ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

Transcript

1 ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΤΜΗΜΑ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ Μελέτη φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς της Ινδομεθασίνης με εφαρμογή μη γραμμικών μοντέλων σε δεδομένα επαναλαμβανόμενων μετρήσεων Αθανάσιος Θωμά Κοντοδήμας ΕΡΓΑΣΙΑ Που υποβλήθηκε στο Τμήμα Στατιστικής του Οικονομικού Πανεπιστημίου ΑΘηνών ως μέρος των απαιτήσεων για την απόκτηση Μεταπτυχιακού Διπλώματος Συμπληρωματικής Ειδίκευσης στη Στατιστική Μερικής Παρακολούθησης (Part-time) Αθήνα Φεβρουάριος 2012

2

3

4

5 I

6 II

7 ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ Ονομάζομαι Αθανάσιος Κοντοδήμας. Γεννήθηκα στην Αθήνα. Το 2004 εγγράφηκα στο Τμήμα Στατιστικής του Οικονομικού Πανεπιστημίου Αθηνών. Το 2008 αποφοίτησα από το τμήμα και ένα χρόνο μετά, το 2009 ξεκίνησα να παρακολουθώ το μεταπτυχιακό πρόγραμμα σπουδών των Στατιστικών Μεθόδων στην Ιατρική και Φαρμακευτική. III

8 IV

9 ABSTRACT Athanasios Kontodimas Pharmacokinetic study of Indomethacin with use of nonlinear models for repeated measurement data January 2012 This analysis aims at presenting some of the current methods used for modelling and inference on repeated measurement data where the application of linear methods is improper. It is an effort to show the problems that usually exist in such data and try to find solution or at least, to reduce their extent in order to extract solid conclusions through the use of indomethacin dataset. Except from the theoretical substrate, there is practical interest of pharmacokinetics of indomethacin, which is how the human body affects circulation and concentration of indomethacin in plasma as well as trying to find out if there are any significant differences between individuals that affect indomethacin levels in body. V

10 VI

11 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Αθανάσιος Κοντοδήμας Μελέτη φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς της Ινδομεθασίνης με εφαρμογή μη γραμμικών μοντέλων σε δεδομένα επαναλαμβανόμενων μετρήσεων Ιανουάριος 2012 Η παρούσα ανάλυση αποσκοπεί στην παρουσίαση ορισμένων μεθόδων μοντελοποίησης και συμπερασματολογίας πάνω σε δεδομένα επαναλαμβανόμενων μετρήσεων τα οποία δεν μπορούν να περιγραφούν με γραμμικό τρόπο. Θα προσπαθήσει να δείξει τα προβλήματα που συναντώνται συχνά σε τέτοια δεδομένα και να προσπαθήσει να δώσει λύσεις ή έστω να μειώσει την έκταση αυτών των προβλημάτων ώστε να μπορεί να βγει κάποιο χρήσιμο συμπέρασμα χρησιμοποιώντας το σετ δεδομένων της ινδομεθασίνης. Πέραν του θεωρητικού κομματιού, το πρακτικό ενδιαφέρον αυτής της ανάλυσης είναι η φαρμακοκινητική της συμπεριφορά, δηλαδή πώς το ανθρώπινο σώμα επηρρεάζει την κυκλοφορία της ινδομεθασίνης και τη συγκέντρωσή της στον ορό του αίματος, καθώς και το αν υπάρχουν σοβαρές διαφορές από άνθρωπο σε άνθρωπο που να την επηρρεάζουν. VII

12 VIII

13 Κατάλογος Περιεχομένων Σελίδα ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 1 Λίγα λόγια για τα δεδομένα... 1 Κεφάλαιο 2 - Θεωρητική προσέγγιση... 3 Μοντέλα για τα κατάλοιπα... 5 Κεφάλαιο 3 Μοντέλο για τα δεδομένα ινδομεθασίνης για όλα τα υποκείμενα... 7 Μορφή του μοντέλου για τις διάφορες τιμές των παραμέτρων... 9 Εκτίμηση παραμέτρων Διαδικασία OLS Διαδικασία GLS-PL Διαδικασία GLS-PL με τυχαίες επιδράσεις Τυχαία επίδραση b Τυχαία επίδραση b Τυχαίες επιδράσεις b1+b Διαδικασία GLS-REML Διαδικασία GLS-REML με τυχαίες επιδράσεις Τυχαία επίδραση b Τυχαία επίδραση b Τυχαίες επιδράσεις b1+b Διαδικασία GLS-AR Διαδικασία GLS-AR1 με τυχαίες επιδράσεις Τυχαία επίδραση b Τυχαία επίδραση b Τυχαίες επιδράσεις b1,b Διαδικασία GLS-CompSymm (ομοιόμορφη συσχέτιση) Διαδικασία GLS-CompSymm (ομοιόμορφη συσχέτιση) με τυχαίες επιδράσεις Τυχαία επίδραση b Τυχαία επίδραση b Τυχαίες επιδράσεις b1,b Διαδικασία GLS-CAR IX

14 Διαδικασία GLS-CAR1 με τυχαίες επιδράσεις Τυχαία επίδραση b Τυχαία επίδραση b Τυχαία επίδραση b1,b Συνοπτικοί πίνακες σύγκρισης μοντέλων Ερμηνεία του μοντέλου Κεφάλαιο 4 - Εκτίμηση παραμέτρων για κάθε υποκείμενο ξεχωριστά Διαδικασία OLS: Διαδικασία GLS-PL Διαδικασία GLS PL με τυχαίες επιδράσεις: Τυχαία επίδραση b Τυχαία επίδραση b Τυχαία επίδραση b1,b Διαδικασία GLS REML Διαδικασία GLS REML με τυχαίες επιδράσεις Τυχαία επίδραση b Τυχαία επίδραση b Τυχαία επίδραση b1,b Διαδικασία GLS AR Διαδικασία GLS AR1 με τυχαίες επιδράσεις Τυχαία επίδραση b Τυχαία επίδραση b Τυχαία επίδραση b1,b Διαδικασία GLS-CAR Διαδικασία GLS-CAR1 με τυχαίες επιδράσεις Τυχαία επίδραση b Τυχαία επίδραση b Τυχαία επίδραση b1,b Διαδικασία GLS-Lin Διαδικασία GLS-Lin με τυχαίες επιδράσεις Τυχαία επίδραση b Τυχαία επίδραση b X

15 Τυχαία επίδραση b1,b Διαγράμματα εκτιμητών Τιμές Durbin Watson για κάθε μέθοδο και κάθε υποκείμενο ξεχωριστά Κεφάλαιο 5 - Συμπεράσματα Μοντέλα για κάθε υποκείμενο ξεχωριστά Επίλογος Παράρτημα Παράρτημα 1. Διαγράμματα Κεφαλαίου 4 για κάθε υποκείμενο Διαγράμματα για Ετεροσκεδαστικότητα OLS GLS-PL Διαδικασία GLS PL με τυχαίες επιδράσεις: GLS-REML Διαδικασία GLS REML με τυχαίες επιδράσεις GLS-AR Διαδικασία GLS AR1 με τυχαίες επιδράσεις GLS-CAR Διαδικασία GLS-CAR1 με τυχαίες επιδράσεις GLS-Lin Διαδικασία GLS-Lin με τυχαίες επιδράσεις Διαγράμματα Κανονικότητας OLS GLS-PL Διαδικασία GLS PL με τυχαίες επιδράσεις: GLS-REML Διαδικασία GLS REML με τυχαίες επιδράσεις: GLS-AR Διαδικασία GLS AR(1) με τυχαίες επιδράσεις: GLS-CAR Διαδικασία GLS CAR(1) με τυχαίες επιδράσεις: GLS-Lin Διαδικασία GLS Lin με τυχαίες επιδράσεις: Διαγράμματα για την αυτοσυσχέτιση των καταλοίπων OLS XI

16 GLS-PL Διαδικασία GLS PL με τυχαίες επιδράσεις: GLS-REML Διαδικασία GLS REML με τυχαίες επιδράσεις: GLS-AR Διαδικασία GLS AR(1) με τυχαίες επιδράσεις: GLS-CAR Διαδικασία GLS CAR(1) με τυχαίες επιδράσεις: GLS-Lin Διαδικασία GLS Lin με τυχαίες επιδράσεις: Διαγράμματα εκτιμητών OLS GLS-PL GLS-PL με τυχαίες επιδράσεις GLS-REML GLS-REML με τυχαίες επιδράσεις GLS- AR GLS-AR1 με τυχαίες επιδράσεις GLS-Lin GLS-AR1 με τυχαίες επιδράσεις Παράρτημα 2. Εντολές/Προγράμματα που χρησιμοποιήθηκαν στην διεξαγωγή της ανάλυσης Κεφάλαιο Kolmogorov-Smirnov για κανονική κατανομή Εντολές Σχήματος Kolmogorov-Smirnov για εκθετική κατανομή Διαδικασία OLS Διαδικασία GLS-PL Διαδικασία GLS-PL με τυχαίες επιδράσεις Διαδικασία GLS-REML Διαδικασία GLS-REML με τυχαίες επιδράσεις Διαδικασία GLS-AR Διαδικασία GLS-CompSymm (ομοιόμορφη συσχέτιση) Διαδικασία GLS-CompSymm (ομοιόμορφη συσχέτιση) με τυχαίες επιδράσεις Διαδικασία GLS-CAR XII

17 Διαδικασία GLS-CAR1 με τυχαίες επιδράσεις Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Κεφάλαιο Διαδικασία OLS Διαδικασία GLS PL με τυχαίες επιδράσεις: Διαδικασία GLS REML με τυχαίες επιδράσεις Διαδικασία GLS AR Διαδικασία GLS AR1 με τυχαίες επιδράσεις Διαδικασία GLS-CAR Διαδικασία GLS-CAR1 με τυχαίες επιδράσεις Διαδικασία GLS-Lin Διαδικασία GLS-Lin με τυχαίες επιδράσεις Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Εντολές Σχήματος Αναφορές (References) XIII

18 XIV

19 Κατάλογος Πινάκων Πίνακας Σελίδα Πίνακας 1. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με μέθοδο εκτίμησης διακύμανσης PL Πίνακας 2. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με μέθοδο εκτίμησης διακύμανσης REML Πίνακας 3. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με δομή του πίνακα συνδιακύμανσης AR Πίνακας 4. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με δομή του πίνακα συνδιακύμανσης Ομοιόμορφης Συσχέτισης (Compound Symmetry) Πίνακας 5. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με δομή του πίνακα συνδιακύμανσης CAR Πίνακας 6. Τιμή BIC της διαδικασίας OLS Πίνακας 7. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με τη μέθοδο εκτίμησης διακύμανσης PL Πίνακας 8. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με τη μέθοδο εκτίμησης διακύμανσης REML Πίνακας 9. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με AR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων Πίνακας 10. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με δομή Ομοιόμορφης Συσχέτισης του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων Πίνακας 11. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με CAR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων Πίνακας 12.Τιμή του ελέγχου αυτοσυσχέτισης Durbin-Watson για τη διαδικασία OLS Πίνακας 13. Τιμές του ελέγχου αυτοσυσχέτισης Durbin-Watson για τη διαδικασία GLS με μέθοδο εκτίμησης διακύμανσης PL XV

20 Πίνακας 14. Τιμές του ελέγχου αυτοσυσχέτισης Durbin-Watson για τη διαδικασία GLS με μέθοδο εκτίμησης διακύμανσης REML Πίνακας 15. Τιμές του ελέγχου αυτοσυσχέτισης Durbin-Watson για τη διαδικασία GLS με AR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων Πίνακας 16. Τιμές του ελέγχου αυτοσυσχέτισης Durbin-Watson για τη διαδικασία GLS με δομή Ομοιόμορφης Συσχέτισης του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων Πίνακας 17. Τιμές του ελέγχου αυτοσυσχέτισης Durbin-Watson για τη διαδικασία GLS με CAR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων Πίνακας 18. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας OLS Πίνακας 19. Τιμές ελέγχου αυτοσυσχέτισης Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας OLS Πίνακας 20. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης διακύμανσης PL Πίνακας 21. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης διακύμανσης PL Πίνακας 22. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης διακύμανσης REML Πίνακας 23. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης διακύμανσης REML Πίνακας 24. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και AR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων Πίνακας 25. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και AR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων Πίνακας 26. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και CAR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων Πίνακας 27. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και CAR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων XVI

21 Πίνακας 28. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και Γραμμική δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων Πίνακας 29. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και Γραμμική δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων Πίνακας 30. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας OLS Πίνακας 31. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης της διακύμανσης PL Πίνακας 32. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης διακύμανσης REML Πίνακας 33. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και AR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων Πίνακας 34. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και CAR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων Πίνακας 35. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και Γραμμική δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων Πίνακας 36. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας OLS Πίνακας 37. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης της διακύμανσης PL Πίνακας 38. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης της διακύμανσης REML Πίνακας 39. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και AR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων Πίνακας 40. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και CAR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων XVII

22 Πίνακας 41. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και Γραμμική δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων XVIII

23 Κατάλογος Γραφημάτων Γράφημα Σελίδα Σχήμα 1. qqplot των δεδομένων ινδομεθασίνης. Η μη γραμμικότητα του διαγράμματος υποδεικνύει μη κανονικότητα Σχήμα 2. Μορφή του μοντέλου (8) ως προς το χρόνο (χ) για διάφορες τιμές της β Σχήμα 3. Μορφή του μοντέλου (8) για τις διάφορες τιμές του β Σχήμα 4. Μορφή του μοντέλου (8) για τις διάφορες τιμές του β Σχήμα 5. Μορφή του μοντέλου (8) για τις διάφορες τιμές του β Σχήμα 6. Μορφή μοντέλου (8*) για διάφορες χρονικές στιγμές μετά την χορήγηση ινδομεθασίνης Σχήμα 7. Διάγραμμα καταλοίπων με τις προβλεπόμενες τιμές Σχήμα 8. Qqplot καταλοίπων Σχήμα 9. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης καταλοίπων Σχήμα 10. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 11.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 12. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 13. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 14.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 15. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 16. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 17.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 18. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 19. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 20.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 21. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 22. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 23.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 24. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 25. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 26.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 27. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 28. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 29.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 30. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 31. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών XIX

24 Σχήμα 32.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 33. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 34. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 35.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 36. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 37. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 38.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 39. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 40. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 41.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 42. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 43. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 44.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 45. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 46. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 47.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 48. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 49. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 50.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 51. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 52. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 53.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 54. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 55. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 56.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 57. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 58. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 59.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 60. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 61. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 62.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 63. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 64. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 65.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 66. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 67. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών XX

25 Σχήμα 68.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 69. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 70. Μορφή του μοντέλου (11) για τις χρονικές στιγμές 0 5 ώρες Σχήμα 71. Μορφή του μοντέλου (11) για τις χρονικές στιγμές 0 25 ώρες Σχήμα 72. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 73. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 74. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 75. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 76. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 77. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 78. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 79. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 80. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 81. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 82. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 83. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 84. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 85. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 86. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 87. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 88. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 89. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 90. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 91. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 92. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 93. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 94. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 95. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 96. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 97. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 98. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 99. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 100. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 101. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 102. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 103. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών XXI

26 Σχήμα 104. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 105. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 106. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 107. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 108. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 109. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 110. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 111. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 112. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 113. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 114. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 115. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 116. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 117. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 118. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 119. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 120. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 121. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 122. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 123. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 124. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 125. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 126. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 127. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 128. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 129. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 130. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 131. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 132. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 133. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 134. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 135. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 136. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 137. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 138. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 139. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών XXII

27 Σχήμα 140. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 141. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 142. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 143. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 144. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 145. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 146. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 147. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 148. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 149. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 150. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 151. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 152. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 153. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 154. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 155. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 156. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 157. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 158. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 159. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 160. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 161. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 162. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 163. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 164. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 165. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 166. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 167. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 168. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 169. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 170. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 171. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 172. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 173. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών Σχήμα 174.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 175.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων XXIII

28 Σχήμα 176.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 177.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 178.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 179.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 180.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 181.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 182.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 183.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 184.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 185.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 186. qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 187.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 188.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 189.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 190.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 191.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 192.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 193.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 194.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 195.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 196.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 197.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 198.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 199.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 200.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 201.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 202.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 203.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 204.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 205.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 206.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 207.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 208.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 209.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 210.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 211.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων XXIV

29 Σχήμα 212.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 213.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 214.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 215.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 216.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 217.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 218.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 219.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 220.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 221.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 222.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 223.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 224.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 225.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 226.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 227.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 228.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 229.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 230.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 231.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 232.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 233.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 234.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 235.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 236. qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 237.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 238.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 239.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 240.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 241.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 242.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 243.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 244.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 245.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 246.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 247.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων XXV

30 Σχήμα 248.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 249.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 250.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 251.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 252.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 253.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 254.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 255.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 256.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 257.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 258.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 259.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 260.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 261.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 262.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 263.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 264.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 265.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 266.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 267.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 268.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 269.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 270.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 271.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 272.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 273.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 274.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 275.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 276. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 277. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 278. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 279. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 280. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 281. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 282. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 283. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων XXVI

31 Σχήμα 284. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 285. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 286. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 287. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 288. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 289. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 290. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 291. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 292. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 293. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 294. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 295. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 296. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 297. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 298. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 299. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 300. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 301. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 302. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 303. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 304. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 305. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 306. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 307. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 308. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 309. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 310. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 311. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 312. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 313. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 314. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 315. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 316. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 317. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 318. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 319. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων XXVII

32 Σχήμα 320. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 321. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 322. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 323. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 324. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 325. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 326. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 327. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 328. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 329. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 330. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 331. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 332. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 333. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 334. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 335. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 336. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 337. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 338. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 339. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 340. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 341. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 342. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 343. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 344. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 345. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 346. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 347. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 348. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 349. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 350. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 351. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 352. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 353. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 354. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 355. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων XXVIII

33 Σχήμα 356. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 357. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 358. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 359. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 360. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 361. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 362. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 363. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 364. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 365. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 366. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 367. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 368. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 369. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 370. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 371. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 372. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 373. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 374. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 375. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 376. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 377. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων Σχήμα 378. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές) Σχήμα 379. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές) Σχήμα 380. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές) Σχήμα 381. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές) Σχήμα 382. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές) Σχήμα 383. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές) Σχήμα 384. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές) Σχήμα 385. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές) Σχήμα 386. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές) Σχήμα 387. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές) Σχήμα 388. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές) Σχήμα 389. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές) Σχήμα 390. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές) XXIX

34 XXX

35 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα δεδομένα από επαναλαμβανόμενες ατομικές μετρήσεις συχνά παρουσιάζουν μια σχέση μεταξύ της εξαρτημένης μεταβλητής και των παραγοντικών μεταβλητών που μπορεί να περιγραφεί από ένα μοντέλο με μη γραμμικές παραμέτρους. Το κατάλληλο μη γραμμικό μοντέλο, σε αρκετές περιπτώσεις, απορρέει από τη θεωρία, ενώ σε άλλες χρησιμοποιείται με τη μορφή μιας απλής μη γραμμικής σχέσης με σκοπό την εμπειρική περιγραφή των δεδομένων. Σκοπός της παρούσης διατριβής είναι η παρουσίαση μερικών από τις στρατηγικές μοντελοποίησης και συμπερασματολογίας για συνεχή δεδομένα επαναλαμβανόμενων μετρήσεων και η εφαρμογή τους πάνω στα δεδομένα (εδώ θα χρησιμοποιήσουμε το σετ δεδομένων ινδομεθασίνης (Kwan et al.(1976)) και η αντιμετώπιση των προβλημάτων που συχνά προκύπτουν όπως ετεροσκεδαστικότητα, συσχετισμένα κατάλοιπα, μη κανονικότητα καταλοίπων. Λίγα λόγια για τα δεδομένα Τα δεδομένα προέρχονται από μια έρευνα που αναφέρει ο Kwan et al.(1976) για τη φαρμακοκινητική της ινδομεθασίνης μετά από ενδοφλέβια ένεση της ίδιας δόσης φαρμάκου σε έξι εθελοντές. Ο όρος φαρμακοκινητική αναφέρεται στη συμπεριφορά του φαρμάκου μέσα στο σώμα με το οποίο εννοούμε το πώς επιδρά το σώμα στο φάρμακο [1]. Η ινδομεθασίνη είναι αντιφλεγμονώδες φάρμακο το οποίο χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση πυρετού, πρηξίματος, πόνου. Δρα εμποδίζοντας την παραγωγή προσταγλανδίνων ή αλλιώς κυκλικών οξέων οι οποίες συνήθως είναι αιτία των προαναφερθέντων συμπτωμάτων. Για κάθε υποκείμενο, οι ποσότητες ινδομεθασίνης που συγκεντρώθηκαν στο πλάσμα του αίματος μετρήθηκαν σε 11 χρονικές στιγμές που κυμαίνονταν από 15 λεπτά ως 8 ώρες μετά την ένεση. Η συνηθισμένη προσέγγιση για τη δημιουργία ενός κατάλληλου μοντέλου για φαρμακοκινητικά δεδομένα αυτού του είδους βασίζεται στην αντίληψη του ανθρώπινου σώματος σαν ένα σύστημα τμημάτων και ότι οι ρυθμοί μεταφοράς μεταξύ των τμημάτων ακολουθούν πρώτης τάξης ή γραμμική κινητική (Aziz et al.,1978). Η σχέση της συγκέντρωσης του φαρμάκου με το χρόνο, αν κάνουμε τους απαιτούμενους υπολογισμούς, περιγράφεται καλύτερα με ένα άθροισμα εκθετικών όρων όπως: C(t) = β e + β e, β, β > 0 (1) 1

36 ,όπου C(t) είναι η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος και t ο χρόνος μετά τη χορήγηση. Η παραπάνω σχέση περιγράφει την κινητική του φαρμάκου μετά τη δόση και βασίζεται στην υπόθεση του μοντέλου 2 τμημάτων. Επιπλέον, σε αρκετές περιπτώσεις είναι να υπολογίσουμε την ημιζωή του φαρμάκου η οποία μπορεί να επιτευχθεί με τη σχέση (1). Ως ημιζωή [2] ενός φαρμάκου χαρακτηρίζεται η χρονική στιγμή κατά την οποία η ποσότητα του φαρμάκου στο αίμα είναι η μισή από αυτή που έχει αρχικά εισαχθεί στον οργανισμό, όταν ο ρυθμός απομάκρυνσης από το αίμα είναι σχεδόν εκθετικός. 2

37 Κεφάλαιο 2 - Θεωρητική προσέγγιση Η μέθοδος εκτίμησης που θα χρησιμοποιηθεί σ αυτή την ανάλυση για την είναι τα Ελάχιστα Τετραγώνα. Στην παρούσα ανάλυση θα χρησιμοποιήσουμε τη διαδικασία των Κανονικών Ελαχίστων Τετραγώνων (OLS) και των Γενικευμένων Ελαχίστων Τετραγώνων (GLS). OLS: Η συνηθισμένη διαδικασία για την εκτίμηση των παραμέτρων ενός μοντέλου είναι τα OLS. Η διαδικασία αυτή ελαχιστοποιεί το άθροισμα τετραγώνων των καταλοίπων, δηλαδή των αποστάσεων των παρατηρήσεων, y j,από τις αντίστοιχες εκτιμήσεις του μοντέλου, y. Το παραπάνω ισοδυναμεί με την επίλυση ως προς β της y f x, β f x, β = 0 (2),όπου j=1,,n (μέγεθος του δείγματος) και f x, β είναι το διάνυσμα διάστασης (px1) των παραγώγων της συνάρτησης f ως προς τα β, δηλαδή το διάνυσμα αυτό έχει κ-οστό στοιχείο την παράγωγο: θ/θβ f x, β, όπου κ=1, p. Ο εκτιμητής OLS είναι συνεπής (η πιθανότητα η τιμή του να είναι ίση ή πολύ κοντά στην πραγματική είναι ίση με 1 για μεγάλο δείγμα) όταν οι επεξηγηματικές μεταβλητές x είναι ανεξάρτητες και ασυσχέτιστες μεταξύ τους και δίνει καλύτερες εκτιμήσεις όταν τα κατάλοιπα έχουν σταθερή διακύμανση (ομοσκεδαστικά) και δεν είναι γραμμικά συσχετισμένα. Όταν ισχύουν τα παραπάνω και τα κατάλοιπα ακολουθούν την κανονική κατανομή ο εκτιμητής OLS ταυτίζεται με τον εκτιμητή Μεγίστης Πιθανοφάνειας (Maximum Likelihood). GLS: Όταν δεν υπάρχει σταθερή διακύμανση των καταλοίπων (ετεροσκεδαστικότητα), τα OLS δεν δίνουν καλές εκτιμήσεις. Καλύτερη μέθοδος που λαμβάνει υπόψη της τις διαφορές των διακυμάνσεων είναι τα Γενικευμένα Ελάχιστα Τετράγωνα (GLS).Η διαδικασία έχει ως εξής: Ας υποθέσουμε ότι γνωρίζουμε πως η διακύμανση κατά μήκος των τιμών y j για τις οποίες ισχύει Ε(y j )=f(x j,β) (3) δεν είναι σταθερή, αλλά περιγράφεται από τη σχέση var(y j )=σ 2 /w j, (4) 3

38 όπου w j είναι ένα διάνυσμα από γνωστές σταθερές και σ 2 4 είναι η συνολική διακύμανση όταν τα κατάλοιπα είναι ομοσκεδαστικά. Τότε και με την υπόθεση των ανεξάρτητων και κανονικών καταλοίπων ο εκτιμητής GLS προκύπτει από την ελαχιστοποίηση του αθροίσματος του γινομένου των βαρών w j επί το τετράγωνο της απόστασης των παρατηρήσεων y j από τις εκτιμήσεις y από το μοντέλο. Πιο απλά, προκύπτει από την επίλυση ως προς β της w y f x, β f x, β = 0 (5),όπου j=1,,n. Σ αυτή την περίπτωση η διαδικασία ονομάζεται weighted least squares (WLS). Η λύση των εξισώσεων (2) και (5) είναι κλειστής μορφής στην περίπτωση του γραμμικού μοντέλου, δηλαδή μπορεί να υπολογιστεί αλγεβρικά η τιμή του εκτιμητή. Στην μη γραμμική περίπτωση όμως, δεν υπάρχει τέτοια λύση. Η διαδικασία εκτίμησης του β είναι επαναληπτική και σε κάθε επανάληψη το σύστημα προσεγγίζεται από ένα γραμμικό ώσπου να συγκλίνει η διαδικασία στην τελική εκτίμηση του β. Επιπλέον, για να δουλέψει σωστά η διαδικασία, πρέπει να ορίσουμε κάποιες κατάλληλες αρχικές τιμές για τις παραμέτρους β που θέλουμε να εκτιμήσουμε. Κατά τα άλλα, η εκτίμηση του β γίνεται με παρόμοιο τρόπο με την γραμμική περίπτωση. Όπως είπαμε παραπάνω η διαδικασία αυτή είναι καταλληλότερη από τα OLS γιατί λαμβάνει υπόψιν την ύπαρξη ετεροσκεδαστικότητας. Σε ένα διάγραμμα προβλεπόμενων τιμών της y - καταλοίπων μπορούμε να προσδιορίσουμε την μορφή της σχέσης μεταξύ της διακύμανσης και της μέσης τιμής των παρατηρήσεων όταν η σχέση είναι απλή. Όμως, είναι δύσκολο να ξέρουμε από την αρχή τι τιμές έχουν οι παράμετροι της σχέσης αυτής, οπότε, μια καλή προσέγγιση είναι να τις εκτιμήσουμε από τα δεδομένα. Οι μέθοδοι που θα χρησιμοποιηθούν είναι η ψευδο-πιθανοφάνεια (PL) και η Restricted maximum likelihood (REML). [3] Εκτίμηση διακύμανσης με PL: Δεδομένου ενός αρχικού εκτιμητή β ( ) για το β, η PL ελαχιστοποιεί ως προς σ και το θ τη σχέση: PL β (p), σ, θ = n y j f x j,β (p) 2 j=1 + log σ 2 g 2 f x j, β (p), z j, θ (6) σ 2 g 2 f x j,β (p),z j,θ Η ελαχιστοποίηση της παραπάνω σχέσης οδηγεί στην μεγιστοποίηση του λογαρίθμου της πιθανοφάνειας υπό την υπόθεση της κανονικότητας. Η PL, παρά την εξάρτησή της από την κανονικότητα, μπορεί να θεωρηθεί σαν μια γενική μέθοδος εκτίμησης σε

39 περιπτώσεις όπως στην παρούσα ανάλυση που τα κατάλοιπα ξεφεύγουν από την υπόθεση της κανονικότητας. Το μειονέκτημά της είναι ότι αγνοεί την απώλεια βαθμών ελευθερίας λόγω της αρχικής εκτίμησης του β. Η χρήση της REML είναι η κατάλληλη εναλλακτική μέθοδος αφού η συνάρτηση που χρησιμοποιεί είναι περισσότερο αντικειμενική. Εκτίμηση διακύμανσης με REML: Η εκτίμηση των παραμέτρων της συνάρτησης διακύμανσης με τη REML είναι παρόμοια με την PL εκτός από την συνάρτηση που ελαχιστοποιείται η οποία είναι (6): PL β ( ), σ, θ p logσ + log X β ( ) G β ( ), θ X β ( ) (7),όπου G β ( ), θ είναι διαγώνιος πίνακας διακυμάνσεων και X β ( ) είναι ένας nxp πίνακας όπου η j γραμμή ισούται με f x, β. Οι μέθοδοι PL, REML βασίζουν την εκτίμηση των παραμέτρων της διακύμανσης στα κατάλοιπα υψωμένα στο τετράγωνο, το οποίο προκύπτει από την αντικειμενική συνάρτηση μεγίστης πιθανοφάνειας υπό την υπόθεση της κανονικότητας. Το μειονέκτημα είναι ότι παράγουν μεν καλούς εκτιμητές για κανονικά και σχεδόν κανονικά κατάλοιπα, αλλά ενδέχεται να επηρρεαστούν από ακραίες παρατηρήσεις. [3] Μοντέλα για τα κατάλοιπα Η μοντελοποίηση του πίνακα διακύμανσης-συνδιακύμανσης των καταλοίπων βοηθάει στην αντιμετώπιση της μη σταθερής διακύμανσης και αυτοσυσχέτισης των καταλοίπων και βοηθά το μοντέλο να λάβει υπόψιν την επίδραση (πολλές φορές) τυχαίων παραγόντων που δεν μπορούν να ελεγχθούν. Παρακάτω εξηγούνται κάποιες από τις δομές που υπάρχουν και θα χρησιμοποιηθούν στη συνέχεια. [4],[5] Αυτοπαλίνδρομη δομή 1 ης τάξης (AR1) Η AR1 δομή χρησιμοποιείται όταν τα κατάλοιπα είναι συσχετισμένα μεταξύ τους σε περιπτώσεις χρονολογικών σειρών και κάθε χρονική στιγμή εξαρτάται από την αμέσως προηγούμενη (1 ης τάξης αυτοσυσχέτιση). Η σχέση που δίνει τα κατάλοιπα είναι η εξής: ε it =ρ* ε i(t-1) +η it, η it ~N(0,σ 2 ),όπου ρ είναι ο συντελεστής συσχέτισης. Η συνδιακύμανση των καταλοίπων δίνεται από Cov(ε ij,ε ij )=σ 2 ρ j-j. 5

40 Ομοιόμορφη συσχέτιση Η ομοιόμορφη δομή χρησιμοποιείται όταν έχουμε ενδείξεις ότι ο πίνακας διακύμανσης-συνδιακύμανσης των καταλοίπων έχει σταθερές συνδιακυμάνσεις. Cov(ε ij,ε ij )=σ, όπου σ η διακύμανση μεταξύ των υποκειμένων. CAR1 Η δομή αυτή είναι παρόμοια με την AR1 με τη διαφορά ότι θεωρεί τη μεταβλητή του χρόνου ως συνεχή. Linear Η δομή αυτή θεωρεί πως υπάρχει μια γραμμική χωρική συσχέτιση μεταξύ των παρατηρήσεων. Αν d είναι το εύρος (των παρατηρήσεων) και η συσχέτιση μεταξύ 2 παρατηρήσεων που βρίσκονται σε απόσταση r<d είναι 1-(r/d) όταν δεν υπάρχει επίδραση nugget n, ενώ (1-n)*(1-(r/d)) όταν υπάρχει nugget επίδραση n. Αν r>=d δεν υπάρχει συσχέτιση. Επίδραση nugget ονομάζεται η τυχαία επίδραση που οδηγεί σε μικρή συνήθως διακύμανση των παρατηρήσεων και οφείλεται σε φυσικό φαινόμενο ή γενικά κάτι που δεν μπορούμε να ελέγξουμε. 6

41 Κεφάλαιο 3 Μοντέλο για τα δεδομένα ινδομεθασίνης για όλα τα υποκείμενα Το μοντέλο που προσαρμόζεται καλύτερα στα δεδομένα της ινδομεθασίνης είναι το μοντέλο (1), με τον περιορισμό οι τιμές των παραμέτρων να είναι θετικές. Επειδή το μοντέλο αυτό είναι ένα μη γραμμικό μοντέλο, όπως είδαμε στο προηγούμενο κεφάλαιο, η διαδικασία εκτίμησης του β βασίζεται στις αρχικές τιμές που θα δώσουμε στα β, τα οποία δεν μπορεί να είναι αρνητικά. Για να ελευθερωθούμε από αυτή την «έγνοια» μετατρέπουμε την (1) ως εξής: y = e e + e e + ε (8), όπου η εξαρτημένη μεταβλητή είναι η συγκέντρωση της ινδομεθασίνης στο πλάσμα του αίματος, επεξηγηματική μεταβλητή είναι ο χρόνος και τα e β μπορούν να πάρουν τιμές σε όλο το R. Οι παράμετροι e b2, e b4 εκφράζουν τις κλίσεις που σχετίζονται με την απόδοση του φαρμάκου και θα ασχοληθούμε περισσότερο με αυτούς. Προτού προχωρήσουμε στην προσαρμογή του μοντέλου (8), θα ελέγξουμε τα δεδομένα μας αν ακολουθούν κανονική κατανομή και θα φτιάξουμε μερικά διαγράμματα για να δούμε τη γραφική απεικόνιση του μοντέλου ώστε να επιβεβαιώσουμε ότι επιλέξαμε το σωστό μοντέλο. Πρώτα, ελέγχουμε την κατανομή που ακολουθούν τα δεδομένα με τον έλεγχο Kolmogorov-Smirnov για την κανονική κατανομή. Είναι μη παραμετρικός έλεγχος και έχει καλύτερα αποτελέσματα όταν το δείγμα είναι μικρό (όπως στην περίπτωσή μας). Η μηδενική υπόθεση Η0 του ελέγχου είναι ότι η μεταβλητή που ελέγχουμε ακολουθεί την κανονική κατανομή. Αντίθετα, η εναλλακτική υπόθεση Η1 είναι ότι δεν ακολουθεί κανονική κατανομή. Η Η0 απορρίπτεται ότνα η p-τιμή είναι <0,05. Η p-τιμή του ελέγχου για τη μεταβλητή y έχει πολύ μικρή τιμή <0,001. Η Η0 απορρίπτεται. Άρα, η συγκέντρωση της ινδομεθασίνης στο πλάσμα του αίματος δεν ακολουθεί κανονική κατανομή. One sample Kolmogorov-Smirnov Test of Composite Normality ks = , p-value = 0 Τρέχοντας ένα qqplot για τα δεδομένα βλέπουμε ότι οι περισσότερες παρατηρήσεις απέχουν αρκετά από την γραμμή παλινδρόμησης. Αυτό επιβεβαιώνει τον έλεγχο Kolmogorov-Smirnov και την απόρριψη της υπόθεσης κανονικότητας των δεδομένων. 7