Η σιδηροπενία ως νέος θεραπευτικός στόχος στη Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια

Η σιδηροπενία ως νέος θεραπευτικός στόχος στη Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια Γεωργία Δ. Καϊάφα Επίκουρη Καθηγήτρια Αιματολογίας Α.Π.Θ. Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική. Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Οι παρουσιάσεις στοχεύουν σε εκπαιδευτικούς σκοπούς και μόνο και δεν αντικαθιστούν την ανεξάρτητη επιστημονική κρίση Οι τοποθετήσεις ως προς τα δεδομένα και οι απόψεις που εκφράζονται προέρχονται αποκλειστικά από τους ομιλητές ατομικώς και, εκτός από την περίπτωση που δηλώνεται ρητά το αντίθετο δεν αποτελούν θέση της GENESIS H GENESIS δεν υποστηρίζει ή εγκρίνει ούτε αναλαμβάνει καμία ευθύνη για το περιεχόμενο, την ακρίβεια ή την πληρότητα των πληροφοριών που παρουσιάζονται Χορηγείται τιμητική αμοιβή για τη συγκεκριμένη ομιλία

Frequency Ορισμός Αναιμίας κατά WHO 3000 2500 Men: <13 g/dl Male 15.2 0.9 g/dl Female 13.3 0.9 g/dl 2000 1500 1000 500 0 Women: <12 g/dl 10 10.5 11 11.5 12 12.5 13 13.5 14 14.5 15 15.5 16 16.5 17 17.5 18 Hemoglobin (g/dl) World Health Organization. Geneva, Switzerland; 2001. Beutler E, Waalen J. Blood 2006;107:1747-50

The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study enrolled subjects in 4 US communities: Forsyth County, NC; Jackson, Miss; Minneapolis, Minn; and Washington County, Md.. Sarnak et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:27-33. World Health Organization. Geneva, Switzerland; 2001. ΑRIC Study: 9% των ενηλίκων εμφανίζουν αναιμία σύμφωνα με τον ορισμό κατά WHO ARIC Study Population: Ages 45 to 64; N = 15,792 All 9% Anemic Men Women 95% 91% 87% 5% Anemia definition: Men = Hgb <13 g/dl Women = Hgb <12 g/dl 13%

Proportion of Patients Free of Cardiovascular Disease Αναιμία & καρδιαγγειακός κίνδυνος ARIC Study 1.0 0.98 0.96 0.94 0.92 0.90 0.88 0.86 0.84 0.82 0.80 Nonanemic Women Anemic Women Nonanemic Men Anemic Men N=14,410* Fully adjusted N=13,883 Women (P=.04) (Hgb <12 g/dl) Men (P=.04) (Hgb <13 g/dl) 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Time From Baseline (days) *Patients with hemoglobin levels. Sarnak et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:27-33.

Συχνότητα Καρδιακής Ανεπάρκειας (ΚΑ) Περίπου 5,7 εκατομμύρια Αμερικανοί πάσχουν από ΚΑ >1.000.000 εισαγωγές κάθε χρόνο για ασθενείς με ΚΑ 30 δισ. κόστος για το σύστημα υγείας οι ασθενείς με ΚΑ Mozaffarian D et al Circulation 2015;131:e29-e322

Συχνότητα & σημασία της αναιμίας στην ΧΚΑ Η συχνότητα της αναιμίας ολοένα αυξάνει στη ΧΚΑ. Εκτιμάται ότι προσεγγίζει το 53-58 % ασθενών με ΧΚΑ στις ΗΠΑ. ValHeFT (Hb <13 g/dl m, 12 g/dl w) 1 ELITE-II (Hb <12.5 g/dl) 2 RENAISSANCE (Hb <12 g/dl) 3 Επίπτωση της αναιμίας στη ΧΚΑ: COMET men (Hb <13 g/dl) 4 SOLVD: 1 έτος 9.6% Val-HeFT: 1 έτος: 16,9% COMET: 1 έτος: 14,2% 5 COMET women (Hb <12 g/dl) 4 CHARM (Hb <12 g/dl w, 13 g/dl m) 6 έτη: 27,5 % 0 10 20 30 Kazory A et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:639-647 Tang YD et al. Circulation 2006;113:2454 61; Ishani A et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:391 9 Anand IS et al. Circulation 2005;112:1121 7; Komajda M et al. Eur Heart J 2006;27:1440 6 Patients (%)

Γιατί αυξάνει η αναιμία στη ΧΚΑ; Η αύξηση σε συχνότητα και βαρύτητα της αναιμίας σε ασθενείς με ΧΚΑ οφείλεται σε: Αύξηση του ορίου ηλικίας (η ηλικία από μόνη της σχετίζεται με χαμηλότερη Hb) Αύξηση του επιπολασμού της νεφρικής ανεπάρκειας σε ΧΚΑ Αύξηση της παρουσίας διαβήτη σε ασθενείς με ΧΚΑ Καλύτερη αντιμετώπιση της ΧΚΑ με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ACEs) και αναστολείς των υποδοχέων αγγειοτενσίνης Owan TE. J Card Fail 2006;12:257-262

Η αιτιολογία της αναιμίας στην ΚΑ είναι πολυπαραγοντική Chronic Inflammation Anemia of Chronic Disease Pharmacotherapy Renal Dysfunction Decreased Cardiac Output Malnutrition Bone marrow dysfunction Abnormal iron homeostasis (uptake, release, utilization) Intravascular fluid imbalance (hemodilution) EPO deficiency or resistance

Παθοφυσιολογία της αναιμίας στη ΧΚΑ - πιθανά αίτια Λειτουργική σιδηροπενία - Χρόνια Νόσος - Φλεγμονή Κακή διατροφή - Βιταμίνη B12, φολικό Μυελός των οστών - Ανθεκτικότητα σε EPO - Κυτοκίνες (TNF-α) Aπόλυτη σιδηροπενία - Χρόνια απώλεια αίματος - Δυσαπορρόφηση Fe Αναιμία Χρόνια απώλεια αίματος - Χρήση αντιπηκτικής αγωγής Έκπτωση νεφρικής λειτουργίας - Παραγωγή EPO Φαρμακευτική αγωγή - Χρήση ACE-inhibitors Αιμοαραίωση van der Meer P et al. Eur Heart J 2004;25:285 91.

Αιτιολογία Αναιμίας-Φάρμακα Hb κατά 0,5 g/dl ACEi/ARB -Epo synthesis - Epo activity -RBC production in BM - levels of erythropoiesis inhibitors

Παθοφυσιολογία της αναιμίας στη ΧΚΑ Αυξημένες Κυτοκίνες Αυξημένες κυτοκίνες στη ΧΚΑ, ιδιαίτερα ο TNF α & IL 6. Προκαλούν 4 αιματολογικές διαταραχές: 1. Μειωμένη παραγωγή ΕΡΟ από τους νεφρούς, που οδηγεί σε ιδιαίτερα χαμηλά επίπεδα ΕΡΟ στο αίμα (για το βαθμό της υπάρχουσας αναιμίας) 2. Μειωμένη απάντηση του μυελού των οστών στους ερυθροποιητικούς παράγοντες (χρειάζονται πολύ υψηλότερες δόσεις ΕΡΟ γιατί ο μυελός είναι ανθεκτικός στην ΕΡΟ θεραπεία) 3. Μειωμένη μέσω εψιδίνης απορρόφηση σιδήρου από το έντερο 4. Μέσω εψιδίνης παγίδευση του σιδήρου στις αποθήκες στα μακροφάγα και στα ηπατοκύτταρα Πιθανώς υπάρχει ένας φαύλος κύκλος: κυτοκίνες επίπεδα Fe παραγωγή κυτοκινών Weiss G. Acta 2009;1790:682-693 Ashby DR et al. Kidney Int 2009;75:976-981

Ομοιοστασία σιδήρου: Εψιδίνη 12/ΔΑΚΤΥΛΟ Fe3+ Dcyb Fe2+ DMT1 2. Η Εψιδίνη εκκρίνεται ως απάντηση σε αυξημένο σίδηρο πλάσματος και ταυτόχρονα καταστέλλοντας την φεροπορτίνη στο έντερο και στον σπλήνα ελαττώνει την μεταφορά σιδήρου στο πλάσμα ΕΨΙΔΙΝΗ Μακροφάγο Ερυθροκύτταρο Spleen Ferritin LCI GDF15 Fe Fe2+ Ferritin Ferroportin Hephaestin TMPRSS6 Ferroportin Fe2+ Fe3+ Fe2+ Fe3+ Fe Φυσιολογικά το γονίδιο TMPRSS6 που κωδικοποιεί τις πρωτεάσες της σερίνης της οικογένειας των Ματριπτασών επιβλέπει την έκκριση Εψιδίνης μέσω μορίων της οδού μετάδοσης σήματος 1. Ο Σίδηρος του πλάσματος φυσιολογικά ενσωματώνεται με την τρανσφερίνη και χρησιμοποιείται στην ερυθροποίηση Στη Θαλασσαιμία, ένας αυξητικός παράγοντας, ο growth differentiation factor 15 (GDF15) μπλοκάρει την σιδηροεξαρτώμενη έκκριση της Εψιδίνης προκαλώντας συνεχή είσοδο του σιδήρου στο πλάσμα

Ομοιοστασία σιδήρου: Εψιδίνη Πρωτεΐνη απελευθερούμενη από το ήπαρ με τη δράση της IL 6. Αναστέλλει τη φερροπορτίνη, πρωτεΐνη που υπάρχει στον γαστρεντερικό σωλήνα, στα μακροφάγα και τα ηπατοκύτταρα και είναι υπεύθυνη για την απελευθέρωση σιδήρου από τα κύτταρα αυτά στο αίμα. Όταν αναστέλλεται η φερροπορτίνη, η απορρόφηση του σιδήρου από το έντερο ελαττώνεται και ο Fe δεν απελευθερώνεται από τις αποθήκες στα μακροφάγα και τα ηπατοκύτταρα. Συνεπώς ελαττώνεται ο Fe ορού μείωση της μεταφοράς Fe στον μυελό σιδηροπενική αναιμία (ακόμη και με ικανό Fe στις αποθήκες) Veys N, et al. Acta Clin Belg 2007;62:396-407 «λειτουργική ανεπάρκεια Fe»

Καρδιακή Ανεπάρκεια - Εψιδίνη Η ηπατική συμφόρηση στη ΧΚΑ (αλλά & μέσω πνευμονικής υπέρτασης) αυξημένη έκφραση εψιδίνης λειτουργική ανεπάρκεια Fe Wong C et al Heart, Lung & Circulation (2016): 25, 209-216 Τα επίπεδα της εψιδίνης μεταβάλλονται με τη βαρύτητα της ΚΑ. Στα αρχικά στάδια της ΚΑ αύξηση της εψιδίνης σιδηροπενία σταδιακή μείωση των επιπέδων εψιδίνης καθώς επιδεινώνεται η ΚΑ Jankowska E et al Eur Heart J 2013;34:827-34

Συχνότητα & σημασία της αναιμίας στη ΧΚΑ Η αναιμία θεωρείται ότι αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου στην οξεία και χρόνια ΚΑ με δυσλειτουργία της ΑΡ κοιλίας. Αυξάνει τον εκτιμώμενο κίνδυνο θανάτου στους ασθενείς με ΧΚΑ από 20% σε 50%. Go AS et al. Circulation 2006;113:2713-23 Sabatine MS et al. Circulation 2005;111:2042-9

Πώς η αναιμία επιδεινώνει τη ΧΚΑ; Apoptosis? Remodeling LVH cell death CHF Anemia Tissue Hypoxia Inflammation Peripheral vasodilation Exercise LV Mass LV diameter Blood pressure Plasma volume Edema Diuretics Increased Retention Renin Angiotensin Aldosterone ADH Activation of SNS Renal blood flow Adapted from Okonko & Anker. J Cardiac Failure. 2004;10(suppl):S5-S9.

Patients (%) Η αναιμία (Hb <12 g/dl) είναι πιο συχνή όσο αυξάνεται η βαρύτητα της ΧΚΑ 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 79.1 52.6 19.2 9.1 NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV Silverberg DS. J Am Col Cardiol 2000;35:1737 44.

Anemia and Mortality In Heart Failure Patients: RENAISSANCE RENAISSANCE Study Kaplan-Meier Survival Curve by Baseline Hb Concentration NYHA Class II to IV LVEF<30% N=912 P=0.0172* *Log-rank test; 1-year mortality was 28% in anemic subjects (Hb<12 g/dl) vs. 16% in non-anemic subjects Anand et. al., Circulation. 2004;110:149-154

Adjusted* Hazard Ratio for Death Mozaffarian et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1933-1939 Αναιμία & Θνητότητα σε ασθενείς με ΚΑ: PRAISE 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9 1.52 n=229 1.18 n=224 PRAISE Study 1.10 n=229 <37.6 37.6-40.6 40.7-43.0 43.1-46.0 >46.0 Hematocrit (%) 1.12 n=223 NYHA Class IIIb or IV LVEF<30% N=1,130 For patients in the lowest quintile of Hct (<37.6%), each 1% decrease in Hct was associated with an 11% higher risk of death (P<0.01) 1.0 n=225 *Adjusted for age, gender, diabetes, smoking, heart failure etiology, EF, NYHA Class, systolic BP, WBC count & serum creatinine

Βαρύτητα αναιμίας & κίνδυνος για θάνατο ή νοσηλεία για ΚΑ COPERNICUS Study Hemoglobin (g/dl) 1-Year Death or HF Hospitalization Kaplan-Meier Event Rates (%) N <11 46.6 115 11 to <12.5 36.1 315 12.5 to <13.5 30.5 432 13.5 to <15 31.9 834 15 to 16.5 26.5 463 >16.5 25.5 127 N=2,286; LVEF<25%; severe HF with dyspnea or fatigue at rest or on minimal exertion Anker SD, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):Abstract 842-2

Iron Deficiency in CHF Iron deficiency (ID) is common in pts with CHF & its prevalence is nearly 50 % (25-42% of pts with HF & ID are not anemic). Iron plays a critical role in systemic O2 delivery and utilization (reduced Hb, myoglobin, cellular respiration, oxidative phosphorylation, vascular homeostasis)

Η σιδηροπενία είναι το συχνότερο αίτιο της αναιμίας σε ασθενείς με σοβαρή ΧΚΑ Ασθενείς με αναιμία και σοβαρή ΧΚΑ (νοσηλευόμενοι) n=37 NYHA: IV LVEF: 22% Φερριτίνη: 113 ng/ml Η βιοψία μυελού των οστών έδειξε σιδηροπενία στο 73% των ασθενών (27/37) Nanas JN, J Am Coll Cardiol 2006 Reproduced from Nanas JN et al. J Am Coll Cardiol, 2006;48:2485 9, copyright 2006, with permission from Elsevier

Weiss G et al N Engl J Med 2005;352:1011-1023 Διαγνωστικά Κριτήρια Σιδηροπενίας στην ΚΑ Σύμφωνα με τις Ευρωπαϊκές Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη διάγνωση & θεραπεία της ΚΑ του 2016 1. Όταν φερριτίνη ορού < 100 ng/ml (απόλυτη σιδηροπενία) ή 2. Όταν φερριτίνη ορού 100-299 ng/ml & TSAT <20% (λειτουργική σιδηροπενία) Fitzsimons S et al. Eur Heart J 2015;1:58-64 Ponikowski P, et al. Eur Heart J 2016;18(8):891-975 Ο πιο ακριβής δείκτης της λειτουργικής σιδηροπενίας σε αναιμία χρονίας νόσου είναι ο λόγος του διαλυτού υποδοχέα της τρανσφερρίνης προς το λογάριθμο της φερριτίνης ορού (> 2 λειτουργική σιδηροπενία, < 1 όχι σιδηροπενία)

Καρδιακή Ανεπάρκεια Σιδηροπενία Ανοχή στην άσκηση Σιδηροπενία Σε Αιμοποιητικό ιστό (ερυθροκύτταρα, αιμοπετάλια, κύτταρα ανοσίας) Σε μη αιμοποιητικούς ιστούς (Μυοκάρδιο, Λιπώδη Ιστό, Ήπαρ. Νεφρούς, Εγκέφαλο) Αναιμία Μειωμένη αποθήκευση Ο 2 Μειωμένη ιστική οξειδωτική ικανότητα Μειωμένη επάρκεια σε ενέργεια Αναερόβιος μεταβολισμός Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία Μειωμένη ικανότητα μεταφοράς Ο 2 (Αιμοσφαιρίνη) Συμπτώματα σχετιζόμενα με μειωμένη παροχή Ο 2 (μειωμένη μέγιστη απόδοση) Συμπτώματα σχετιζόμενα με μειωμένα αποθέματα Fe στους ιστούς π.χ. μειωμένη διάρκεια Μη αντοχή στην άσκηση Van Veldhuisen D et al Nat Rev Cardiol 2011;8:485-493

Καρδιακή Ανεπάρκεια - Σιδηροπενία Η σιδηροπενία & όχι η αναιμία σχετίζεται ανεξάρτητα με κακή ποιότητα ζωής (QoL) σε ασθενείς με ΚΑ Από 552 ΚΑ ασθενείς, οι έχοντες σιδηροπενία είχαν χειρότερη QoL συγκριτικά με τους μη έχοντες Comin-Colet J et al Εur J Heart Fail 2013; 15:1164-72 Πολυκεντρική διεθνής μελέτη 1278 ΚΑ ασθενών, οι έχοντες σιδηροπενία παρουσίασαν χειρότερη QoL Enjuanes C et al Int J Cardiol 2014; 174:268-75

CHF Iron Deficiency -Anemia ID is associated with clinical severity of HF and greater mortality risk in pts with or without anemia Jankowska E et al Eur Heart J 2010;31:1872-80 Okonko D et al JACC 2011;58:1241-51 Klip I et al Am Heart J 2013;165:575-82 Aung N et al Int j Cardiol 2013; 168:1997-2002

Μέχρι ποιο βαθμό θα πρέπει να διορθώνεται η Hb στη ΧΚΑ;

Δυνητικό όφελος & κίνδυνοι από τη θεραπεία της αναιμίας στη ΧΚΑ Δυνητικό όφελος Βελτίωση παροχής Ο 2 Βελτίωση της ανοχής στην άσκηση Βελτίωση της ποιότητας ζωής Αντιαπόπτωση? Μείωση αριθμού νοσηλειών/ θνητότητας? Δυνητικοί κίνδυνοι Αυξημένη θρόμβωση Ενεργοποίηση PLTs Υπέρταση Ενεργοποίηση του ενδοθηλίου Adapted from Felker and O Connor J Am Coll Cardiol. 2004;44:959-966.

ΧΚΑ Αναιμία Μετάγγιση Οι περισσότερες υπάρχουσες μελέτες επικεντρώνονται στη χρήση ΕΡΟ με ή χωρίς Fe για την αντιμετώπιση της αναιμίας στη ΧΚΑ. Ελάχιστες μελέτες δείχνουν τη δυσμενή επίδραση της μετάγγισης ερυθρών σε ασθενείς με ΧΚΑ. Η συσχέτιση μεταξύ μετάγγισης και θνητότητας στους ασθενείς με ΧΚΑ είναι αδιευκρίνιστη. Ίσως οφείλεται σε: Ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων Ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξης Μείωση στην κατανάλωση Ο2 στους ιστούς Κατάργηση της μέσω νιτρικού οξειδίου αγγειοσύσπασης Kao D.P. et al. Am J Cardiol 2011;107:69-73

TUNEL Positive Nuclei as % Total EPO receptors in adult myocytes EPO Administered Reduces Myocyte Apoptosis 35 30 50 m 25 20 EPOR protein in adult rat heart sections using immunohistochemistry 15 10 50 m 5 * 0 Sham MI MI + EPO Tramontano et al. Biochem Biophys Res Commun. 2003, Wright et al. 2004. FASEB. EPOR protein in isolated adult rat cardiac myocytes visualized by fluorescence microscopy

Correction of Anemia in CHF with EPO Reduced Hospitalization (STAMINA HeFT Study) Reduced B-Natriuretic Peptide levels Improved New York Heart Association (NYHA) Functional Class Increased Oxygen Consumption during Exercise Increased Exercise Duration and Distance Walked Reduced: diuretic dose heart rate plasma volume Left ventricular hypertrophy and dilation pulmonary artery pressure severity of mitral regurgitation inflammatory cytokines (IL-6, CRP) Increased left ventricular Ejection fraction by 6%. Better quality of life Kourea K et al. Atherosclerosis 2008;199:215-221 Parissis JT et al. Am Heart J 2008;155:751.e1-e7 Palazzuoli A et al. Am Heart J 2007;154:645.e9-e15

Θεραπεία μόνο με ΕΡΟ απέτυχε να μειώσει τη θνητότητα & νοσηρότητα σε ασθενείς με ΚΑ, ενώ αύξησε τον κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβαμάτων Swedberg K et al Ν Engl J Med 2013;368:1210-9 Moe GW et al Can J Cardiol 2015; 31:3-16 Η θεραπεία με Fe μόνο έχει τα ίδια αποτελέσματα, όπως ο συνδυασμός ΕΡΟ & Fe σε ασθενείς με ΚΑ Terrovitis JV et al J Am Coll Cardiol 2012;60:2255-6

RED HF study (Reduction of Events with Darbepoetin in Heart Failure). A double blind, multicenter, placebo controlled trial involving 33 countries of America and Europe in 2278 anemic CHF pts with Hb: 9-12 g/dl, LVEF <35% and NYHA II and III, who received EPO for 6-8 months. It demonstrated that there were no signs of improvement, regarding those who were under EPO treatment. TREAT study (Trial to reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy). A double -blind, multicenter, placebo controlled trial in 4038 type II diabetic pts with CHF (no hemodialysis), with GFR:20-60 ml/ min and anemia (Hb: 9-11 g/dl), who received EPO (Aranesp). It demonstrated an increase in the rate of stroke at 3 years in the darbepoietin arm.

Ανεπιθύμητες ενέργειες Epo Υπέρταση (παρατηρείται 2-16 εβδομάδες μετά την έναρξη Epo, δεν εξαρτάται από την αύξηση του Ht, αλλά από την αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου αναστολή αγγειοδιασταλτικής δράσης του ΝΟ και άμεση αγγειοσύσπαση στα αρτηριόλια) Θρομβωτικά & Καρδιαγγειακά συμβάματα (ποσοτική αύξηση και βελτίωση της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων, ελάττωση των πρωτεϊνών C & S) Αμιγής απλασία της ερυθράς σειράς Ευοδωτική δράση στην ανάπτυξη νεοπλασιών Veys N, et al. Acta Clin Belg 2007;62:396-407

The higher not always the better Use the lowest dose of EPO that will gradually increase the Hb concentration to the lowest level sufficient to avoid the need for red blood cell transfusion

Χορήγηση IV Fe στην αναιμία της ΧΚΑ Η χορήγηση IV Fe σε αναιμικούς ΧΚΑ ασθενείς: Βελτιώνει την Hb Βελτιώνει το κλάσμα εξώθησης & την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας Βελτιώνει το στάδιο κατά ΝΥΗΑ Βελτιώνει την ικανότητα για εργασία Βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία Βελτιώνει την ποιότητα ζωής Μειώνει την καρδιακή συχνότητα, το ΒΝΡ, την CRP Kim DK, et al. Nat Med 2014;20:419-24

Καρδιακή Ανεπάρκεια - Σιδηροπενία Η διόρθωση της σιδηροπενίας έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση των συμπτωμάτων σε ασθενείς με ΚΑ, ακόμη & όταν δεν υπάρχει μεταβολή στην τιμή της Hb Anker SD et al N Engl J Med 2009; 361:2436-2448 Η βελτίωση των συμπτωμάτων με τη διόρθωση της σιδηροπενίας σε ασθενείς με ΚΑ οφείλεται περισσότερο στην αύξηση της διαθεσιμότητας του Ο2 στους σκελετικούς μυς, παρά στη μεγαλύτερη διακίνηση του Ο2 από τα αυξημένα επίπεδα Hb Saraon T et al Science Direct 2015

Ανεπιθύμητες ενέργειες IV Fe O IV Fe σε υψηλή δοσολογία δυνατόν να προκαλέσει αιμοσιδήρωση O IV Fe σχετίζεται με κίνδυνο ανάπτυξης βακτηριαιμίας. O IV Fe μπορεί να αυξήσει το οξειδωτικό stress αυξημένος κίνδυνος για δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και ιστική καταστροφή αυξημένος κίνδυνος για στεφανιαία συμβάματα Νεότερα σκευάσματα IV Fe (καρβοξυμαλτοζικός) είναι περισσότερο ασφαλή, χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες, εύκολα χορηγούμενα και με σχετικά χαμηλό κόστος. Sullivan SL et al. Lancet 2007;370:481-2, Kwo KL et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:1817-1826

Ο Καρβοξυμαλτοζικός Fe μπορεί να χορηγηθεί με απλή ενδοφλέβια ένεση ή έγχυση Σταθερό σύμπλοκο που επιτρέπει την ελεγχόμενη αποδέσμευση του σιδήρου στα όργανα στόχους Ταχεία και απλή IV χορήγηση 1g σιδήρου σε μόλις 15 λεπτά Μέγιστη εβδομαδιαία αθροιστική δόση: 1 g σιδήρου Δεν περιέχει δεξτράνη Σχεδιασμένο να έχει χαμηλή ανοσογονικότητα Αποκαθιστά γρήγορα και αποτελεσματικά τις αποθήκες σιδήρου Ενδείκνυται για τη θεραπεία της σιδηροπενίας όταν τα από του στόματος χορηγούμενα σκευάσματα σιδήρου είναι αναποτελεσματικά ή δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν Σύμπλοκο τρισθενούς σιδήρου-οξυυδροξειδίου με καρβοξυμαλτόζη 1. Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009;23(1):11 6, 2. Π.Χ.Π. Ferinject, 3. Funk F, et al. J. Arzeneimittelforschung 2010;60(6a):345-353 4. Ponikowski P, et al. European Heart Journal. 2015;36(11):657-68, 5. Anker SD, et al. N Engl J Med 2009; 361: 2436-48 6. Beshara S, et al. British Journal of Haematology 2003;120:853-859. Iron Oxygen Carbohydrate

Ο Καρβοξυμαλτοζικός Fe προσφέρει σε ασθενείς με ΧΚΑ & σιδηροπενία ταχεία και απλή IV χορήγηση σιδήρου σε μόλις 15 Δοσολογία IV Fe (τύπος του Ganzoni): Έλλειμμα σιδήρου (mg)=bσ(kg) Χ (Hb επιθυμητή Hb πραγματική) g/l Χ 0,24+500 Ganzoni AM, Schweiz Med Wochenschr 1970;100:301-303

Επίδραση του Καρβοξυμαλτοζικού Fe στη νεφρική λειτουργία Ponikowski P, et al. Eur J Heart Fail 2015;17:329-39.

FAIR-HF CONFIRM HF

Μελέτη FAIR HF 459 ασθενείς με ΧΚΑ ΝΥΗΑ ΙΙ και ΙΙΙ Hb 9,5 13,5 g/dl και Φερριτίνη < 100 ng/ml ή Tf sat < 20% Έλαβαν Fe για 6 μήνες Παρατηρήθηκε: Βελτίωση της ΝΥΗΑ κατάταξης Βελτίωση της ποιότητας ζωής Αύξηση της απόστασης βάδισης στο test των 6 λεπτών (6MWT) Στη μελέτη FAIR-HF λίγες εγχύσεις IV Fe(FCM) χρειάσθηκαν με ελάχιστες ανεπιθύμητες επιπλοκές >75% των ασθενών με το μέγιστο 2 φορτίσεις διόρθωσαν ή διατήρησαν τα επίπεδα Fe Anker SD et al. N Engl J Med 2009;361:2436-2448, Ponikowski P et al Eur Heart J2015;36:657-668

PGA, NYHA, ικανότητα βάδισης σε 6 λεπτά (6ΜWT) & ποιότητα ζωής (QoL) Εβδομάδες 4, 12 & 24 Patient Global Assessment50% vs 27% much/moderate better p<0.0001 NYHA functional class 47% vs 30% In NYHA I / II p<0.0001 Co- Primary Endpoi nts 6-minute walk test KCCQ overall score EQ-5D VAS score Anker SD, et al. N Engl J Med 2009;361:2436-48.

Η μελέτη CONFIRM-HF Ponikowski P, et al. Eur Heart J 2015;36:657-68.

Σχεδιασμός της μελέτης Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη (1:1), διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη έναντι εικονικού φαρμάκου Κριτήρια ένταξης: NYHA class II/III, LVEF 45%, BNP > 100 pg/ml και/ή NT-proBNP > 400 pg/ml Σιδηροπενία: φερριτίνη ορού <100 µg/l ή 100-300 µg/l εάν TSAT <20% Hb <15 g/dl FCM up to 2000mg (2x1000mg) Treatment continues if ID is not corrected Screening R n=300 Placebo 1 EP: 6MWT Safety EP D0 W6 W12 W24 W36 W52 Κύριο καταληκτικό σημείο - Η μεταβολή της ικανότητας βάδισης σε 6 λεπτά (6MWT) από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία - Η μεταβολή της λειτουργικής κατηγορίας NYHA, του δείκτη PGA, της βαθμολογίας κόπωσης, της ποιότητας ζωής (QoL), των παραμέτρων σιδήρου & οι νοσηλείες λόγω επιδείνωσης ΚΑ - Η ασφάλεια σε διάστημα 1 έτους Ponikowski P, et al. ESC Heart Failure 2014;1:52-58.

Ο Καρβοξυμαλτοζικός Fe βελτίωσε την ικανότητα βάδισης σε 6 λεπτά (6MWT) σε διάστημα 24 εβδομάδων LSM change in 6MWT distance from baseline (m) FCM vs placebo: 33 ± 11 m (least squares mean ± SE) 30 20 p=0.002 FCM Καρβοξυμαλτοζικός Fe Placebo 10 0-10 -20-30 Week 24 Ponikowski P, et al. Eur Heart J 2015;36:657-68.

Ο καρβοξυμαλτοζικός Fe μείωσε τον κίνδυνο νοσηλειών λόγω επιδείνωσης της ΚΑ μείωσε τον κίνδυνο πρώτης νοσηλείας κατά 61% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (HR: 0.39, 95%CI: 0.19-0.82, p=0.009) Cumulative hospitalization3 rate (%) 0 2 0 Log-rank test p=0.009 Placebo Ferric carboxymaltose μείωσε τον κίνδυνο επαναλαμβανόμενων νοσηλειών λόγω επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας κατά 70% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (αναλογία εμφάνισης 0.30, 95%CI: 0.14-0.64, p=0.0019) 1 0 0 0 90 18 0 2 36 Time 7 (days) 0 0 FCM: ferric carboxymaltose Ponikowski P, et al. Eur Heart J 2015;36:657 68.

Poland Netherlands Germany Belgium Russia Καρβοξυμαλτοζικός Fe (dosing at Day 0, then Week 6 and Week 12 as applicable) N=86 France Spain Italy Austr alia Screening n=1 R 72 N=86 1 Endpoint: peak VO 2 from baseline to week 24 Κριτήρια ένταξης Ηλικία 18 ετών NYHA class II/III LVEF 45% Peak VO 2 10-20 ml/kg/min (reproducible) BNP >100 pg/ml και/ή NT-proBNP >400 pg/ml Σιδηροπενία: φερριτίνη ορού <100 µg/l ή 100 300 µg/l και TSAT <20% Hb <15 g/dl - 12 Standard of Care (excluding i.v. iron) (a mix of no treatment and treatment with oral iron) Week 0 6 12 24 van Veldhuisen DJ et al. Circulation. 2017;136:1374-83

LOCF imputation (N=121)* n=55 n=66 p=0.011 H θεραπεία με καρβοξυμαλτοζικό Fe για διάστημα 24 εβδομάδων οδήγησε σε σημαντικά ευνοϊκή επίδραση στη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου (peak VO 2 ) συγκριτικά με την παραδοσιακή θεραπεία, ανεξάρτητα από τη συνύπαρξη ή μη αναιμίας * 0 imputed to patients who died before week 24 LOCF, last observation carried forward; LSM, least-square means; peak VO 2,peak oxygen uptake; PP, per protocol; SoC, standard of care van Veldhuisen DJ et al. Circulation. 2017;136:1374-83

Hb (g/dl) Ferritin (µg/l) TSAT (%) 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 15,5 15 14,5 14 13,5 13 12,5 12 11,5 48 53 Change from baseline Ferinject - SoC p<0.05 Baseline Week 24 12.9 13.0 Ferritin Hb 283 Change from baseline Ferinject - SoC p<0.05 13.9 Baseline Week 24 79 Ferin SoC 13.2 Ferinj ect 35 30 25 20 15 10 5 0 17.3 18.1 TSAT Change from baseline Ferinject - SoC p<0.05 Baseline Week 24 Fer SoC Συγκριτικά με την παραδοσιακή θεραπεία, ο καρβοξυμαλτοζικός Fe βελτίωσε σημαντικά τις παραμέτρους σιδήρου σε ασθενείς με ΧΚΑ (έναρξη έως εβδομάδα 24) 27 20.2 *mean (standard deviation); **least squares means (standard error) SoC, standard of care; TSAT, transferrin saturation; Hb, haemoglobin; CHF, chronic heart failure van Veldhuisen DJ et al. Circulation. 2017;136:1374-83

No. of patients with event (incidence per 100 patient years at risk) O Καρβοξυμαλτοζικός Fe μείωσε σημαντικά τις νοσηλείες λόγω επιδείνωσης της ΚΑ και την καρδιαγγειακή θνητότητα Eπαναλαμβανόμενα συμβάντα Καρβοξυμαλτοζικός Fe P=0.060 Placebo P=0.009 P=0.056 P=0.004 P=0.011 P=0.011 P=0.003 * Μείωση του σχετικού κινδύνου CV: Cardiovascular; HF: Heart failure Anker SD et al. Eur J Heart Fail 2017; epub ahead of print.

Ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν στην IV χορήγηση Fe; Δεν υπάρχει ειδική εξέταση Αξιόπιστοι δείκτες για τη σιδηροπενία είναι: Φερριτίνη STFr (διαλυτός υποδοχέας τρανσφερρίνης) Tf sat (κορεσμός τρανσφερρίνης)

Ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν στην IV χορήγηση Fe; RDW (εύρος κατανομής ερυθροκυττάρων) Φυσ. τιμές: 11 14% Διακρίνει την αναιμία λόγω σιδηροπενίας με την αναιμία της χρονίας νόσου. Η έλλειψη Fe στη ΧΚΑ οδηγεί σε αυξημένο RDW, ανεξαρτήτως της παρουσίας ή μη αναιμίας (ευαισθησία 94%) Θεωρείται αξιόπιστος δείκτης νοσηρότητας και θνητότητας σε ΧΚΑ ασθενείς με αναιμία. Η αύξηση του RDW είναι δείκτης κακής πρόγνωσης ( RDW, peak VO2) Επίσης αποτελεί αξιόπιστο δείκτη για την έλλειψη Fe και παρουσία φλεγμονής και για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία με Fe σε ΧΚΑ ασθενείς με αναιμία (Μελέτη FAIR-HF) Hepcidin levels < 14.5 ng/ml & Soluble Tranferrin Receptor (stfr ) > 1.6 mg/lt are indicators of ID that independently predict poor prognosis in HF Van Craenenbroeck et al. Eur J Heart Fail 2013;15:756-762 Van Kimmenade RR Jr. Eur J Heart Fail 2010;12:129-136

IV Fe Δεν εξαρτάται από την εντερική απορρόφηση Απαιτεί μετακίνηση σε ιδιωτικό ή δημόσιο Νοσοκομείο Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Κίνδυνος λοιμώξεων Υψηλότερο κόστος Καλή σχέση κόστους - αποτελεσματικότητας Peros Fe Επιπλοκές από το ΓΕΣ (πτωχή συμμόρφωση) Αλληλεπίδραση με φάρμακα & τροφές Μειωμένη απορρόφηση (λόγω αυξημένης εψιδίνης στην ΚΑ & οιδήματος εντερικού βλεννογόνου) Lewis GD, et al. Circ Heart Fail 2016:May 9(5). IRON OUT Trial Tolkien Z et al PLoS One 2015;10:e0117383

Κριτήρια ένταξης NYHA Class II-IV, LVEF 40% Σιδηροπενία: Φερριτίνη ορού μεταξύ 15-100 ng/ml ή μεταξύ 100-299 ng/ml και TSAT <20% Hb: 9.0-15.0 g/dl (άντρες), 9.0-13.5 g/dl (γυναίκες) Κύριο καταληκτικό σημείο Η μεταβολή της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου (peak VO 2 ) από την έναρξη έως την εβδομάδα 16 Hb: Haemoglobin, KCCQ: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, 6MWT: 6-minutes-walk-test, NYHA: New York Heart Association, Peak Vo 2 : peak oxygen uptake, TSAT: Transferrin saturation Lewis GD, et al. JAMA 2017;317(19):1958-1966

Peak VO 2 ml/min Peak VO 2 ml/kg/min Lewis GD, et al. JAMA 2017;317(19):1958-1966 Peak VO 2 from baseline to Week 16 200 Treatment Difference: 21 (34 to 76) ml/min p=0.46 2 Treatment Difference: 0.3 (-0.27 to 0.87) ml/kg/min p=0.30 150 1.5 100 1 50 0.5 0 0-50 -0.5-100 -1.0-150 Oral iron Placebo -1.5 Oral iron Placebo -200 Median (25 th -75 th percentile) -2.0 Median (25 th -75 th percentile) Η χορήγηση υψηλής δόσης από του στόματος σιδήρου σε ασθενείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια και σιδηροπενία δεν βελτίωσε τη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου (peak VO 2 )

IRONOUT-HF: Αποτελέσματα Lewis GD, et al. JAMA 2017;317(19):1958-1966

Iron overload & Cardiovascular Risk There are no specific recommendations for the optimal upper levels of Hb in CHF pts The relationship between anemia and mortality is not linear, since the impact of Hb on survival follows an U-shaped curve in the normal population, in pts with coronary artery disease and CHF. Pts with both low and high Ht have an increased risk of developing CVD (high Hb may promote systemic vasoconstriction by trapping nitric oxide and by greater viscosity). Go AS et al. Circulation 2006;113:2713-23 Sabatine MS et al. Circulation 2005;111:2042-9

Υπερφόρτωση Fe & καρδιαγγειακός κίνδυνος Iron Hypothesis [1981 Sullivan] Εξάντληση αποθηκών Fe προστατευτική δράση, όσον αφορά τον κίνδυνο για στεφανιαία συμβάματα Revised Iron Hypothesis [2012 Finn] Η σχέση μεταξύ αποθηκών Fe & καρδιαγγειακού κινδύνου στηρίζεται στις μεταβολές, που προκαλεί η εψιδίνη στο φαινότυπο των μακροφάγων ηπατική παραγωγή εψιδίνης ενδοκυττάριο Fe υπέρμετρη πρόσληψη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης διαμόρφωση αφρωδών κυττάρων αποσταθεροποίηση αθηρωματικής πλάκας Περίσσεια Fe αυξημένη παραγωγή ελεύθερων ριζών Ο 2 βλάβη DNA αυξημένη απόπτωση χρόνια νοσήματα, καρκίνος, οστεοπόρωση κ.λ.π. Sullivan JL Lancet 1981;1:1293-1294 Finn Av et al, JACC 2012;59:166-177 Marques O et al Cancer Lett 2014;347:1-14

Ponikowski P,, et al. Eur Heart J. 2016 doi:10.1093/eurheartj/ehw128

Η σιδηροπενία θεωρείται συχνή & κλινικά σημαντική συννοσηρότητα της ΚΑ, που επιπλέκει τη φυσική πορεία της νόσου Συστήνεται επισταμένη διερεύνηση της διαταραχής αυτής, με εργαστηριακές εξετάσεις (φερριτίνη ορού, TSAT) σε όλους τους ασθενείς με ΚΑ

O καρβοξυμαλτοζικός Fe είναι ο μοναδικός IV σίδηρος που συστήνεται από τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας για τη θεραπεία της σιδηροπενίας σε συμπτωματικούς ασθενείς με συστολική ΚΑ με τιμές φερριτίνης < 100 μg/l ή μεταξύ 100-299 μg/l και TSAT < 20% Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. Eur Heart J. 2016 doi:10.1093/eurheartj/ehw128.

Anemia is characterized as the fifth cardiovascular risk factor after smoking, diabetes mellitus, hypertension and hypercholesterolemia, associated with more symptoms, poor functional status and greater risk of hospitalization for CHF pts. Iron, a miracle cure for chronic cardiac insufficiency?