµποδίζουν σε µεγάλο ποσοστό την απελευθέρωση TXA2, ενώ η βιοσύνθεση της χρήσιµης προσταγλανδίνης Ι2 (προστακυκλίνη: δραστικός αντιθροµβωτικός και αγγειοδιασταλτικός παράγοντας) επηρεάζεται ελάχιστα Ωστόσο, σοβαρή αρνητική επίπτωση της µακροχρόνιας λήψης ασπιρίνης είναι η µείωση της πηκτικής ικανότητας του αίµατος και η αύξηση της πιθανότητας αιµορραγικών επεισοδίων ανάλογα µε τις λαµβανόµενες δόσεις

23

24 Σύνοψη σηµαντικότερων µελετών που υποστηρίζουν τη χρήση Ασπιρίνης

25 Μελέτες πρωτογενούς πρόληψης µε ασπιρίνη Halvorsen et al. JACC 2014

26 Τι παρατηρούµε στις µελέτες πρωτογενούς πρόληψης! Πολύ ετερογενείς πληθυσµοί! Πληθυσµοί πολύ χαµηλού έως χαµηλού κινδύνου στις περισσότερες µελέτες! Πολύ ετερογενές σχήµα χορήγησης ασπιρίνης (από 75mg µέρα παρ ηµέρα έως 500mg/ηµέρα). Γνωρίζουµε πλέον ότι αρκούν χαµηλές ηµερήσιες δόσεις για την αντιαιµοπεταλιακή δράση & µειωµένο κίνδυνο αιµορραγίας! Οι ασθενενείς δεν λάµβαναν γαστροπροστασία

27 WHS 2.5% HOT 3.6% PPP 4.3% PHS 4.8% BMD 8.9% TPT 12.4%

28 Thrombosis Prevention Trial (TPT): design TPT trial (1998) Design Objective Patients Regimen Primary endpoint Mean follow-up Randomised, factorial, double-blind To evaluate low intensity oral anticoagulation with warfarin and aspirin in the primary prevention of IHD 5499 men (aged years) at high risk of IHD (20 25% of the risk score distribution) included 1272 received aspirin 75 mg/day and placebo warfarin, 1272 patients received placebo warfarin and placebo aspirin, 1268 patients received active warfarin INR: 1.5 and active aspirin, and 1277 received active aspirin and active warfarin All IHD, defined as the sum of coronary death and fatal and nonfatal MI 6.8 years IHD, ischaemic heart disease; MI, myocardial infarction. 1. Medical Research Council s General Practice Research Framework, Lancet 1998; 351:

29 Thrombosis Prevention Trial (TPT): results 20% reduction in all IHD (p=0.04) 32% reduction in nonfatal IHD events (p=0.004) IHD, ischaemic heart disease; MI, myocardial infarction. The Medical Research Council s General Practice Research Framework. Lancet 1998;351:

30 Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial: design HOT trial (1998) Design Objective Patients Regimen Mean follow-up Randomised, double-blind To assess whether aspirin, in addition to antihypertensive therapy, reduces the incidence of major CV events men and women (aged years; mean 61.5 years) 9399 patients received aspirin and 9391 received placebo Aspirin 75 mg/day was randomly added to antihypertensive treatment (felodipine and if necessary stepwise ACE inhibitors in 35 45% cases, beta-blockers, diuretics) 3.8 years (range years) ACE, angiotensin converting enzyme; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction. 1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:

31 Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial: results CV, cardiovascular. 1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:

32 Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial: results As the number of patients who had a previous CV event was small ~ 9% (1.6% had a previous MI, 1.2% had a previous stroke, and approximately 6% had other previous coronary heart disease [CHD]), the HOT study can be regarded as a major primary prevention study. MI, myocardial infarction. 1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:

33 BDT, 1988 PHS, 1989 TPT, 1998 HOT, 1998 Aspirin Evidence: Primary Prevention RR of MI in Men RR of CVA in Men PPP, 2001 Combined RR = 0.68 ( ) P=0.001 RR = 1.13 ( ) P= HOT, 1998 RR of MI in Women RR of CVA in Women PPP, 2001 WHS, 2005 Combined RR = 0.99 ( ) P=0.95 RR = 0.81 ( ) P= Aspirin Better Placebo Better CVA=Cerebrovascular accident, MI=Myocardial infarction, RR=Relative risk Ridker P et al. NEJM 2005;352: Aspirin Better Placebo Better

34

35

36 Υπάρχει λόγος να µη χορηγείται Salospir από το φόβο αιµορραγίας; 2.5 µείζονες αιµορραγίες σε 1000 γυναίκες 6.4 έτη θεραπείας 3 µείζονες αιµορραγίες σε 1000 άνδρες για 6.4 έτη θεραπείας Berger J et al. JAMA 2006

37 Η γαστροπροστασία υπο-πολλαπλασιάζει τον αιµορραγικό κίνδυνο Patrono C, et al. EHJ 2013

38 Παρουσίαση περιστατικού Ασθενής,, 62 ετών, µε ιστορικό αρτηριακής υπέρτασης από 2ετίας (160/120 mmhg), προσήλθε στα πλαίσια ελέγχου. Παράγοντες κινδύνου:! Κάπνισµα (1 πακέτο/ηµερησίως x 15 χρόνια)! Ολική χοληστερόλη= 280 mg/dl,ldl χοληστερόλη= 170 mg/dl, HDL=34 mg/dl, τριγλυκερίδια = 390 mg/dl)! Διαταραγµένη γλυκόζη νηστείας (145mg/dl), HbA1C=6,5! Υπέρβαρος (ΒΜΙ= 28 Κg/m 2, περίµετρος µέσης= 110 cm)! Οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας νόσου (πατέρας µε ΟΕΜ σε ηλικία 50 ετών)! Αίσθηµα παλµών! ΝΟΙΩΘΕΙ ΚΑΛΑ

39 Παρουσίαση περιστατικού Ασθενής,, 62 ετών, µε ιστορικό αρτηριακής υπέρτασης από 2ετίας (160/120 mmhg), προσήλθε στα πλαίσια ελέγχου. ΘΑ ΦΥΓΕΙ ΑΠ ΤΟΝ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ 1. ΑΣΠΙΡΙΝΗ 1Χ1 2. ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ 1Χ1 3. ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ 1Χ1 4. ΜΕΤΟΠΡΟΛΟΛΗ 1/2Χ2 5. ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ 160 1Χ1 6. ΑΜΛΟΔΙΠΙΝΗ 1Χ1 7. ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 20 1Χ1 8. ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ 1Χ1 ΣΥΝΟΛΟ 8 ΧΑΠΙΑ

40 Παρουσίαση περιστατικού Ασθενής,, 62 ετών, µε ιστορικό αρτηριακής υπέρτασης από 2ετίας (160/120 mmhg), προσήλθε στα πλαίσια ελέγχου. ΕΑΝ ΠΑΡΕΙ ΝΕΩΤΕΡΟΥΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥΣ ΘΑ ΦΥΓΕΙ ΑΠ ΤΟΝ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ 1. ΑΣΠΙΡΙΝΗ- ΒΙΣΟΠΡΟΛΟΛΗ 1Χ1 (CURILEN) 2. ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ-ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ 1Χ1 3. ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ 160 ΑΜΛΟΔΙΠΙΝΗ 1Χ1 4. ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 20- ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ 1Χ1 ΣΥΝΟΛΟ 4 ΧΑΠΙΑ -?Γαστροπροστασία

41 ΑΣΠΙΡΙΝΗ ΣΤΗ ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗ ΠΡΟΛΗΨΗ ΣΤΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

42 Ασπιρίνη στην κλινική πράξη! Η Ασπιρίνη χρησιµοποιείται σταθερά στην πρώϊµη φάση των οξέων στεφανιαίων συµβαµάτων, µαζί µε νεώτερους παράγοντες (κλοπιδογρέλη, πρασουγκρέλη, τικαγκρελόλη)! Συνιστάται σε όλες τίς οδηγίες σε ασθενείς µε καρδιοαγγειακή νόσο, όταν δεν υπάρχουν αντενδείξεις! Αυτό είναι σε αντίθεση µε τίς οδηγίες στην πρωτογενή πρόληψη, εξαιτίας τής διαφορετικής αναλογίας κινδύνου:ώφελους (risk:benefit ratio)

43 " ~30%

44 Κυρίως αδενοκαρκινώµατα

45

46

47

48 " ΚΑΡΚΙΝΟΥ + " ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ

49 Μπισοπρολόλη Υπέρταση Στεφανιαία νόσος Καρδιακή ανεπάρκεια

50 Αποκλειστές των Β αδρενεργικών υποδοχέων Πρώτη γενεά Δεύτερη γενεά Τρίτη γενεά ISA ISA ISA Ναδολόλη Ατενολόλη Βουκινδολόλη Προπρανολόλη Εσµολόλη Καρβεδιλόλη Τιµολόλη Μετοπρολόλη Νεµπιβολόλη Σοταλόλη ISA + ISA + Βισοπρολόλη Βεταξολόλη Πινδολόλη Καρτεολόλη Πενβουτερόλη Αλπρενολόλη Οξπρενολόλη Ακεβουτολόλη Σελιπρολόλη

51 Είναι όλοι οι β-αποκλειστές ίδιοι;

52 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΦΟΡΕΣ! Λιποδιαλυτότητα! Καρδιοεκλεκτικότητα! Εγγενής συµπαθοµιµητική δράση (ISA)

53 Bisoprolol: ß1-selectivity of various ß-blockers Bisoprolol 1:75 increasing -selectivity ß1 no selectivity increasing ß2-selectivity 1.8:1 Propranolol Metoprolol 1:20 Atenolol Betaxolol 1:35 1:35 300:1 ICI Ratio of constants of inhibition Wellstein A et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): Wellstein A et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M): 3 8

54 Καρβεδιλόλη

55 Bisoprolol: Comparison to ß 1 -selective ß-blockers Criteria Bisoprolol Atenolol Metoprolol Acebutolol Celiprolol Plasma elimination half-life (h) Absorption (%) > > First-pass effect + + Bioavailability (%) * Protein binding (%) Active metabolites + Balanced clearance + *dose-dependent Borchard U. ß-Rezeptorenblocker, Klinik und Praxis, Aesopus Verlag 1996

56 Ταξινόµηση κατά σειρά β1-εκλεκτικότητας και αρνητικής ινότροπης δράσης Ταξινόµηση κατά σειρά β 1 -εκλεκτικότητας Bisoprolol > Metoprolol > Carvedilol > Bucindolol Ταξινόµηση κατά σειρά αρνητικής ινότροπης δράσης Metoprolol > Carvedilol >Bisoprolol, Nebivolol Brixius K et al. Br J Pharmacol 2001; 133(8):

57 Bisoprolol: Influence of food intake on the plasma concentration time course Bisoprolol plasma concentration (ng/ml) two hours before standard breakfast together with standard breakfast n = 6 x ± SD time (h) Leopold G. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 16 20

58 Bisoprolol: Long-term treatment of hypertension SBP (mm Hg) DBP (mm Hg) HR (beats/min) months n = Giesecke HG et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): 175

59 Bisoprolol: Treatment of hypertension in comparison to metoprolol (at rest) mm Hg SBP * 140 beats/min DBP HR * * * * * * * 2-4 weeks weeks Bisoprolol (n = 44) Metoprolol (n = 43) * p < 0.01 * p < 0.05 B vs. M placebo ß-blocker _ n.s.= not significant x ± SD Haasis R et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl M):

60 Bisoprolol: Treatment of hypertensives ( 60 years) in comparison to atenolol mean change in 24 h blood pressure (mm Hg) systolic blood pressure 13.4 p< diastolic blood pressure 12.7 p= heart rate 16.3 p= mean change in heart rate (beats/min) 20 Bisoprolol (n = 23) Atenolol (n = 30) x ± SEM 20 Neutel JM et al. Am J Cardiol 1993; 72: 41 46

61 Bisoprolol: ß1-selectivity and lipid metabolism in longterm therapy lipids (mmol/l) cholesterol (mmol/l) total cholesterol LDL-cholesterol triglycerides HDL-cholesterol n= * (* n=36 for triglycerides) x ± SEM months n= months Frithz G et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11):

62 ACE-inhibitor and bisoprolol: no influence on insulin sensitivity SI after drug administration y=x SI after drug administration y=x SI* basal clamp SI* basal clamp ACE-inhibitor Bisoprolol * Insulin sensivity index Heinemann L et al. Eur J Clin Inves 1995; 25:

63 Bisoprolol in atrial fibrillation - Sotalol vs Bisoprolol Study design Atrial fibrillation is one of the most common cardiac arrhythmias Following successful cardioversion, 128 patients were randomly assigned to bisoprolol (5 mg/day) or sotalol (80 mg b.i.d.) orally and followed up for 1 year Sotalol: Beta-blocker with class III antiarrhythmic properties. Occurrence of proarrhythmias has been repeatedly reported Bisoprolol: Reveals the highest β 1 -selectivity among common clinically used beta-blockers Plewan A et al. Eur Heart J 2001; 22:

64 Bisoprolol in atrial fibrillation - Sotalol vs Bisoprolol Bisoprolol and sotalol are equally effective in maintaining sinus rhythm Proarrhythmias were found in the sotalol group, as expected QT c was significantly prolonged in the sotalol group (p < 0.001) but was unchanged by treatment with bisoprolol No proarrhythmias occurred in the patients treated with bisoprolol Bisoprolol is advantageous for maintenance of sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation Plewan A et al. Eur Heart J 2001; 22:

65 Καρδιακή Ανεπάρκεια

66 Not all β-blockers are the same in HF Generic name Brand name* Properties AB-rated generic equivalent Dose for HF Atenolol Tenormin β 1 selective Yes Not FDAapproved for HF Bisoprolol Zebeta β 1 selective Yes 10 mg od Metoprolol tartrate Lopressor or generic β 1 selective Yes Not FDA- approved for HF Metoprolol succinate CR/ XL TOPROL-XL β 1 selective No 200 mg qd Carvedilol Coreg Non-selective (α 1, β 1, β 2 ) Yes 25 mg bid Labetalol Normodyne Non-selective (α 1, β 1, β 2 ) Yes Not FDA- approved for HF

67 Survival studies of β-blockade in HF Favors β-blocker Patients (N) Total mortality Placebo/ β-blocker NYHA class EF mean P CIBIS-II Bisoprolol /156 III/IV 28% MERIT-HF Metoprolol succinate CR/XL /145 II-IV 28% COPERNICUS Carvedilol /130 III/IV* 20% All pooled / Relative risk and 95% CI *not recorded in COPERNICUS, but placebo mortality indicates III/IV CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:9-13. MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353: Packer M et al. N Engl J Med. 2001;344:

68 CIBIS II: Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II 1.0 All-cause mortality Survival Placebo Bisoprolol Risk reduction = 34% p < Days after inclusion CIBIS-II Investigators and Committees. Lancet 1999; 353: 9-13

69 Carvedilol caused significant FEV1 reduction Bisoprolol increased FEV1

70 ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

71

72

73

74

75 Η ανάπτυξη της ασπιρίνης: Ιστορική διαδροµή

76 Summary: unique mechanism of action of low dose Aspirin! Platelet aggregation is a key mechanism in atherosclerotic plaque formation and the development of CV events! Low-dose aspirin has COX-dependent and COX-independent actions, which may translate into a range of clinical benefits! Low-dose aspirin provides sustained inhibition of platelet aggregation and thrombus formation! Low-dose aspirin Due exhibits to its unique an affinity mechanism for COX-1 of action approximately on COX-1 and its 160-times greater highly than effective it does inhibition for COX-2 of platelet aggregation, low-dose aspirin is the agent of choice for reducing the risk of thrombotic events COX-1, cyclooxygenase-1; CV, cardiovascular. Section 2 78

77 Ασπιρίνη στην πρωτογενή πρόληψη 14% µείωση των ισχαιµικών εγκεφαλικών " Ολική θνησιµότητα κατά 6% -14% Raju N, et al. Am J Med 2011; 124: 621

78

79

80 Η ανάπτυξη της ασπιρίνης: Ιστορική διαδροµή Circulation 2011;123:

81 Μηχανισµός δράσης ασπιρίνης COX, cyclooxygenase. Patrono C et al. N Engl J Med 2005;353: Section 2 83

82 Μηχανισµός αντιαιµοπεταλιακής δράσης της ασπιρίνης Μη αντιστρεπτή αναστολή της COX-1 Αναστολή σχηµατισµού του TxA2 Αναστολή ενεργοποίησης των αιµοπεταλίων

83 Ασπιρίνη & Kαρδιαγγειακά επεισόδια Χαµηλές δόσεις ασπιρίνης για µεγάλο χρονικό διάστηµα διακόπτουν τον σχηµατισµό θροµβοξάνης Α2 (TXA2) στα PLT, αναστέλλοντας τη συσσώρευση των PLT Καθηµερινές δόσεις 40 mg ασπιρίνης παρεµποδίζουν σε µεγάλο ποσοστό την απελευθέρωση TXA2, ενώ η βιοσύνθεση της χρήσιµης προσταγλανδίνης Ι2 (προστακυκλίνη: δραστικός αντιθροµβωτικός και αγγειοδιασταλτικός παράγοντας) επηρεάζεται ελάχιστα Ωστόσο, σοβαρή αρνητική επίπτωση της µακροχρόνιας λήψης ασπιρίνης είναι η µείωση της πηκτικής ικανότητας του αίµατος και η αύξηση της πιθανότητας αιµορραγικών επεισοδίων ανάλογα µε τις λαµβανόµενες δόσεις

84 Aspirin and NO production! NO has vasodilatory, antiplatelet, anti-proliferative, anti-adhesive, permeability-decreasing, and anti-inflammatory properties 1! NO inhibits the adhesion of platelets and white blood cells to the endothelium 2! NO acts in synergy with PGI 2 to inhibit platelet aggregation 3 5! By preventing production of adhesion molecules, NO inhibits the growth of vascular smooth muscle cells, 6 thereby inhibiting the growth of atherosclerotic plaques! Aspirin has been shown to increase synthesis of NO by the endothelium. 7,8 NO, nitric oxide; PGI 2, prostaglandin I Stehouwer CD. Nephrol Dial Transplant 2004;19:778 81; 2. Vanhoutte PM. Heart Metab 2004;22:5 10; 3. Vanhoutte PM. N Engl J Med 1988;319:512 3; 4. Vanhoutte PM. Hypertension 1989;13:658 67; 5. Moncada S, et al. Pharmacol Rev 1991;43:109 42; 6. Scott-Burden T, et al. Circulation 1993;87:V51 5; 7. Taubert D, et al. Br J Pharmacol 2004;143:159 65; 8. O Kane P, et al. Cardiovasc Res 2009;83: Section 2 86

85 Aspirin-induced endothelial-protective mechanisms mediated by NO HO, haem oxygenase; NO, nitric oxide. Grosser N, et al. Biochem Biophys Res Comm 2003;308: Section 2 87

86 Summary: Aspirin has multiple mechanisms of action! Facilitation of inhibition of platelet aggregation by neutrophils 1! Protection of low-density lipoprotein from oxidative modification 2! Improvement of endothelial function in atherosclerotic vessels 3! Inhibition of proliferation of vascular smooth muscle 4! Inhibition of inflammation 5 7 Aspirin is the only antiplatelet agent in clinical use that! Antioxidant properties 5 acts by blocking thromboxane A 2 formation; therefore,! Enhanced production of nitric oxideaspirin 8,9 will act synergistically with other antiplatelet agents 1. Lopez-Farre A, et al. Circulation 1995;91:2080 8; 2. Steer KA, et al. Heart 1997;77:333 7; 3. Husain S, et al. Circulation 1998;97:716 20; 4. Redondo S, et al. Circulation 2003;107:626 9; 5. Gurbel PA, et al. Bayer HealthCare 2007; 6. Ridker PM, et al. Lancet 2009;373: ; 7. Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997;336:973 9; 8. Taubert D, et al. Br J Pharmacol 2004;143:159 65; 9. O Kane P, et al. Cardiovasc Res 2009;83: Section 2 88

87 Enteric-coated Aspirin protects the stomach from irritation The enteric coating is designed to protect the stomach from irritation from the active ingredient 1.Bayer Healthcare Consumer Care. July 2008; 2.AspirinCardio Summary of Product Characteristics. Section 3 89

88 The enteric-coating of Aspirin delays absorption by 3 6 hours Delayed absorption protects the stomach from irritation but entericcoated Aspirin Cardio is not recommended in emergency settings Aspirin Cardio Summary of Product Characteristics. Section 3 90

89 Enteric-coated Aspirin shows better GI tolerability and improves associated discomfort Darius H. Pharma Ztg 2008;34: Section 3 91

90 Indications for aspirin! Reduces the risk of mortality in patients with suspected acute MI! Reduces the risk of morbidity and mortality in patients with previous MI! Secondary prevention of stroke! Reduces the risk of TIAs and stroke in patients with TIA! Reduces the risk of morbidity and mortality in patients with stable or unstable angina! Prevention of thromboembolism after vascular surgery or interventions! Prophylaxis of deep vein thrombosis and lung embolism after longer-term immobility (e.g. after major surgery)! Reduces the risk of first MI in patients with CV risk factors CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction; TIA, transient ischaemic attack. Bayer Schering Pharma AG. Core data sheet. Section 4 92

91

92

93

94 Choice of Long-term Antithrombotic Therapy in Patients With Established Coronary Artery Disease (CAD) For patients with established coronary artery disease (CAD), defined as patients 1-year post-acute coronary syndrome (ACS), with prior revascularization, coronary stenoses > 50% by coronary angiogram, and/or evidence for cardiac ischemia on diagnostic testing, (including patients after the first year post-acs and/or with prior coronary artery bypass graft [CABG] surgery): We recommend long-term single antiplatelet therapy with aspirin 75 to 100 mg daily or clopidogrel 75 mg daily over no antiplatelet therapy (Grade 1A). We suggest single over dual antiplatelet therapy with aspirin plus clopidogrel (Grade 2B).

95

96 " 60%

97

98

99

100 Φαρµακολογικές Ιδιότητες της Ασπιρίνης! Aspirin is absorbed mainly in the duodenum! Platelets are exposed to the total absorbed aspirin in the liver before it is converted to its primary metabolite, salicylate 1! Low-dose aspirin provides sustained inhibition of platelet aggregation and thrombus formation! Low-dose aspirin exhibits an affinity for COX-1 approximately 160-times greater than it does for COX-2! Salicylate is thought to be responsible for the analgesic, antipyretic, antiinflammatory and antiproliferative effects, while the antiplatelet effect is specific for aspirin 1! The metabolites of aspirin Aspirin are excreted can be used mainly reliably via the in kidneys a range 2 of patients 1. Schrör K. Wacetylsalicylic acid. Wiley-Blackwell, Germany, 2009; 2. Wilson JT, et al. Clin Pharmacol Ther 1978;23: Section 3 104

101 Low dose ASPIRIN: the gold-standard antiplatelet! Despite over 110 years of use, low-dose aspirin retains its front-line position in clinical medicine! Low-dose aspirin was the first antiplatelet agent to be discovered! Low-dose aspirin is still the gold standard for comparisons with other antiplatelet compounds Section 1 105

102

103 CIBIS I: Main results Reduction of mortality with bisoprolol in patients in total (n = 641) 20% p = without myocardial infarction 47% p =... with dilated cardiomyopathy 53% p = with a ventricular rate of over 80 beats/minute 42% p < Reduction by one NYHA class in patients receiving bisoprolol 21% p = placebo 15% Reduction in heart failure decompensation 32% p < 0.01 requiring hospitalisation Lechat Ph at the CIBIS investigators meeting at the Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie, Paris, 1994

104

105