ύγρξνλεο ηάζεηο θαη ζεξαπείεο ζηελ αληηκεηώπηζε ηνπ Γ2 κε ελέζηκεο αγσγέο. Ση πεξηκέλνπκε πέξαλ ηνπ γιπθαηκηθνύ ειέγρνπ

ύγρξνλεο ηάζεηο θαη ζεξαπείεο ζηελ αληηκεηώπηζε ηνπ Γ2 κε ελέζηκεο αγσγέο. Ση πεξηκέλνπκε πέξαλ ηνπ γιπθαηκηθνύ ειέγρνπ Έγθαηξε έλαξμε ηλζνπιηλνζεξαπείαο: γηαηί πόηε πνηα αθραξώδεο Δηαβήηεο θαη θαξδηαγγεηαθόο θίλδπλνο: Δηδάγκαηα από ηε κειέηε Origin Αγσληζηέο ησλ GLP-1 ππνδνρέσλ. Δίλαη όινη ίδηνη; 1

Αγσληζηέο ησλ GLP-1 ππνδνρέσλ. Είλαη όινη ίδηνη; 2

Δήλωση συμφερόντων Σο περιεχόμενο της παρουσίασης αντανακλά τις απόψεις του ομιλητή Δεν αντικατοπτρίζει τις απόψεις της χορηγού εταιρείας Sanofi. Ο ομιλητής έχει λάβει τιμητικές αμοιβές για ομιλίες από τις ακόλουθες φαρμακευτικές εταιρείες: Novo Nordisk, Sanofi 3

Γηάξζξσζε Παξνπζίαζεο Θεκαηνινγία Παθοφυσιολογκές έννοιες του Δ-2 Ομοιόσταση γλυκόζης Υαινόμενο Ινκρετίνης Δράση GLP-1 O Ρόλος του GLP-1 στη ρύθμιση της μεταγευματικής γλυκόζης Η Γαστρική Kένωση ως παράγοντας ρύθμισης της μεταγευματικής γλυκόζης Tι είναι το φαινόμενο της Σαχυφυλαξίας Διαφορές των Αγωνιστών του Τποδοχέα του GLP-1 και Αναστολέων του DPP4 Σαξινόμηση των Αγωνιστών του Τποδοχέα του GLP-1 Γευματικοί και Μη Γευματικοί Αγωνιστές Μία νέα θεραπευτική στρατηγική για την επίτευξη βελτιωμένου γλυκαιμικού ελέγχου: Βασική Ινσουλίνη + Αγωνιστής του Τποδοχέα του GLP-1 Λιξισενατίδη Ένας υπό ανάπτυξη άπαξ ημερησίως χορηγούμενος Αγωνιστής του Τποδοχέα του GLP-1 υνδυασμός με βασική ινσουλίνη, Σν κλινικό πρόγραμμα GetGoal γηα ηε μελέτη της Λιξισενατίδης στη θεραπεία του Δ-2 υμπεράσματα 4

Πξντνύζα λόζνο Προκλήσεις στην θεραπεία του Δ 2 Πνιιαπιέο παζνθπζηνινγηθέο δηαηαξαρέο δπζιεηηνπξγίεο Ζ ζπκκεηνρή ηνπ αζζελνύο ζηελ επηηπρία ηεο ζεξαπείαο θξίλεηαη θαζνξηζηηθή Υςειό πνζνζηό αζζελώλ παξακέλνπλ εθηόο ζεξαπεπηηθώλ ζηόρσλ 6

Παζνθπζηνινγηθή βάζε ζεξαπείαο ηνπ Γ2 Ζ θαηαλόεζε ηεο παζνθπζηνινγίαο ηεο λόζνπ νδεγεί ζηελ αλάπηπμε θαηεπζπλόκελσλ ζεξαπεπηηθώλ αγσγώλ Defronzo RA Diabetes. 2009: 58: 773-795 7

Ominous Octet Defronzo RA Diabetes. 2009: 58: 773-795 8

ΟΜΟΙΟΣΑΗ ΓΛΤΚΟΖΗ 9

Σο φαινόμενο της ινκρετίνης αναφέρεται στην έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος, και εξαρτάται από ορμόνες που εκκρίνονται από εντερικά κύτταρα σε απάντηση στην πρόσληψη τροφής Σο φαινόμενο της ινκρετίνης είναι αισθητά μειωμένο ή απνπζηάδεη σε ασθενείς με Δ-2 Οι ινκρετινικές ορμόνες διαδραματίζουν ένα σημαντικό ρόλο στα επίπεδα του μεταγευματικού σακχάρου αίματος : Εκκρίνονται ζε απάντηση στηλ πρόσληψη τροφής Μπορεί να είναι υπεύθυνες για τη μεταγευματική έκκριση ινσουλίνης έως και 70% Γύν από τις πιο σημαντικές ινκρετινικές ορμόνες είλαη : το εξαρτώμενο από τη γλυκόζη πολυπεπτίδιο απελευθέρωσης ινσουλίνης (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide, GIP) και το προσομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο -1 (Glucagon-Like Peptide-1, GLP-1) Holst JJ et al. Mol Cell Endocrinol. 2009;297:127-136. 10

Insulin (mu/l) Σα GLP-1 ανακαλύφθηκαν εξαιτίας της διαφοράς στην έκκριση ινσουλίνης που προκαλείται από τη χορήγηση του ίδιου γλυκαιμικού φορτίου από το στόμα σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση- ην φαινόμενο ηεο ινκρετίλεο 80 Insulin response to oral glucose load and isoglycemic i.v. glucose infusion 60 40 Incretin effect 20 * * * * * * * 0-10 -5 60 120 180 Time (min) Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab 1986:63;492 8. 11

Σο ενδογενές GLP-1 εκκρίνεται από τα κύτταρα του εντέρου ζε απάντηση στη πρόσληψη τροφής και έχει γλυκοζοεξαρτώμενη ινσουλινότροπη δράση Σο GLP-1 είναι το πξνζνκνηάδνλ κε ηε γιπθαγόλε πεπτίδιο 1: - υντίθεται και εθθξίλεηαη από τα νευροενδοκρινή L-κύτταρα ηνπ εντέξνπ ζε απάληεζε ζηε πξόζιεςε ηξνθήο - Δηαζπάηαη ταχύτατα στην κυκλοφορία από το ένζυμο DPP-4 - Έχει γλυκοζοεξαρτώμενη ινσουλινόηξνπε δράση - Έχει γλυκοζοεξαρτώμενη κατασταλτική της έθθξηζεο γλυκαγόνης δράση - Καθυστερεί τη γαστρική κένωση και πξνθαιεί αύμεζε ηνπ αηζζήκαηνο κορεσμνύ θαη κείσζε ηεο πξόζιεςεο ηξνθήο Drucker DJ. J Clin Invest. 2007, 117:24-32. 13

Η μεταγευματική έκκριση της ινσουλίνης είναι αισθητά μειωμένη σε ασθενείς με Διαβήτη Σύπου 2 Τγηείο Γηαβήηεο Σύπνπ 2 80 Υνξήγεζε γιπθόδεο 80 από ην ζηόκα Δλδνθιέβην ρνξήγεζε γιπθόδεο 60 60 Δπίπεδα Ιλζνπιίλεο mu / L 40 Δπίδξαζε ηλθξεηίλεο 40 20 20 Αλεπάξθεηα ηλθξεηίλεο 0 0 0 60 120 Λεπηά 180 0 60 120 Λεπηά 180 Προσαρμοσμένο από: Nauck M, et al. Diabetologia.1986;29:46-52. 14

Σο GLP-1 δρα σε ένα μεγάλο αριθμό διαφορετικών ιστώλ : Σα GLP-1 Ανάλογα έχουν τη δυνατότητα για ευρεία θεραπευτική δράση Καρδιοπροστατευτική δράση Καρδιακή λειτουργία Καρδιά Εγκέφαλος Νευροπροστατευτική δράση Όρεξη Γαστρεντερικό ύστημα τομάχι Γαστρική κένωση Σο GLP-1 εκκρίνεται από τα L-κύτταρα του ειλεού Μυσ GLP-1 Ήπαξ Έκκριση ινσουλίνης Έκκριση γλυκαγόνης Πάγκρεας Βιοσύνθεση Ινσουλίνης Πολ/σμός β-κυττάρων Απόπτωση β-κυττάρων Ευαισθησία στην ινσουλίνη Παραγωγή γλυκόζης Πξνζαξκνζκέλν από Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-165 15

Η ινκρετική ορμόνη, GLP-1, επηρεάζει καθοριστικούς παράγοντες ελέγχου της μεταγευματικής γλυκόζης μέσω ηξηώλ βασικών παραγόντων Γεύμα ❶ Σν GLP-1 επάγεη ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο Ιλζνπιίλε Γιπθαγόλε ❷ Σν GLP-1 θαηαζηέιιεη ηελ έθθξηζε γιπθαγόλεο Ιλθξεηίλεο Μειωμένη δράση τνπ GLP-1 (Ανεπάρκεια ινκρετίνης) Γαζηξηθή θέλσζε PPG ❸ Σν GLP-1 επηβξαδύλεη ηε γαζηξηθή θέλσζε Ηπαηηθή Παξαγσγή Γιπθόδεο + Πξόζιεςε Γιπθόδεο Drucker DJ. J Clin Invest. 2007, 117:24-32. Samson M et al.,. Diabetes Metab Res Rev. 2009, 25:502-514. 16

Σρόποι με τους οποίους ορμόνες ρυθμίζουν τη γλυκόζη πλάσματος και τη πρόσληψη τροφής Γεφμα Ινςουλίνθ Δεν είναι μόνο θ ινςουλίνθ Αμυλίνθ Γκρελίνθ GLP-1 Γλυκαγόνθ 0 1 2 3 4 5 6 Ώρεσ μετά το γεφμα Toft-Neilsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: 3717-3723 Cummings DE et al. Diabetes 2001;50: 1714-1719 17

Η ενδοφλέβια χορήγηση του GLP-1 επάγει τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης 3000 Controls T2D Ρπζκόο Έθθξηζεο Ιλζνπιίλεο pmol / kg min Φπζηνινγηθόο γιπθνδνεμαξηώκελνο ξπζκόο έθθξηζεο ηλζνπιίλεο ζε πγηείο νκάδεο ειέγρνπ 2500 2000 1500 1000 Η έγρπζε ηνπ GLP-1 επαλαθέξεη ην ξπζκό έθθξηζεο ηεο ηλζνπιίλεο ζε επίπεδα πνπ ππεξβαίλνπλ ηηο θπζηνινγηθέο ηηκέο Μεησκέλε έθθξηζε ηλζνπιίλεο ζε αζζελείο κε Γηαβήηε Σύπνπ 2 (T2D) 500 0 Φπζηνινγηθόο 0 νξόο GLP-1 0,5 pmol/kg/min GLP-1 1,0 pmol/kg/min GLP-1 2,0 pmol/kg/min Φπζηνινγηθά επίπεδα έθθξηζεο ηλζνπιίλεο ζε πγηείο νκάδεο ειέγρνπ Προσαρμοσμένο από: Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386. 18

Η ενδοφλέβια έγχυση του GLP-1 καταστέλλει τη μεταγευματική έκκριση γλυκαγόνης 8 άτομα με φυσιολογικά επίπεδα ανοχής γλυκόζης έναντι 8 ατόμων με Διαβήτη Σύπου 2 Η περιοχή κάτω από τη καμπύλη -AUC συγκέντρωσης της γλυκαγόνης στο πλάσμα μετρήθηκε κατά τη διάρκεια γεύματος, σε συνδυασμό με ταυτόχρονη έγχυση φυσιολογικού ορού ή GLP-1 εκαληηθά απμεκέλα επίπεδα γιπθαγόλεο γηα ηνπο αζζελείο κε Γηαβήηε Σύπνπ 2 Δλδνθιέβηα έγρπζε θπζηνινγηθνύ νξνύ Δλδνθιέβηα έγρπζε GLP-1 Μεησκέλα θαηά 61% κε ην GLP-1 Γιπθαγόλε AUC 0-210 min ng/ml min Φπζηνινγηθά επίπεδα Αλνρήο ζηε Γιπθόδε Γηαβήηεο Σύπνπ 2 Πποζαπμοζμένο από: Gutniak M, et al. N Engl J Med. 1992;326:1316-1322. 19

Ρυθμός γαστρικής κένωσης σε υγιή άτομα Σι είναι η γαστρική κένωση; Η παρουσία τεο τροφήο στο στομάχι διεγείρει την κινητικότητα του στομάχου Οη ζπζπάζεηο ηνπ στομάχου προωθούν τν γαστρικό περιεχόμενν (υγρά) προς την περιοχή του πυλωρού Σα υγρά εισέρχονται στο δωδεκαδάκτυλο και προκαλούν την απελευθέρωση των δωδεκαδακτυλικών ορμονών, οι οποίες επιστρέφουν και πάλι πίσω στο στομάχι, καθυστερώντας τη γαστρική κένωση 1,2 Η απορρόφηση των θρεπτικών ουσιών ξεκινά στην περιοχή του δωδεκαδάκτυλου και συμβάλλει στις μεταγευματικές δηαθπκάλζεηο της γλυκόζης 1 Ο ρυθμός της γαστρικής κένωσης απνηειεί καθοριστικό παράγοντα τσλ κεηαγεπκαηηθώλ δηαθπκάλζεσλ της γλυκόζης 2,3 Απορρόφηση Θρεπτικών ουσιών δωδεκαδάκτυλος στομάχι Οι διαφορές στο ρυθμό της γαστρικής κένωσης εξηγούν θαηά 34% τις μεταβολές στηο κεηαγεπκαηηθέο δηαθπκάλζεηο ηεο γλυκόζης 3 1.Vinik A, et al. Diabetes Care. 2008;31:2410-2413. 2.Horowitz M, et al. Diabetologia. 1993;36:857-862. 3.Horowitz M, et al. Diabet Med. 2002;19:177-194. 20

Σο ενδογενές GLP-1 μειώνει δραστικά το ρυθμό της γαστρικής κένωσης 500 400 Όγθνο Γαζηξηθνύ πγξνύ ml 300 200 Placebo Τπνδόξηα έλεζε ηνπ GLP-1* Ρ <0,0001 100 0 0 60 120 180 240 Γεύμα Λεπηά Έλεζε Καθυστέρηση στη γαστρική κένωση * 1,5 nmol / kg σωματικού βάρους Nauck MA et al.,. Diabetologia. 1996, 39:1546-1553. 21

Καηά ηελ παξαηεηακέλε έθζεζε, παξαηεξείηαη ην θαηλόκελν ηεο Σαρπθπιαμίαο (Αλνρήο) ζηελ πξνθαινύκελε από ην GLP-1 επηβξάδπλζε ηνπ ξπζκνύ ηεο γαζηξηθήο θέλσζεο Μέθοδοι 9 υγιείς εθελοντές Ενδοφλέβια έγχυση του GLP-1 ή εικονικό φάρμακο για διάστημα 8,5 ωρών Δύο υγρά, μεικτά γεύματα χορηγήθηκαν με διαφορά 4 ωρών υμπέρασμα Η συνεχής έκθεση στο GLP-1 οδηγεί σε μειωμένη καταστολή της γαστρικής κένωσης Αποτελέσματα Σο GLP-1 επιβράδυνε σε σημαντικά μικρότερο βαθμό το ρυθμό της γαστρικής κένωσης στο δεύτερο γεύμα Σο παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ένας δείκτης της ενεργοποίησης του πνευμονογαστρικού νεύρου) μειώθηκε μόνο μετά το πρώτο γεύμα (ταχυφυλαξία) και σε εξασθένηση του ελέγχου της μεταγευματικής γλυκόζης Η συγκέντρωση της γλυκόζης μειώθηκε μόνο μετά το πρώτο γεύμα Σα επίπεδα της γλυκαγόνης μειώθηκαν μόνο μετά το πρώτο γεύμα Nauck MA, et al. Diabetes. 2011;60:1561-1565. 22

Μολονότι το ενδογενές GLP-1 είναι θεραπευτικά ενεργό, αποδομείται πολύ γρήγορα από τη πρωτεάση-διπεπτιδυλ-πεπτιδάση 4-DPP-4 DPP-4 inhibitor Πποζαπμοζμένο από Cefalu WT, et al. J Am Osteo Assoc 2010;110(3 Suppl 2):S8 S14 23

Δύο φαρμακολογικές προσεγγίσεις για την αυξανόμενη δράση του GLP-1 σε ασθενείς Αλαζηνιείο ηεο δηπεπηηδπιηθήο πεπηηδάζεο 4 (DPP-4) Απμάλνπλ ηα θπθινθνξνύληα θπζηθά παξαγόκελα επίπεδα ηνπ GLP-1, αλαζηέιινληαο ην έλδπκν DPP-4 Αγσληζηέο ηνπ ππνδνρέα ηνπ GLP-1 Γεζκεύνπλ & ελεξγνπνηνύλ ηνλ ππνδνρέα ηνπ GLP-1. Δίλαη αλζεθηηθά θαηά ηεο δηάζπαζεο από ην έλδπκν DPP-4. DΡP-4 DΡP-4 Αλελεξγό GLP-1 Ενεργό θπζηθό GLP-1 Αλελεξγόο αγωνιστήο ηνπ GLP-1 Αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1 Τποδοχέας GLP-1 Τποδοχέας GLP-1 Κυτταρική μεμβράνη Κυτταρική μεμβράνη Γξάζε ηνπ GLP-1 Γξάζε ηνπ GLP-1 DeFronzo RA et al.,. Curr Med Res Οpin. 2008, 24:2943-2952. 24

Διαφορές Αναλόγων του Τποδοχέα του GLP-1 και Αναστολέων του DPP-4 Ανάλογα GLP-1 Αναστολείς DPP-4 Σξόπνο ρνξήγεζεο 1,2 Τπνδόξηα έλεζε Γηζθία Αύμεζε GLP-1 2 24-σξε 2-4 ώξεο κεηά ην γεύκα Δπάγεη ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο 1 ++ + Μείσζε HbA1c 3 0,5-1,5% 0,5-0,9% Καηαζηέιιεη ηελ έθθξηζε γιπθαγόλεο 1 ++ + Καζπζηεξεί ηε γαζηξηθή θέλσζε 1,2 + ή ++ Κακία επίδξαζε Μεηαβνιή βάξνπο 1,2, Αύμεζε θνξεζκνύ θαη απώιεηα βάξνπο Κακία επίδξαζε πρλόηεηα ήπηαο/κέηξηαο ππνγιπθαηκίαο 3 0-12% (όρη ζπρλά) 0-4% (ζπάληα) Κύξηα Αλεπηζύκεηε Δλέξγεηα-Ναπηία 3 26-28% (ζπρλά) 0-1% (ζπάληα) Προζαρμοζμένο από 1. Ahren Bo., Curr Diab Reports. 2007, 7:340-347. 2. Μούζλεχ, Ζ., Ελλ. Διαβ. Χρονικά, 2009, 22, 1 :25-38 3. Cobble, M., Diabetology & Metabolic Syndrome, 2012, 4: 8, 1-10 25

Σα επίπεδα του Aγωνιστή του Τποδοχέα του GLP-1 στο πλάσμα είναι πολύ υψηλότερα από τα επίπεδα του GLP-1 που επιτυγχάνονται με τον αναστολέα του DPP-4 Μεταγευματική ενεργή συγκέντρωση του GLP-1 μετά από δύο ώρες κατά την αρχική εκτίμηση και μετά από 2 εβδομάδες χορήγησης σιταγλιπτίνης και εξενατίδης (αριστερά) και συγκέντρωση της εξενατίδης στο πλάσμα μετά από 2 ώρες (δεξιά) (Αρ.= 61) Αξρηθή εθηίκεζε-baseline ηηαγιηπηίλε Δμελαηίδε 63,8 πγθέληξσζε ηνπ GLP-1 ζην πιάζκα ή ηεο εμελαηίδεο 2 ώξεο κεηά ηελ πξόζιεςε ηξνθήο (ΜΜ) 15,1 7,2 7,9 πγθέληξσζε ηνπ GLP-1 ζην πιάζκα πγθέληξσζε Δμελαηίδεο ζην πιάζκα Προσαρμογή από: DeFronzo RA et al.,. Curr Med Res Οpin. 2008, 24:2943-2952. 26

Υτηλά επίπεδα ηος Aγυνιζηή ηος Yποδοσέα ηος GLP-1 : Μεγαλύηεπη επίδπαζη ζε δείκηερ ςπεπγλςκαιμίαρ Αναστολέας DPP-4 (σιταγλιπτίνη) Αγωνιστής υποδοχέα GLP-1 (εξενατίδη) FPG = γλυκόζη πλάσματος νηστείας, PPG = μεταγευματική γλυκόζη πλάσματος Διπλά ηςθλή, ηςσαιοποιημένη, διαζηαςπούμενη μελέηη με Διαβήηη Τύπος 2, οι οποίοι λάμβαναν θεπαπεία με εξεναηίδη (5 μg δύο θοπέρ ημεπηζίωρ για 1 εβδομάδα, ζηη ζςνέσεια 10 μg δύο θοπέρ ημεπηζίωρ για 1 εβδομάδα) ή ζιηαγλιπηίνη (100 mg ημεπηζίωρ ππιν ηο μεζημέπι) για 2 εβδομάδερ Προσαρμοσμένο από: DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:2943-2952. 27

Γηάξζξσζε Παξνπζίαζεο Θεκαηνινγία Παθουσσιολογκές έννοιες τοσ ΣΔ-2 Ομοιόσταση γλσκόζης Φαινόμενο Ινκρετίνης Δράση GLP-1 O Ρόλος του GLP-1 στη ρύθμιση της μεταγευματικής γλυκόζης Η Γαστρική Kένωση ως παράγοντας ρύθμισης της μεταγευματικής γλυκόζης Tι είναι το φαινόμενο της Σαχυφυλαξίας Διαφορές των Αγωνιστών του Τποδοχέα του GLP-1 και Αναστολέων του DPP4 Σαξινόμηση των Αγωνιστών του Τποδοχέα του GLP-1 Γευματικοί και Μη Γευματικοί Αγωνιστές Μία νέα θεραπευτική στρατηγική για την επίτευξη βελτιωμένου γλυκαιμικού ελέγχου: Βασική Ινσουλίνη + Αγωνιστής του Τποδοχέα του GLP-1 Λιξισενατίδη Ένας υπό ανάπτυξη άπαξ ημερησίως χορηγούμενος Αγωνιστής του Τποδοχέα του GLP-1 υνδυασμός με βασική ινσουλίνη, Σν κλινικό πρόγραμμα GetGoal γηα ηε μελέτη της Λιξισενατίδης στη θεραπεία του Δ-2 υμπεράσματα 28

Σο GLP-1 και τα ανάλογά του Λιραγλουτίδη, Εξενατίδη, και Λιξισενατίδη αποτελούν ομόλογα πεπτίδια DPP4 Υυσικό Ανθρώπινο GLP-1 2-3 min Λιραγλουτίδη 13 h Λιξισενατίδη Εξενατίδη 1.5-4.5 h 2.4 h >24 h Exenatide LAR Werner U, et al. Regul Pept 2010;164:58 64. Sanofi; data on file. Kim et al. Diabetes Care 2007;30:1487-93. Russell-Jones, D. Molecular and Cellular Endocrinology 297 (2009) 137 140 29

Ταξινόμηζη ηυν Αγυνιζηών ηος Υποδοσέα ηος GLP-1 Αγωνιστές του Τποδοχέα του GLP-1 Δοσολογικό σχήμα Δύο φορές ημερησίως Άπαξ ημερησίως Άπαξ εβδομαδιαίως Εγκεκριμένα Υάρμακα Εξενατίδη Λιραγλουτίδη Εξενατίδη Ερευνητικά φάρμακα (Τπό Ανάπτυξη) - Λιξισενατίδη Αλμπιγλουτίδη 30

Υπάρχουν 2 ηύποι ηυν Αγυνιζηών ηος Υποδοσέα ηος GLP-1 που επηρεάζουν ζε διαθορεηικό βαθμό, ηην FPG και ηην PPG ΓΔΤΜΑΣΙΚΟΙ (βραχείας δράζης) Αγσληζηέο ηνπ Τπνδνρέα Δπίδξαζε ζηελ FPG ηνπ GLP-1 Δπίδξαζε ζηελ ΡPG ΜΗ ΓΔΤΜΑΣΙΚΟΙ Αγσληζηέο ηνπ Τπνδνρέα Δπίδξαζε ζηελ FPG ηνπ GLP-1 Δπίδξαζε ζηελ ΡPG Προσαρμοσμένο από: Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab. 2012. [published online ahead of print Jan 10 2012]. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01560.x 31

Γιαθοπεηικά πποθίλ δπάζηρ ηυν Γεςμαηικών και Μη Γεςμαηικών Αγυνιζηών ηος Υποδοσέα ηος GLP-1 Αγσληζηέο ηνπ Τπνδνρέα ηνπ GLP-1 Γξάζεηο ζε θαηάζηαζε λεζηείαο Γξάζεηο ζε κεηαγεπκαηηθή θαηάζηαζε Κιηληθά απνηειέζκαηα Γεπκαηηθνί Με Γεπκαηηθνί έκκριση ινσουλίνης +/0 + + έκκριση γλυκαγόνης +/0 + + έκκριση ινσουλίνης + + + + + έκκριση γλυκαγόνης + + + + + γαστρική κένωση + + + + πρόσληψη τροφής + + + + FPG + + + + απομάκρυνση PPG + + + + + σωματικό βάρος + + 32

Ο Γευματικός Αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1 επιβραδύνει το ρυθμό της γαστρικής κένωσης αποτελεσματικότερα από το Μη Γευματικό Αγωνιστή Μεηαβνιή ζηελ απνξξόθεζε αθεηακηλνθαίλεο Από του στόματος χορήγηση 1000 mg Παξαθεηακόιεο (Ν = 75) Μέτρηση ρυθμού γαστρικής κένωσης AUC 0-5 ώξεο (κg ιεπηά / ml) 0% -10% -4% -4% Γεπκαηηθόο Αγωνιστήο του Τποδοχέα του GLP-1 Δμελαηίδε δύν θνξέο εκεξεζίσο -20% -30% -21% -21% Δμελαηίδε άπαμ εβδνκαδηαίσο Με Γεπκαηηθόο Αγωνιστήο του Τποδοχέα του GLP-1 Προσαρμοσμένο από: Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab. 2012. [published online ahead of print Jan 10 2012]. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01560.x 33

Η μεταγευματική διακύμανση της γλυκόζης είναι χαμηλότερη με ένα Γευματικό Αγωνιστή του Τποδοχέα του GLP-1 συγκριτικά με έναν Μη Γευματικό Τποδοχέα του GLP-1 Μη Γεπκαηηθόο Αγωνιστήο του Τποδοχέα του GLP-1 Γηαθύκαλζε PPG Μέζε κεηαβνιή από ηελ πξνγεπκαηηθή γιπθόδε πιάζκαηνο (mg/dl) Γεπκαηηθόο Αγσληζηήο του Τποδοχέα του GLP-1 (Ρ <0,0001) Αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1 Γεύμα Υξόλνο κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ θαξκάθνπ ηεο κειέηεο (Ώξεο) Προσαρμοσμένο από: Kapitza C, et al. Poster D-0740 presented at the International Diabetes Federation World Diabetes Congress Dubai 2011; December 4-8, 2011; Dubai, UAE. 34

Γλυκόηθ (mg / dl) Ελεφκερθ ινςουλίνθ (μiu / ml) Μειέηε PDY10931: υγκριτικές επιδράσεις της Λιξισενατίδης και της Λιραγλουτίδης στα μεταγευματικά σάκχαρα και στην ινσουλίνη Λιξιςενατίδη Ημζρα-1 Ημζρα-28 Λιραγλουτίδη Ημζρα-1 Ημζρα-28 Γλυκόηθ 70 Ινςουλίνθ 90 Ρ <0,0001 60 Ρ <0,0001 60 50 30 40 30 0 20-30 45 60 90 120 180 210 270 0 0 30 60 90 150 210 270 Γεύμα 451 θερμίδων Χρόνοσ (λεπτά) Γεύμα 451 θερμίδων Φρόνος (λεπτά) Kapitza C, et al. IDF Congress 2011;D-0740. 35

Γηάξζξσζε Παξνπζίαζεο Θεκαηνινγία Παθουσσιολογκές έννοιες τοσ ΣΔ-2 Ομοιόσταση γλσκόζης Φαινόμενο Ινκρετίνης Δράση GLP-1 O Ρόλος του GLP-1 στη ρύθμιση της μεταγευματικής γλυκόζης Η Γαστρική Kένωση ως παράγοντας ρύθμισης της μεταγευματικής γλυκόζης Tι είναι το φαινόμενο της Σαχυφυλαξίας Διαφορές των Αγωνιστών του Τποδοχέα του GLP-1 και Αναστολέων του DPP4 Σαξινόμηση των Αγωνιστών του Τποδοχέα του GLP-1 Γευματικοί και Μη Γευματικοί Αγωνιστές Μία νέα θεραπευτική στρατηγική για την επίτευξη βελτιωμένου γλυκαιμικού ελέγχου: Βασική Ινσουλίνη + Αγωνιστής του Τποδοχέα του GLP-1 Λιξισενατίδη Ένας υπό ανάπτυξη άπαξ ημερησίως χορηγούμενος Αγωνιστής του Τποδοχέα του GLP-1 υνδυασμός με βασική ινσουλίνη, Σν κλινικό πρόγραμμα GetGoal γηα ηε μελέτη της Λιξισενατίδης στη θεραπεία του Δ-2 υμπεράσματα 36

Φρειαζόμαστε νέα φάρμακα και νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις? 37

Επίτευξη γλυκαιμικών στόχων Γιπθνδπιησκέλε αηκνζθαηξίλε Γιπθόδε λεζηείαο Mεηαγεπκαηηθή γιπθόδε Γηαθπκάλζεηο γιπθόδεο ΟΜΟΗΟΣΤΑΣΖ ΓΛΥΚΟΕΖΣ 38

Physiologic Insulin Secretion: 24h Profile 39

Η ηηκή ηεο HbA1C θαζνξίδεηαη από ηελ ηηκή ηεο FPG, αιιά θαη από ηελ ηηκή ηεο PPG 7,0% Α1C Α1C 130 180 FPG mg / dl PPG mg / dl Standards of medical care in diabetes 2012. Diabetes Care. 2012;35(suppl 1):S11-S63. 40

% αζζελώλ ε ασθενείς οι οποίοι θεραπεύονται με βασική ινσουλίνη, η μεταγευματική υπεργλυκαιμία και όχι η υπεργλυκαιμία νηστείας αποτελεί ζεκαληηθό παξάγνληα της συνολικής υπεργλυκαιμίας ρεηηθή ζπλεηζθνξά ηεο ππεξγιπθαηκίαο λεζηείαο θαη ηεο κεηαγεπκαηηθήο ππεξγιπθαηκίαο ζηε ζπλνιηθή ππεξγιπθαηκία ζηελ εβδνκάδα 24/28 ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ηλζνπιίλε glargine (N=1699) Ο ζηόρνο ειέγρνπ ηεο FBG θαη PPG είλαη απαξαίηεηνο γηα ην βέιηηζην θιηληθό απνηέιεζκα Data are pooled from six similarly designed, randomized, controlled trials of patients with T2DM suboptimally controlled on OADs Riddle et al. Diabetes Care 2011;34:2508 14 41

Mείωση κατά 1% στη ηηκή ηεο HbA1c μειώνει τον θίνδυνο εκθάληζεο επιπλοκών 21% (Ρ <0,001) 14% (Ρ <0,001) 14% (Ρ <0,001) 43% (Ρ <0,001) 37% (Ρ <0,001) Πξννπηηθή κειέηε παξαθνινύζεζεο 4.586 αζζελώλ κε Δηαβήηε Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:405-412. 42

Ένα γεύμα περιέχει από 6 έως 20 φορές τη συνολική περιεκτικότητα της γλυκόζης στο αίμα 30-100 γξακκάξηα 5 γξακκάξηα ζπλνιηθή πεξηεθηηθόηεηα ηεο γιπθόδεο ζην αίκα ζπλνιηθή πεξηεθηηθόηεηα ηεο γιπθόδεο ζε 1 γεύκα Adapted from: Council for the Advancement of Diabetes Research and Education. Core Slide Kit, section 2 Diabetes slides: insulin deficiency and insulin resistance; slide 16. http://www.cadre-diabetes.com/r_slide_show.asp?id=5&slide_id=45. Accessed June 19, 2012. 43

Οιηθή Τπεξγιπθαηκία (%) Η σχετική επίδραση της PPG στην HbA1c αυξάνεται μετά την εντατικοποίηση της θεραπείας 100 *Καηά ηελ έλαξμε 100 Μεηά από 24/28 Δβδνκάδεο Θεξαπείαο με ινσουλίνη Lispro, Μείγκαηα ινσουλίνηο ή κε εντατικοποίηση της θεραπείας με Από του τόματος Αληηδηαβεηηθά Γηζθία 80 80 60 60 40 40 20 20 0 0 <8,0 8,0 <8,5 8,5 <9,0 9,0 <9,5 9,5 Καηεγνξία HbA1C (%) <6,5 6,5 <7,0 7,0 <7,5 7,5 <8,0 8,0 Καηεγνξία HbA1C (%) * Ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, με μη βέιηηζην γλυκαιμικό έλεγχο ζε από του στόματος αληηδηαβεηηθή αγσγή Τπεξγιπθαηκία λεζηείαο Μεηαγεπκαηηθή ππεξγιπθαηκία Riddle M, et al. Diabetes Care. 2011;34:2508-2514. 44

ΕΞΑΣΟΜΙΚΕΤΜΕΝΗ ΑΝΣΙΜΕΣΩΠΙΗ ΣΟΤ ΔΙΑΒΗΣΙΚΟΤ ΑΘΕΝΟΤ Γηόξζσζε Παζνθπζηνινγηθώλ Γηαηαξαρώλ Μείσζε βάξνπο ΒΔΛΤΗΩΣΖ ΤΟΥ ΓΛΥΚΑΗΜΗΚΟΥ ΔΛΔΓΦΟΥ Απνθπγή Υπνγιπθαηκηώλ Σπλεξγηθή δξάζε κε άιια Αληηδηαβεηηθά Μείσζε ηεο γιπθόδεο Defronzo RA Diabetes. 2009: 58: 773-795 45

Μία νέα θεραπευτική στρατηγική για την επίτευξη βελτιωμένου γλυκαιμικού ελέγχου: Βασική ινσουλίνη + αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1 Inzucchi SE και υν. Diabetes Care. 2012, 35:1364-1379. Inzucchi SE και υν. Diabetοlogia. 2012, 55:1577-1596. 46

% αζζελώλ Η Βαζηθή Ιλζνπιίλε απνηειεί κία απνηειεζκαηηθή κέζνδν γηα ηελ έλαξμε ηεο ηλζνπιηλνζεξαπείαο Πνζνζηό ησλ αζζελώλ ζηε Μειέηε Treat-to-Target πνπ πέηπραλ ην ζηόρν ηεο HbA 1c ζηηο 24 εβδνκάδεο p<0.05 έλαληη ηλζνπιίλεο NPH HbA 1c 7% HbA 1c 7% ρσξίο επηβεβαησκέλν επεηζόδην λπθηεξηλήο ππνγιπθαηκίαο Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080 6 Αζζελείο κε Γ-2 αλεπαξθώο ειεγρόκελνη ζε ζηαζεξέο δόζεηο 1 ή 2 αληηδηαβεηηθώλ δηζθίσλ Σπραηνπνηεκέλνη ζε ηλζνπιίλε glargine ή ζε αλζξώπηλε ηλζνπιίλε NPH 47

Η Βασική Ινσουλίνη μειώνει πρωτίστως τα επίπεδα της FPG & γενικά προκαλεί αύξηση του σωματικού βάρους * Βαζηθή ηλζνπιίλε Δπίδξαζε ζηελ FPG Δπίδξαζε ζηελ PPG Δπίδξαζε ζην ΩΜΑΣΙΚΟ ΒΑΡΟ *Ινσουλίνη glargine Heine RJ και υν. Ann Intern Μed. 2005, 143:559-569. 48

Έναρ Γεςμαηικόρ Αγυνιζηήρ ηος Υποδοσέα ηος GLP-1 ζςμπληπώνει ηιρ δπάζειρ ηηρ Βαζικήρ Ινζοςλίνηρ Βαζηθή ηλζνπιίλε* Γεςμαηικόρ Αγυνιζηήρ ηος Υποδοσέα ηος GLP-1** Δπίδξαζε ζηελ FPG Δπίδξαζε ζηελ PPG Δπίδξαζε ζην ΩΜΑΣΙΚΟ ΒΑΡΟ Δπίδξαζε ζηελ FPG Δπίδξαζε ζηελ PPG Δπίδξαζε ζην ΩΜΑΣΙΚΟ ΒΑΡΟ *Ινσουλίνη glargine ** Η εξενατίδη 10 μg δύο φορές ημερησίως Σο πρωτεύουν αποτέλεσμα ήταν η μεταβολή στην τιμή της A1C. Σα επίπεδα της A1C μειώθηκαν κατά 1,74% με την εξενατίδη και 1,04% με το εικονικό φάρμακο (διαφορά μεταξύ των ομάδων -0,69%, P <0,001) JB Buse et al.,. Ann Intern Μed. 2011, 154:103-112 49

% αζζελώλ Η προσθήκη μεταγευματικής ινσουλίνης αποτελεί ένα τρόπο εντατικοποίησης της ινσουλινοθεραπείας για τον έλεγχο της PPG Η βειηίσζε ηνπ γιπθαηκηθνύ ειέγρνπ παξαηεξείηαη κε ηε πξνζζήθε κίαο bolus δόζεs ηλζνπιίλεο ζην θύξην γεύκα Πνζνζηό αζζελώλ κε HbA 1c <7% 0.2 0.0 Μεηαβνιή ζηελ εκεξήζηα κέζε ηηκή γιπθόδεο πιάζκαηνο (mmol/l) 0.2 0.4 0.6 0.8 Αζζελείο κε Δ-2 αλεπαξθώο ειεγρόκελνη κε βαζηθή ηλζνπιίλε glargine Σπραηνπνηεκέλνη λα ζπλερίζνπλ ηε πξνεγνύκελε ζεξαπεία ή έλαξμε θαη ηηηινπνίεζε κίαο κνλήο bolus δόζεο ηεο ηλζνπιίλεο glulisine 1.0 1.2 Owens et al. Diabetes Obesity Metab 2011;13:1020 7 50

Επιλογές για πρόσθετο έλεγχο πέραλ της βασικής ινσουλίνης Μεταγευματική ινσουλίνη Πλεονεκτήματα Αποτελεσματική στον έλεγχο της PPG Μειονεκτήματα Αυξημένος κίνδυνος για υπογλυκαιμία Αγωνιστές του Τποδοχέα του GLP-1 Πρόσληψη βάρους Πλεονεκτήματα Φαμηλή συχνότητα υπογλυκαιμιών Απώλεια βάρους σε μερικούς ασθενείς Αποτελεσματικνί στον έλεγχο της PPG Μειονεκτήματα Πιθανώς λιγότερο αποτελεσματικοί σε ασθένεια προχωρημένου σταδίου καθώς η λειτουργία των β-κυττάρων είναι σοβαρά ελαττωματική 51

Γηάξζξσζε Παξνπζίαζεο Θεκαηνινγία Παθουσσιολογκές έννοιες τοσ ΣΔ-2 Ομοιόσταση γλσκόζης Φαινόμενο Ινκρετίνης Δράση GLP-1 O Ρόλος του GLP-1 στη ρύθμιση της μεταγευματικής γλυκόζης Η Γαστρική Kένωση ως παράγοντας ρύθμισης της μεταγευματικής γλυκόζης Tι είναι το φαινόμενο της Σαχυφυλαξίας Διαφορές των Αγωνιστών του Τποδοχέα του GLP-1 και Αναστολέων του DPP4 Σαξινόμηση των Αγωνιστών του Τποδοχέα του GLP-1 Γευματικοί και Μη Γευματικοί Αγωνιστές Μία νέα θεραπευτική στρατηγική για την επίτευξη βελτιωμένου γλυκαιμικού ελέγχου: Βασική Ινσουλίνη + Αγωνιστής του Τποδοχέα του GLP-1 Λιξισενατίδη Ένας υπό ανάπτυξη άπαξ ημερησίως χορηγούμενος Αγωνιστής του Τποδοχέα του GLP-1 υνδυασμός με βασική ινσουλίνη, Σο κλινικό πρόγραμμα GetGoal για τη μελέτη της Λιξισενατίδης στη θεραπεία του Δ-2 υμπεράσματα 52

Η Λιξισενατίδη είναι ένας νέος αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1, ένα πεπτίδιο που περιέχει 44 αμινοξέα Χθμικι Δομι Ακολουθία Αμινοξζων : Πολυπεπτιδικής Αλυσίδας Η-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser- Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu- Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu- Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala- Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys- NH2 Ζχει περίπου 50% ομολογία με το GLP-1 Χθμικόσ τφποσ: C 215 H 347 Ν 61 O 65 S χετικό μοριακό βάροσ: 4858,6 (μζςοσ όροσ) 1,5 4,5 ϊρεσ θμίςειασ ηωισ ςτο πλάςμα Werner U et al. Regulatory Ρeptides. 164, (2010) 58-64. 53 53

Η Λιξισενατίδη είναι ένας ισχυρά δραστικός επιλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1 Εξαιρετικά επιλεκτικός για τον υποδοχέα του GLP-1, επιδεικνύει κατά 4 φορές υψηλότερο βαθμό συγγένειας με τον υποδοχέα του GLP-1 συγκριτικά με το φυσικά παραγόμενο ανθρώπινο GLP-1 Επάγει τη γλυκοζοεξαρτώεμενη έκκριση ινσουλίνης Βελτιώνει την ανταπόκριση της ινσουλίνης στη γλυκόζη ε ζωικά μοντέλα : Ενισχύει τη βιοσύνθεση της ινσουλίνης και επάγει τον πολλαπλασιασμό των β-κυττάρων στα τρωκτικά Μειώνει τη βασικό σάκχαρο του αίματος & την HbA1C με ταχεία και παραμένουσα έναρξη δράσης Επιβραδύνει τη γαστρική κένωση και μειώνει την πρόσληψη τροφής ε in vitro έξεπλα ζε αλζξώπηλνπο ηζηνύο : Εμποδίζει τη λιποτοξική εξάντληση της ινσουλίνης στις νησίδες Διατηρεί την έκκριση ινσουλίνης, καθώς και τη διατήρηση και λειτουργία των παγκρεατικών β-κυττάρων Εκτόπιση του 125 I-GLP-1 (7 36) αμιδίου από το ανθρώπινο GLP-1 R, το οποίο εκφράζεται σε κύτταρα CHO-K1 in vitro Υάρμακο IC 50 Ανθρώπινο GLP-1 (7-36) αμίδιο 5,48 1,3 nm Λιξισενατίδη 1,43 0,2 nm Werner U. et al. Regulatory Ρeptides 164: 58-64 (2010) 54

lag (min) T50 (min) Η Λιξισενατίδη (20κg) έχει ισχυρή και διαρκή δράση στη γαστρική κένωση στο Δ-2 200 150 Μεηαβνιή ζηε γαζηξηθή θέλσζε από ηελ αξρηθή επίζθεςε έσο ηελ εκέξα 28 300 250 200 100 150 50 0-50 100 50 0-50 -100 Lixisenatide once-a-day(n=17) Lixisenatide twice-a-day (n=14) Placebo (n=17) Distiller and Ruus (2008) 55

LS mean change in 2-h post-meal glucose (mg/dl) at Week 13 Η ισχυρή επίδραση της Λιξισενατίδης στη γαστρική κένωση συνοδεύεται από ισχυρή μείωση των επιπέδων του μεταγευματικού σακχάρου-ppg Mean baseline: 208 236 mg/dl (11.6 13.1 mmol/l) -10-20 -30-40 -50-60 -70-80 -90 Placebo 5µg 10µg 20µg 30µg n=41-7.3 n=18 n=20 n=17 n=16-38 Lixisenatide once-a-day -64 * -66 * -78 * 0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.0-4.5-5.0 LS mean change in 2-h post-meal glucose (mmol/l) at Week 13 Ratner R, et al. Diabet Med 2010;27:1024 32. 56

Γλυκόηθ αίματοσ *mg / dl+ Η χορήγηση Λιξισενατίδης στη δόση των 20 μg άπαξ ημερησίως, μειώνει σημαντικά την AUC του μεταγευματικού σακχάρου αίματος κατά την ώρα του μεσημεριανού γεύκαηνο και του δείπνου Υάσης 2α, 28-ημερών, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη χορήγησης 20 μg Λιξισενατίδης υποδορίως 64 ασθενείς με Διαβήτη Σύπου 2 οι οποίοι λάμβαναν μετφορμίνη και / ή σουλφονυλουρία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ένα άπαξ ημερησίως ή δυο φορές ημερησίως δοσολογικό σχήμα κοπός, η αξιολόγηση της AUC για το μεταγευματικό σάκχαρο αίματος μετά από ένα δοκιμαστικό πρόγευμα την ημέρα 28 300 250 Ειςαγωγή / Ημζρα -1 Υψηλότερη καλά ανεκτή δόςη 200 150 100 Πρωινό Μεςθμεριανό Βραδινό 50-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Προβλεπόμενθ ϊρα από τθν πρωινι ζγχυςθ (ϊρεσ) Distiller LA, Ruus R. Diabetologia 2008, 51 (Suppl1) 57

Η μελέτη της Λιξισενατίδης στο πλαίσιο του προγράμματος GetGoaI καλύπτει ένα ευρύ φάσμα θεραπευτικών σχημάτων σε ασθενείς με Διαβήτη Σύπου 2 Μελέτη τόχοι # ασθ GetGoal-Mono GetGoal-Mono Japan Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στη μονοθεραπεία (αύξηση της δόσης σε 1 ή 2 στάδια) Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στη μονοθεραπεία σε Ασιάτες ασθενείς (αύξηση της δόσης σε 1 ή 2 στάδια)) ClinicalTrials.gov Identifier 361 NCT00688701 69 NCT00905255 GetGoal-M Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με χορήγηση MET 680 NCT00712673 GetGoal-M-Asia GetGoal-F1 Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με χορήγηση ΜΕΣ (+ SU) Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με χορήγηση ΜΕΣ (αύξηση της δόσης σε 1 ή 2 στάδια) 391 NCT01169779 482 NCT00763451 GetGoal-S Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με SU (+ MET) 859 NCT00713830 GetGoal-P GetGoal-X GetGoal-L GetGoal-L Asia GetGoal-Duo1 Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με χορήγηση πιογλυταζόνης (+ MET) Αποτελεσματικότητα, και συγκριτική ασφάλεια head to head με εξενατίδη (+ ΜΕΣ) Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με χορήγηση βασικής ινσουλίνης (+ MET) Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με χορήγηση βασικής ινσουλίνης (+ SU) Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε συνδυασμό με χορήγηση ινσουλίνης glargine +ΜΕΣ (+TZDs) 484 NCT00763815 634 NCT00707031 496 NCT00715624 311 NCT00866658 446 NCT00975286 MET=Μεηθνξκίλε; SU=ζνπιθνλπινπξία; TZD=Θεηαδνιηδηλεδηόλεο 58

Η Λιξισενατίδη στη θεραπεία του Διαβήτη Σύπου 2 Διατροφή και άσκηση GetGoal-Μono Μονοκεραπεία 1 από του στόματος χορηγούμενο αντιδιαβητικό δισκίο GetGoal-Μ Προςκικθ ςτθ MET GetGοal-F1 Προςκικθ ςτθ MET 2 από του στόματος χορηγούμενα αντιδιαβητικά δισκία GetGοal-S Προςκικθ ςτθ SU ± MET GetGoal-Ρ Προςκικθ ςτθν πιογλιταηόνθ ± MET GetGoal-Μ-Αςία Βασική ινσουλίνη Από του στόματος χορηγούμενα αντιδιαβητικά δισκία GetGοal-L Προςκικθ ςτθ βαςικι ινςουλίνθ ± MET GetGoal-L-Αςία Προςκικθ ςτθ βαςικι ινςουλίνθ ± SU GetGoal-Duο1 Προςκικθ ςτθ βαςικι ινςουλίνθ ± MET GetGoal-Mono Ιαπωνία Μονοκεραπεία GetGoal-Χ Προςκικθ ςτθ MET Προςκικθ ςτθ MET± SU 59

Γηάξζξσζε Παξνπζίαζεο Θεκαηνινγία Παθουσσιολογκές έννοιες τοσ ΣΔ-2 Ομοιόσταση γλσκόζης Φαινόμενο Ινκρετίνης Δράση GLP-1 O Ρόλος του GLP-1 στη ρύθμιση της μεταγευματικής γλυκόζης Η Γαστρική Kένωση ως παράγοντας ρύθμισης της μεταγευματικής γλυκόζης Tι είναι το φαινόμενο της Σαχυφυλαξίας Διαφορές των Αγωνιστών του Τποδοχέα του GLP-1 και Αναστολέων του DPP4 Σαξινόμηση των Αγωνιστών του Τποδοχέα του GLP-1 Γευματικοί και Μη Γευματικοί Αγωνιστές Μία νέα θεραπευτική στρατηγική για την επίτευξη βελτιωμένου γλυκαιμικού ελέγχου: Βασική Ινσουλίνη + Αγωνιστής του Τποδοχέα του GLP-1 Λιξισενατίδη Ένας υπό ανάπτυξη άπαξ ημερησίως χορηγούμενος Αγωνιστής του Τποδοχέα του GLP-1 υνδυασμός με βασική ινσουλίνη, Σο κλινικό πρόγραμμα GetGoal για τη μελέτη της Λιξισενατίδης στη θεραπεία του Δ-2 υμπεράσματα 60

υμπεράσματα Οι Ασθενείς με Δ-2 που λαμβάνουν βασική ινσουλίνη συχνά χρειάζονται επηπρόσθετο γλυκαιμικό έλεγχο μεταξύ των γευμάτων Η μεταγευματική ινσουλίνη είναι αποτελεσματική, αλλά μπορεί συχνά να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας και περαιτέρω πρόσληψη βάρους Μπορεί να μην είναι κατάλληλη για κάποιους πληθυσμούς ασθενών, όπως οι υπερβολικά παχύσαρκοι ή εκείνους στους οποίους η υπογλυκαιμία θα μπορούσε να τους θέσει σε κάποιο ιδιαίτερο κίνδυνο Οι Αγωνιστές του Τποδοχέα του GLP-1 σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο υπογλυκαιμικών επεισοδίων και απώλεια βάρους (ή τουλάχιστον μη πρόσληψη βάρους) Ωστόσο, δεν είναι όλα τα μιμητικά του ενδογενούς GLP-1 το ίδιο αποτελεσματικά στον έλεγχο της PPG Οη Αγσληζηέο κε θύξηα δξάζε ζηα επίπεδα ηεο PPG, όπσο ν λένο ππό αλάπηπμε άπαμ εκεξεζίσο αγσληζηήο ηνπ ππνδνρέα GLP-1 Λημηζελαηίδε, κπνξνύλ λα παξνπζηάζνπλ κεγαιύηεξε ζπκπιεξσκαηηθή δξάζε κε ηε βαζηθή ηλζνπιίλε Σα αποτελέσματα από Μελέτες Υάσης III της Λιξισενατίδης καταδεικνύουν ότι η προσθήκη της στην ινσουλινοθεραπεία με βασική ινσουλίνη, σχετίζεται με σημαντική βελτίωση στα επίπεδα της HbA 1c μετά από 24 εβδομάδες και μειώσεις στα επίπεδα της PPG Αυτές οι βελτιώσεις συνοδεύτηκαν με ωφέλιμες επιδράσεις στο βάρος σε σύγκριση με το placebo 61

Όφελος για τον ασθενή Βαςικι ινςουλίνθ FPG > PPG υμπλθρωματικόσ μθχανιςμόσ δράςθσ HbA 1C Γευματικόσ Αγωνιςτισ του Υποδοχζα του GLP- 1 PPG > FPG Κίνδυνοσ υπογλυκαιμιϊν Υπογλυκαιμίεσ Χαμθλόσ κίνδυνοσ υπογλυκαιμιϊν Πρόςλθψθ βάρουσ Μικρότερθ πρόςλθψθ βάρουσ Απϊλεια βάρουσ Απλόσ ςτθν ζναρξθ και απλόσ ςτθ χριςθ Δόςθ ινςουλίνθσ QoL 62

υνοψίζοντας: Ο ηξόπνο αληηκεηώπηζεο ηνπ ΣΓ2 κε ηηο λέεο ζεξαπεπηηθέο δπλαηόηεηεο πνπ ζπλερώο αλαδύνληαη εκθαλίδεηαη πνιύπινθνο. Σηελ πξαγκαηηθόηεηα όκσο ε επηινγή ζεξαπεπηηθώλ πξνζεγγίζεσλ κε ηνπο λένπο αληηδηαβεηηθνύο παξάγνληεο πιεζηάδεη πεξηζζόηεξν ζηελ παζνθπζηνινγηθή βάζε ηεο ζεξαπείαο ηεο λόζνπ δίλνληαο δπλαηόηεηεο γηα εμαηνκηθεπκέλεο θαη ζηνρεπκέλεο ζεξαπείεο. Ζ ρξήζε ησλ αγσληζηώλ ησλ ηλθξεηηλώλ θαίλεηαη πσο έξρεηαη λα θαιύςεη πνιιά ζεξαπεπηηθά θελά θαη λα δώζεη δπλαηόηεηεο παξέκβαζεο ζε πνιιά ζθέιε ηεο ζεξαπείαο ηνπ ΣΓ2 αθόκα θαη ζηε θάζε όπνπ ππάξρνπλ ζήκεξα νη πεξηζζόηεξνη θξαγκνί όπσο είλαη ε έλαξμε ηλζνπιηλνζεξαπείαο 63

Disclaimer Η Λημηζελαηίδε απνηειεί έλαλ θαξκαθεπηηθό παξάγνληα πνπ βξίζθεηαη ζε ζηάδην έξεπλαο & αλάπηπμεο από ηε θαξκαθεπηηθή εηαηξεία Sanofi Η Λημηζελαηίδε δελ έρεη ιάβεη επί ηνπ παξόληνο άδεηα θπθινθνξίαο ζε θακία ρώξα ηνπ θόζκνπ 64