Ερευνητική Δραστηριότητα

Ερευνητική Δραστηριότητα Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Άρης Μπεχλιούλης Ειδικευόμενος Καρδιολογίας Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ 2014

Σύγκρουση συμφερόντων Καμία

Νέες γυναίκες με διαταραχές εμμήνου ρύσεως Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Πολυκυστικές ωοθήκες Γυναίκες σε περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο Ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία Παιδιατρικοί πληθυσμοί Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα Οικογενής υπερχοληστερολαιμία

Μελέτη αγγείων Μέθοδοι Ενδοθηλιοεξαρτώµενη αγγειοδιαστολή βραχιονίου αρτηρίας (Flowmediated dilation FMD) Υπέρηχος Πάχος έσω-µέσου χιτώνα κοινών καρωτίδων (Intima-media thickness IMT) Υπέρηχος Ταχύτητα σφυγµικού κύµατος καρωτιδο-µηριαία (Pulse wave velocity PWV) Τονοµετρία (Sphygmocor, Version 7.01, At Cor Medical, Sydney, Australia) είκτης ενίσχυσης ανακλώµενων κυµάτων και κεντρικές πιέσεις (Augmentation index AIx, central pressures) Τονοµετρία (Sphygmocor, Version 7.01, At Cor Medical, Sydney, Australia)

Μελέτη αγγείων Μέθοδοι είκτες ελαστικότητας µικρών και µεγάλων αγγείων (Small artery elasticity Index C2, Large artery elasticity Index C1) Τονοµετρία (HDI/Pulsewave CR-2000 Cardiovascular Profiling System) είκτης αρτηριακής σκληρίας και δείκτης ανάκλασης (Stiffness Index SI, Reflection Index RI) Φωτοπληθυσµο-γραφία (PulseTrace, Micro Medical, Gillingham, Kent, UK) Σφυροβραχιόνιος δείκτης (Ankle Brachial Index ABI)

Σακχαρώδης Διαβήτης(I) Άτοµα µε Σ 2 40 80 ετών, HbA 1C > 7.0% υπό σουλφονυλουρία µονοθεραπεία (glimeperide) για τουλάχιστον 6 µήνες, χωρίς γνωστό ιστορικό καρδιαγγειακών νοσηµάτων *LDL-c > 100 mg/dl ή λήψη στατινών Τυχαιοποιηµένη µελέτη προς λήψη Μετφορµίνης 850 mg bid (n=16) vs Πιογλιταζόνης 30 mg od (n=15) Παρακολούθηση 6 µηνών για µεταβολές σε µεταβολικούς παράγοντες και ενδοθηλιακή λειτουργία (FMD)

Group A - Metformin n= 16 Σακχαρώδης Διαβήτης(I) Group B - Pioglitazone n= 15 p Group A - Metformin (n=16) Group B Pioglitazone (n=15) Baseline Follow-up p Baseline Follow-up p Age, years 63±8 63±10 0.883 Male gender, n (%) 4 (25) 5 (33) 0.704 Family history CAD, n (%) 10 (63) 8 (53) 0.605 Hypertension, n (%) 10 (63) 9 (60) 0.886 Smoking, n (%) 2 (13) 2 (13) 0.945 Duration of T2DM, years 8.0±5.9 7.5±6.3 0.820 BMI, kg/m 2 30.4±5.5 30.0±5.2 0.108 31.9±4.2 32.2±4.9 0.449 WC, cm 106±13 105±11 0.401 109±11 108±12 0.271 Glucose, mmol/l 8.3±1.9 7.9±1.8 0.105 8.4±1.6 8.2±1.8 0.604 Insulin, pmol/l 70.1±44.4 64.6±35.4 0.509 72.9±28.5 56.3±18.8 0.010 HbA 1C, % 8.1±1.3 7.4±1.5 0.016 7.8±0.9 7.2±1.0 0.010 GIR 19.2±10.2 20.1±14.2 0.808 16.9±7.9 20.2±7.4 0.141 HOMA-IR 3.6±2.1 3.2±1.6 0.336 3.8±1.2 3.0±1.3 0.003 TCHOL, mmol/l 5.7±0.8 6.0±1.1 0.177 5.6±0.9 5.7±0.9 0.789 HDL-c, mmol/l 1.4±0.3 1.4±0.3 0.415 1.3±0.3 1.4±0.3 0.054 Triglycerides, 1.6±0.8 1.7±0.7 0.687 1.7±0.6 1.6±0.6 0.298 mmol/l LDL-c, mmol/l 3.5±0.8 3.8±1.0 0.195 3.6±0.8 3.6±0.9 0.890 hs-crp, nmol/l 31.8±37.1 23.5±19.5 0.362 18.6±20.7 14.9±12.2 0.291 Naka KK, Papathanassiou K, Bechlioulis A, et al. Diab Vasc Dis Res. 2012 SBP, mmhg 146±16 144±14 0.441 139±12 140±13 0.850 DBP, mmhg 80±6 76±7 0.077 76±6 73±7 0.148

Σακχαρώδης Διαβήτης(I) Group A - Metformin Group B Pioglitazone (n=16) (n=15) Baseline Follow-up p Baseline Follow-up p EDD, mm 0.42±0.04 0.43±0.05 0.406 0.43±0.04 0.44±0.06 0.671 FMD, % 2.15±1.06 2.87±1.46 0.077 2.18±1.30 3.85±1.59 0.002 NMD, % 10.16±2.51 10.71±5.87 0.697 11.19±4.06 9.94±2.76 0.265 Group A - Metformin Group B Pioglitazone p (n=16) (n=15) FMD, % 0.72±1.52 1.68±1.70 0.110 NMD, % 0.55±5.38-1.25±4.18 0.313 Η προσθήκη πιογλιταζόνης σε γλιπερίδη βελτιώνει το FMD αλλά όχι σε σηµαντικά µεγαλύτερο βαθµό σε σχέση µε την προσθήκη µετφορµίνης Naka KK, Papathanassiou K, Bechlioulis A, et al. Diab Vasc Dis Res. 2012

Σακχαρώδης Διαβήτης(I) r p BMI, kg/m 2 0.193 0.298 Waist circumference, cm 0.132 0.479 Fasting glucose, mmol/l 0.211 0.255 Insulin, pmol/l -0.233 0.207 HbA 1C, % 0.160 0.390 GIR 0.053 0.779 HOMA -0.101 0.587 Total-c, mmol/l -0.424 0.018 HDL-c, mmol/l -0.192 0.300 Η βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας σε ασθενείς µε Σ 2 µε την προσθήκη των δυο φαρµάκων σε γλιµεπερίδη δεν εξαρτάται από τον γλυκαιµικό έλεγχο ή τη µείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη ΑΛΛΑ από τη µείωση της ολικής και LDL χοληστερόλης Triglycerides, mmol/l -0.161 0.388 LDL-c, mmol/l -0.386 0.032 hs-crp, nmol/l -0.062 0.745 Systolic BP, mmhg 0.214 0.249 Diastolic BP, mmhg 0.027 0.884 Naka KK, Papathanassiou K, Bechlioulis A, et al. Diab Vasc Dis Res. 2012

Σακχαρώδης Διαβήτης(IΙ) Άτοµα µε Σ 2 40 80 ετών (Ν=165), χωρίς γνωστή µακροαγγειοπάθεια, χωρίς οφθαλµοπάθεια ή µακροαλβουµινουρία υπό σταθερή αγωγή µε pos αγωγή (σουλφονυλουρίες ή µετφορµίνη) ή/και ινσουλίνη για > 6 µήνες Αναζήτηση προγνωστικών παραγόντων δεικτών υποκλινικής αθηροσκλήρωσης (FMD, NMD, PWV)

Σακχαρώδης Διαβήτης(II) 68% SBP > 140 mmhg 82% LDL-c > 2.6 mmol/l 46% BMI > 30 kg/m 2 10% HbA1c < 7% Vascular measurements Heart rate, beats/min 72±11 SBP, mmhg 146±15 DBP, mmhg 78±7 FMD, % 1.98±1.66 NMD, % 10.09±3.84 Carotid-femoral PWV, m/sec 10.2±2.2 Naka KK, Papathanassiou, Bechlioulis A, et al. Cardiovasc Diabetol. 2012

Σακχαρώδης Διαβήτης(IΙ) FMD, % NMD, % PWV, m/sec r P r P r P *Age, years -0.155 0.047-0.319 <0.001 0.465 <0.001 *Time since diagnosis of diabetes, years -0.254 0.001-0.272 <0.001 0.254 0.004 Body mass index, kg/m 2 0.102 0.194 0.027 0.732-0.217 0.015 Fasting glucose, mmol/l -0.124 0.113-0.196 0.011 0.024 0.793 HbA1c, % -0.117 0.135-0.140 0.072 0.150 0.094 Total cholesterol, mmol/l -0.058 0.459 0.082 0.297-0.131 0.142 HDL-c, mmol/l -0.101 0.197-0.005 0.952-0.053 0.555 Triglycerides, mmol/l 0.028 0.724 0.066 0.397 0.034 0.702 LDL-c, mmol/l -0.041 0.597 0.068 0.386-0.143 0.110 Glomerular filtration rate, ml/min/1.73 m 2 0.073 0.351 0.209 0.007-0.274 0.002 *Albumin to Creatinine ratio, mg/mmol -0.052 0.607 0.025 0.808-0.013 0.907 *High sensitivity C-reactive protein, mg/l 0.021 0.807-0.121 0.161 0.057 0.556 Heart rate, beats/min -0.014 0.856-0.067 0.393 0.089 0.323 Systolic blood pressure, mmhg -0.121 0.122-0.231 0.003 0.305 0.001 Diastolic blood pressure, mmhg 0.022 0.777-0.011 0.889 0.014 0.879 Naka KK, Papathanassiou, Bechlioulis A, et al. Cardiovasc Diabetol. 2012

Σακχαρώδης Διαβήτης(IΙ) FMD, % P NMD, % P PWV, m/sec P Gender Male, n=49 1.92±1.56 0.772 10.32±4.52 0.648 10.62±2.54 0.181 Female, n=116 2.00±1.71 9.99±3.51 10.02±2.09 Smoking Yes, n=28 2.01±1.47 0.900 10.33±4.07 0.720 10.31±2.58 0.793 No, n=137 1.97±1.70 10.04±3.80 10.16±2.18 Hypertension Yes, n=131 1.93±1.65 0.528 9.58±3.58 0.001 10.47±2.24 0.009 No, n=34 2.14±1.73 12.05±4.19 9.25±1.98 Hypercholesterolemia Yes, n=150 1.94±1.65 0.441 10.03±3.86 0.565 10.19±2.24 0.911 No, n=15 2.29±1.77 10.63±3.66 10.11±2.23 Statins Yes, n=48 1.99±1.65 0.951 9.88±3.91 0.656 10.57±2.45 0.199 No, n=117 1.97±1.67 10.17±3.82 10.01±2.12 Insulin treatment Yes, n=36 No, n=129 1.53±1.66 2.10±1.65 0.066 8.65±3.01 10.49±3.95 0.004 11.12±2.72 9.97±2.06 0.059 Naka KK, Papathanassiou, Bechlioulis A, et al. Cardiovasc Diabetol. 2012

Σακχαρώδης Διαβήτης(IΙ) r 0.391, P<0.001 r -0.218, P=0.014 r -0.309, P<0.001 Naka KK, Papathanassiou, Bechlioulis A, et al. Cardiovasc Diabetol. 2012

Σακχαρώδης Διαβήτης(IΙ) Multivariate analysis B (95% CI) P FMD, % Time since diagnosis of diabetes, years* -0.40 (-0.66, -0.14) 0.003 NMD, % Age, years* -5.66 (-9.49, -1.82) 0.004 Hypertension -1.80 (-3.25, -0.35) 0.015 Fasting glucose, µmol/l -0.36 (-0.54, -0.18) 0.005 PWV, m/sec Age, years* 6.22 (3.81, 8.63) <0.001 Systolic blood pressure, mmhg 0.03 (0.00, 0.05) 0.032 Naka KK, Papathanassiou, Bechlioulis A, et al. Cardiovasc Diabetol. 2012

Σακχαρώδης Διαβήτης(II) Επανεκτίµηση ασθενών µε τηλεφωνικό follow-up µετά από περίπου 9-10 έτη (median time 9 years) (Ν=119) 11 θάνατοι (ολική θνητότητα) και 21 καρδιαγγειακά συµβάµατα (θάνατοι από καρδιαγγειακά αίτια, ΟΕΜ, Επαναγγείωση στεφανιαίων χωρίς ΟΕΜ, ΑΕΕ, Περιφερική αγγειοπάθεια µε παρέµβαση) Εκτίµηση προγνωστικής ικανότητας δεικτών υποκλινικής αθηροσκλήρωσης (FMD, NMD, PWV), δεικτών φλεγµονής (hscrp, sngal, YKL40) και αντίστασης στην ινσουλίνη (RBP4, FABP4).

Σακχαρώδης Διαβήτης(IΙ)

Σακχαρώδης Διαβήτης(IΙ) Σε πολυπαραγοντική ανάλυση (Cox Regression analysis) Ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες καρδιαγγειακών συµβαµάτων ήταν: Increased PWV (i.e. >10 m/s) (HR 3.2, p=0.049), Fasting glucose [HR 1.7 per 1 SD (i.e. 45 mg/dl) increase, p=0.015] BMI [HR 0.5 per 1 SD (i.e. 5.1 kg/m 2 ) increase, p=0.05] Ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες ολικής θνητότητας ήταν: Higher RBP4 (HR 2.3 per ca. 40% increase, p=0.049) and Male gender (HR 4.3, p=0.015)

Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία (Ι) 393 ασθενείς µε υποψία σταθερής στεφανιαίας νόσου (συµπτώµατα στη προσπάθεια και/ή θετική δοκιµασία ισχαιµίας) που υποβλήθηκαν σε διαγνωστική στεφανιογραφία Χωρίς γνωστό ιστορικό καρδιαγγειακών νοσηµάτων Μελέτη αρτηριακής σκληρίας (PWV, AIx) Συσχέτιση µε δείκτες παχυσαρκίας (BMI, WC) Προγνωστικός ρόλος αρτηριακής σκληρίας ανάλογα µε την παρουσία παχυσαρκίας

Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία (Ι) Carotid-Femoral PWV, m/sec BΜΙ, kg/m 2 WC, cm Univariate analysis Multivariate analysis Beta 0.020, p=0.70 Beta 0.103, p=0.04 Beta 0.004, p=0.93 Beta 0.041, p=0.35 Augmentation index @ 75, % BΜΙ, kg/m 2 WC, cm Univariate analysis Beta -0.123, p=0.02 Beta -0.209, p<0.001 Multivariate analysis Beta -0.258, p<0.001 Beta -0.222, p<0.001 Bechlioulis A, et al. Am J Hypertens. 2013

Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία (Ι) CFPWV, m/sec Univariate Multivariate AIx@75, % Univariate Multivariate CFPWV, m/sec Univariate Multivariate AIx@75, % Univariate Multivariate CFPWV, m/sec Univariate Multivariate AIx@75, % Univariate Multivariate BMI <25 kg/m 2 n=70 (CAD n=39) OR 1.08 (0.69, 1.69), P=0.75 OR 0.70 (0.27, 1.75), P=0.46 OR 0.81 (0.49, 1.33), P=0.40 OR 1.21 (0.45, 3.27), P=0.71 BMI 25 and <30 kg/m 2 n=208 (CAD n=118) OR 1.44 (1.08, 1.93), P=0.02 OR 1.57 (1.07, 2.29), P=0.02 OR 0.80 (0.59, 1.08), P=0.15 OR 1.10 (0.73, 1.66), P=0.65 BMI 30 kg/m 2 n=115 (CAD n=45) OR 1.87 (1.18, 2.96), P=0.008 OR 3.69 (1.78, 7.63), P<0.001 OR 0.84 (0.59, 1.20), P=0.34 OR 1.71 (0.87, 3.38), P=0.12 Group 1 WC <102 cm, <88 cm n=51 (CAD n=36) OR 1.07 (0.61, 1.86), P=0.82 OR 0.80 (0.04, 18.19), P=0.89 OR 0.70 (0.37, 1.34), P=0.28 OR 1.16 (0.47, 2.35), P=0.42 Group 2 WC 102 & <110 cm, 88 & <105 cm n=218 (CAD n=117) OR 1.80 (1.19, 2.73), P=0.006 OR 2.34 (1.16, 4.71), P=0.02 OR 0.90 (0.72, 1.06), P=0.65 OR 1.31 (0.92, 2.10), P=0.63 Group 3 WC 110 cm, 105 cm n=124 (CAD n=49) OR 1.83 (1.20, 2.78), P=0.005 OR 2.34 (1.37, 4.02), P=0.002 OR 0.99 (0.71, 1.39), p=0.96 OR 1.87 (0.94, 3.85), P=0.55 Bechlioulis A, et al. Am J Hyp pertens. 2013

Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία (ΙΙ) 183 ασθενείς µε υποψία σταθερής στεφανιαίας νόσου (συµπτώµατα στη προσπάθεια και/ή θετική δοκιµασία ισχαιµίας) που υποβλήθηκαν σε διαγνωστική στεφανιογραφία Χωρίς γνωστό ιστορικό καρδιαγγειακών νοσηµάτων Μελέτη αρτηριακής σκληρίας (PWV, AIx) Γενετικοί πολυµορφισµοί rs1333049 (9p21) και rs2943634 (2q36) Προγνωστικός ρόλος αρτηριακής σκληρίας και γενετικών πολυµορ-φισµών στην πρόγνωση ΣΝ πλέον των κλασικών παραγόντων κινδύνου

Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία (ΙΙ) Significant CAD Multivessel CAD Yes, n=84 No, n=99 p Yes, n=56 No, n=127 p PWV, m/sec 10.3±2.6 9.3±2.1 0.002 10.2±2.4 9.6±2.4 0.138 AIx, % 23.8±8.0 24.0±9.6 0.903 23.6±8.0 24.1±9.2 0.750 Central PP, mmhg 50±12 46±10 0.012 50±12 47±11 0.056 rs1333049 risk allele, n (%) 68 (83) 71 (72) 0.095 47 (87) 92 (73) 0.040 rs2943634 risk allele, n (%) 76 (93) 81 (83) 0.045 49 (91) 108 (86) 0.355 Καµιά συσχέτιση των γενετικών πολυµορφισµών µε παράγοντες κινδύνου

Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία (ΙΙ) Presence of significant angiographic CAD OR 95% CI P Nagelkerke R 2 FRS FRS a, % 3.811 2.212, 6.567 <0.001 0.197 FRS + Vascular indices FRS a, % PWV, m/sec 3.518 1.157 2.003, 6.179 1.004, 1.333 <0.001 0.044 0.221 FRS + Genes FRS a, % 3.956 2.257, 6.934 <0.001 rs2943634 risk allele 2.882 1.000, 8.301 0.050 0.227 FRS + Genes + Vascular indices FRS a, % PWV, m/sec rs2943634 risk allele 3.568 1.184 3.297 2.002, 6.358 1.019, 1.376 1.135, 9.583 <0.001 0.027 0.028 0.252 Presence of angiographic multivessel CAD OR 95% CI P Nagelkerke R 2 FRS FRS a, % 3.504 1.970, 6.232 <0.001 0.161 FRS + Vascular indices FRS a, % 3.504 1.970, 6.232 <0.001 0.161 FRS + Genes FRS a, % rs1333049 risk allele 3.551 2.538 1.964, 6.418 1.000, 6.447 <0.001 0.050 0.190 FRS+ Genes + Vascular indices FRS a, % rs1333049 risk allele 3.551 2.538 1.964, 6.418 1.000, 6.447 <0.001 0.050 0.190

Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία (ΙΙ) Presence of significant angiographic CAD AUC Standard error p a p b FRS 0.727 0.038 <0.001 - FRS + Vascular indices 0.731 0.037 <0.001 0.162 FRS + Genes (rs2943634 risk allele) 0.747 0.037 <0.001 0.138 FRS + Genes + Vascular indices 0.756 0.036 <0.001 0.107 Presence of angiographic multivessel CAD AUC Standard error p a p b FRS 0.718 0.040 <0.001 - FRS + Vascular indices 0.718 0.040 <0.001 1.0 FRS + Genes (rs1333049 risk allele) 0.739 0.039 <0.001 0.150 FRS + Genes + Vascular indices 0.739 0.039 <0.001 0.150

Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία (ΙΙΙ) 126 ασθενείς µε υποψία σταθερής στεφανιαίας νόσου (συµπτώµατα στη προσπάθεια και/ή θετική δοκιµασία ισχαιµίας) που υποβλήθηκαν σε διαγνωστική στεφανιογραφία Χωρίς γνωστό ιστορικό καρδιαγγειακών νοσηµάτων Μελέτη αρτηριακής σκληρίας µε τονοµετρία (PWV, AIx) Μελέτη πληθυσµογραφίας SI (Stiffness index) & RI (Reflection index) Συσχέτιση SI & RI µε παράγοντες κινδύνου (και συνολικό κίνδυνο FRS & Heart Score), PWV, AIx και παρουσία αγγειογραφικής ΣΝ

Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία (ΙΙΙ) High risk patients, n (%) Framingham risk score > 20% Heart score 5% 47 (37) 32 (25) PWV carotid-radial, m/sec 7.5 ± 1.1 PWV carotid-femoral, m/sec 9.7 ± 2.2 AIx, % 22.5 ± 9 SI, m/sec 9.9 ± 2.2 RI, % 73.5 ± 8.9 Presence of CAD, n (%) 52 (41)

Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία (ΙΙΙ) Univariate analysis Multivariate analysis Correlation P value B coefficient P value coefficient (95% CI) (r) SI, m/sec DBP, mmhg 0.368 <0.001 0.08 (0.05, 0.12) <0.001 SBP, mmhg 0.239 0.007 - - Male gender, yes/no 0.211 0.018 1.17 (0.38, 1.96) 0.004 Smoking, yes/no 0.191 0.032 - - PWVcr, m/sec DBP, mmhg 0.336 <0.001 0.03 (0.02, 0.05) 0.001 Heart rate, beats/min 0.286 0.001 - - SBP, mmhg 0.227 0.01 - - Age, years -0.192 0.031 - - Male gender, yes/no 0.168 0.060 0.44 (0.04, 0.85) 0.033

Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία (ΙΙΙ) Univariate analysis Multivariate analysis Correlation coefficient (r) P value B coefficient (95% CI) P value PWVcf, m/sec SBP, mmhg 0.355 <0.001 0.03 (0.01, 0.05) 0.004 Heart rate, beats/min 0.350 <0.001 - - Age, years 0.337 <0.001 0.07 (0.03, 0.10) <0.001 Hypertension, yes/no 0.275 0.002 - - Glucose, mg/dl* 0.156 0.082 - - Diabetes, yes/no 0.153 0.087 - - LDL cholesterol, mg/dl -0.151 0.090 - - AIx, % Height, cm -0.490 <0.001-0.24 (-0.44, -0.05) <0.016 Male gender, yes/no -0.460 <0.001-5.47 (-9.45, -1.50) 0.007 HDL cholesterol, mg/dl 0.327 <0.001 - - Age, years 0.258 0.004 - - SBP, mmhg 0.224 0.012 0.12 (0.04, 0.20) 0.003 Waist circumference, cm -0.225 0.013-0.14 (-0.26, -0.01) 0.04 DBP, mmhg 0.202 0.024 - - Smoking, yes/no -0.173 0.054 - - Heart rate, beats/min 0.172 0.055 - -

Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία (ΙΙΙ) High risk FRS, yes/no SI, m/sec OR 1.59 p=0.020 RI, % OR 1.23 p=0.285 PWV-CF, m/sec OR 1.68 p=0.009 PWV-CR, m/sec OR 1.18 p=0.382 AIx, % OR 0.89 p=0.527 High/Very high risk Heart score, yes/no OR 1.61 p=0.023 OR 1.18 p=0.439 OR 1.78 p=0.006 OR 1.14 p=0.516 OR 1.04 p=0.867 CAD, yes/no OR 0.99 p=0.952 OR 1.14 p=0.477 OR 1.72 p=0.007 OR 1.00 p=0.996 OR 0.87 p=0.460

Ερευνητική Ομάδα Τµήµα Καρδιολογίας & Μιχαηλίδειο Καρδιολογικό Κέντρο Μπεχλιούλης Άρης, MD Βακάλης Κωνσταντίνος, MD Κότσια Άννα, MD Μπουγιακλή Μάρα, MD Γιαννίτση Σοφία, MD Παππάς Κωνσταντίνος, MD Κατσούρας Χρήστος, MD Νάκα Αικατερίνη, MD, PhD Μιχάλης Λάµπρος, MD Τµήµα Ενδοκρινολογίας Παπαθανασσίου Αικατερίνη, MD Αντωνίου Σοφία, MD Τίγκας Στυλιανός, MD Τσατσούλης Αγαθοκλής, MD

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Ασθενείς με νεφρική νόσο Χρόνια νεφρική νόσος Εξωνεφρική κάθαρση Προμεταμοσχευτικό στάδιο, μεταμοσχευμένοι Ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Ασθενείς με περιφερική αγγειακή νόσο Αποφρακτική νόσος κάτω άκρων Νόσος καρωτίδων Ανευρύσματα κοιλιακής αορτής

Παιδιατρικοί πληθυσμοί Νεανική ρευµατοειδής αρθρίτιδα (ΝΡΑ) (Juvenile idiopathic arthritis) H ρευµατοειδής αρθρίτιδα σε ενηλίκους σχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο καρδιαγγειακών νοσηµάτων και πρώιµη επιδείνωση δεικτών υποκλινικής αθηροσκλήρωσης Πλήρης µελέτη δεικτών υποκλινικής αθηροσκλήρωσης συµπεριλαµβανοµένων: ενδοθηλιακή λειτουργία (flow-mediated dilation-fmd), πάχος έσω-µέσου χιτώνα (carotid intima-media thickness - IMT) και αρτηριακή σκληρία (carotid-femoral pulse wave velocity - PWV, large and small artery elasticity indices C1 & C2) σε παιδιά και εφήβους µε νεανική ρευµατοειδή αρθρίτιδα Ν=30 παιδιά/έφηβοι µε ΝΡΑ (ηλικίας 7-18 ετών) Ν=33 παιδιά/έφηβοι υγιείς (οµάδα ελέγχου) ίδιας ηλικίας, φύλου και BMI

Παιδιατρικοί πληθυσμοί Νεανική ρευµατοειδής αρθρίτιδα (ΝΡΑ) (Juvenile idiopathic arthritis) JIA group - Control group N=30 - N=33 p Age, years 12 ± 3 12 ± 2 0.4 Male gender, n (%) 9 (30) 12 (36) 0.6 Height, cm 151 ± 16 154 ± 12 0.4 BMI, kg/m 2 19.9 ± 3.1 18.9 ± 2.4 0.2 JIA group - Control group - N=30 N=33 p Baseline brachial artery, mm 2.92 ± 0.49 3.03 ± 0.46 0.4 FMD, % 7.10 ± 2.23 9.93 ± 3.90 0.001 IMT, mm 0.46 ± 0.03 0.45 ± 0.03 0.4 Hemoglobin, g/dl 13.2 ± 1.2 13.1 ± 0.9 0.6 WBC /µl 6855 ± 1461 6471 ± 1216 0.3 ESR, mm 19 ± 21 8 ± 4 0.007 CRP, mg/dl 4.2 ± 6.9 1.7 ± 0.7 0.1 Glucose, mg/dl 87 ± 7 83 ± 11 0.053 Creatinine, mg/dl 0.72 ± 0.14 0.71 ± 0.08 0.9 TCHOL, mg/dl 164 ± 29 165 ± 16 0.9 HDL, mg/dl 51 ± 12 56 ± 12 0.2 Triglycerides, mg/dl 71 ± 22 64 ± 13 0.1 LDL, mg/dl 98 ± 28 96 ± 17 0.8 SBP, mmhg 109 ± 11 112 ± 10 0.2 DBP, mmhg 58 ± 7 59 ± 7 0.6 PWV, m/sec 5.5 ± 0.9 5.7 ± 1.0 0.3 C1, ml/mmhg 12.5 ± 5.9 12.9 ± 6.1 0.8 C2, ml/mmhg 6.8 ± 3.0 6.8 ± 2.8 1.0 After adjustment for differences between groups (ESR, ICAM-1 etc) the difference in FMD was no longer significant (p=0.054) No interaction with age (p>0.1 for all) Vlahos AP, Theocharis P, Bechlioulis A, et al. Arthritis Care Res 2011

Παιδιατρικοί πληθυσμοί Νεανική ρευµατοειδής αρθρίτιδα (ΝΡΑ) (Juvenile idiopathic arthritis) Στην οµάδα µε ΝΡΑ: Active N=21 Inactive N=9 P FMD, % 7.14±2.35 7.01±2.06 0.9 IMT, mm 0.46±0.03 0.45±0.03 PWV, m/sec 5.55±2.91 5.35±2.92 C1, ml/mmhg 11.4±5.4 14.9±6.6 C2, ml/mmhg 6.3±3.0 8.2±2.5 Οι δείκτες υποκλινικής αθηροσκλήρωσης δεν διέφεραν ανάλογα µε τη θεραπεία της νόσου (NSAIDs, methotrexate or anti-tnf agents) εκτός από την οµάδα που λάµβανε κορτικοστεροειδή (υψηλότερη PWV, C1 & C2) (p<0.05 για όλα) οι διαφορές αυτές χάνονταν µετά από στάθµιση για την ηλικία (µεγαλύτερης ηλικίας οι ασθενείς που λάµβαναν κορτικοστεροειδή) 0.3 0.6 0.1 0.1 Vlahos AP, Theocharis P, Bechlioulis A, et al. Arthritis Care Res 2011

Παιδιατρικοί πληθυσμοί Νεανική ρευµατοειδής αρθρίτιδα (ΝΡΑ) (Juvenile idiopathic arthritis) Στην οµάδα µε ΝΡΑ: Oligoarticular N=15 Polyarticular N=8 Systemic N=7 P FMD, % 7.42±2.50 6.68±2.38 6.91±2.54 0.7 IMT, mm 0.45±0.02 0.45±0.03 0.49±0.02* 0.013 PWV, m/sec 5.3±0.7 5.3±1.0 6.0±1.1 0.3 C1, ml/mmhg 12.8±7.4 10.8±3.3 13.7±4.7 0.6 C2, ml/mmhg 7.3±3.2 5.2±2.6 7.8±2.4 0.2 Η διαφορά στο ΙMT µεταξύ των οµάδων χάνονταν (p=0.114) µετά από στάθµιση για τις διαφορές στην ηλικία, ΒΜΙ, αρτηριακή πίεση, λιπίδια και λήψη κορτικοστεροειδών Vlahos AP, Theocharis P, Bechlioulis A, et al. Arthritis Care Res 2011

Παιδιατρικοί πληθυσμοί Ετερόζυγος οικογενειακή υπερχοληστερολαιµία (Heterozygous Familial Hypercholesterolemia) Παιδιά µε ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιµία είναι χρονίως εκτεθειµένα σε υψηλές συγκεντρώσεις χοληστερόλης και είναι ευάλωτα στην εµφάνιση πρώιµης αθηροσκλήρωσης και καρδιαγγειακών νοσηµάτων πρώιµα στη ζωή τους Πλήρης µελέτη δεικτών υποκλινικής αθηροσκλήρωσης συµπεριλαµβανοµένων: ενδοθηλιακή λειτουργία (flow-mediated dilation-fmd), πάχος έσω-µέσου χιτώνα (carotid intima-media thickness - IMT) και αρτηριακή σκληρία (carotid-femoral pulse wave velocity - PWV, large and small artery elasticity indices C1 & C2) σε παιδιά και εφήβους µε ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιµία Ν=30 παιδιά/έφηβοι µε ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιµία (7-18 ετών) Ν=30 παιδιά/έφηβοι υγιείς (οµάδα ελέγχου) ίδιας ηλικίας, φύλου και BMI

Παιδιατρικοί πληθυσμοί Ετερόζυγος οικογενειακή υπερχοληστερολαιµία (Heterozygous Familial Hypercholesterolemia) HeFH N=30 Controls N=30 p Age, years 12±2 12±2 0.7 HeFH N=30 Controls N=30 p Male gender, n(%) 17(55) 17(55) 1.0 Height, cm 152±13 154±13 0.5 BΜΙ, kg/m 2 19.8±4.0 19.3±2.8 0.6 SBP, mmhg 109±12 114±11 0.1 DBP, mmhg 57±7 59±7 0.2 Glucose, mg/dl 85±9 84±6 0.6 Creatinine, mg/dl 0.69±0.09 0.68±0.06 0.5 TCHOL, mg/dl 289±55 159±14 <0.001 HDL-C, mg/dl 62±11 57±12 0.2 Triglycerides, mg/dl 70±25 65±12 0.3 LDL-C, mg/dl 213±52 89±18 <0.001 ApoA1, mg/dl 147±20 140±12 0.2 Brachial EDD, mm 2.92±0.44 3.00±0.48 0.5 FMD, % 6.23±3.88 9.46±4.54 0.004 IMT, mm 0.46±0.05 0.45±0.03 0.9 PWV, m/sec 5.37±0.96 5.66±0.95 0.2 C1, ml/mmhg 13.5±5.7 12.4±5.9 0.5 C2, ml/mmhg 7.4±2.2 6.7±2.6 0.2 Η διαφορά στο FMD χάνονταν (P=0.12) µετά από στάθµιση για τη διαφορά στην LDL-C Vlahos AP, Naka KK, Bechlioulis A, et al. Pediatr Cardiol. 2014

Παιδιατρικοί πληθυσμοί Ετερόζυγος οικογενειακή υπερχοληστερολαιµία (Heterozygous Familial Hypercholesterolemia) 8 10 years old (n=23) 11 13 years old (n=19) >13 years old (n=18) Two-way hefh (n=12) Controls (n=11) P* hefh (n=11) Controls (n=8) P* hefh (n=8) Controls (n=10) P* ANOVA p value FMD, % 6.98±4.66 8.63±3.28 0.34 6.59±3.94 11.77±5.73 0.032 4.60±2.02 8.53±4.46 0.027 0.39 IMT, mm 0.45±0.04 0.45±0.02 0.75 0.43±0.07 0.46±0.03 0.27 0.49±0.03 0.46±0.04 0.10 0.14 C1, ml/mmhg 10.6±2.9 10.4±8.4 0.95 13.3±4.2 14.3±3.8 0.63 18.0±7.8 13.2±2.1 0.092 0.24 C2, ml/mmhg 6.7±2.5 5.2±2.4 0.17 7.6±1.4 6.5±1.6 0.14 8.3±2.4 8.4±2.7 0.98 0.57 PWV, m/sec 5.28±1.05 5.35±1.07 0.87 5.43±1.03 5.76±1.05 0.50 5.43±0.82 5.92±0.71 0.20 0.78 Παρατηρούνται µεταβολές στους δείκτες υποκλινικής αθηροσκλήρωσης σε ηλικία ακόµα και 10 ετών (ενδοθηλιακή δυσλειτουργία) Πιθανώς πιο δοµικές αλλαγές (ΙΜΤ) να γίνονται εµφανείς αργότερα (>13 ετών). Πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν ακόµη και την έναρξη στατινών σε πολύ µικρή ηλικία (<10 έτών) Vlahos AP, Naka KK, Bechlioulis A, et al. Pediatr Cardiol. 2014

Παιδιατρικοί πληθυσμοί Ετερόζυγος οικογενειακή υπερχοληστερολαιµία (Heterozygous Familial Hypercholesterolemia) Συσχέτιση µεταξύ FMD και IMT µόνο στην οµάδα µε υπερχοληστερολαιµία (όχι στα υγιή παιδιά) Η επηρεασµένη ενδοθηλιακή λειτουργία προβλέπει την αύξηση του ΙΜΤ Vlahos AP, Naka KK, Bechlioulis A, et al. Pediatr Cardiol. 2014 «Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία ανιχνεύεται πριν την εµφάνιση ορατών δοµικών αλλαγών στα αγγεία και µπορεί να προβλέψει την επιδείνωση του ΙΜΤ» Davignon et al. Circulation 2004 Halcox et al. Circulation 2009

Σακχαρώδης Διαβήτης(IIΙ) Demographics Age, years 66 (40, 80) Laboratory investigations Gglucose, mmol/l 9.4±2.7 Female gender, n (%) 116 (70) HbA1c, % 8.3±1.2 Time since diagnosis of diabetes, years 10 (1, 33) TCHOL, mmol/l 5.6±1.0 Smoking, n (%) 28 (17) HDL-c, mmol/l 1.3±0.3 Hypertension, n (%) 131 (79) Triglycerides, mmol/l 1.7±0.8 Antihypertensive medications, n (%) 109 (66) LDL-c, mmol/l 3.4±0.9 ACE-I/ARBs 84 (51) Creatinine, µmol/l 78.7±17.7 Calcium channel blockers 58 (35) egfr, ml/min/1.73 m 2 78.1±16.3 Diuretics 24 (15) HsCRP, mg/l 1.84 (0.31, 9.71) Beta blockers 13 (8) ACR, mg/mmol 1.20 (0.18, 34.50) Hypercholesterolemia, n (%) 150 (91) Microalbuminuria, n (%) 31 (19) Statins, n (%) 48 (29) Vascular measurements Oral antidiabetic medication, n (%) Sulfonylureas Metformin 129 (78) 98 (59) 89 (54) Heart rate, beats/min SBP, mmhg DBP, mmhg 72±11 146±15 78±7 Insulin treatment, n (%) 36 (22) FMD, % 1.98±1.66 Body mass index, kg/m 2 30.1±5.5 NMD, % 10.09±3.84 Carotid-femoral PWV, m/sec 10.2±2.2 Naka KK, Papathanassiou, Bechlioulis A, et al. Cardiovasc Diabetol. 2012 68% SBP > 140 mmhg 82% LDL-c > 2.6 mmol/l 46% BMI > 30 kg/m 2 10% HbA1c < 7%

Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία (Ι) Age, years 62 (35, 80) Male gender, n (%) 295 (75) Smoking, n (%) 245 (62) Hypertension, n (%) 312 (79) Antihypertensive medications, n (%) RAAS 145 (37) Calcium channel blockers Beta-blockers Diuretics 111 (28) 210 (53) 63 (16) Nitrates, n (%) 127 (32) Hypercholesterolemia, n (%) 275 (70) Statins, n (%) 175 (45) Diabetes mellitus, n (%) 133 (34) Height, m 1.67 (1.37, 1.90) Body Mass Index, kg/m 2 28.39±3.59 Waist circumference, cm 103±10 Heart rate, beats/min 65 (45, 100) Systolic blood pressure, mmhg 140±18 Diastolic blood pressure, mmhg 82±10 Mean blood pressure, mmhg Glucose, mmol/l 5.7 (3.3, 16.4) GFR, ml/min/1.73 m 2 77.8±13.2 Total cholesterol, mmol/l 5.6±1.1 HDL-c, mmol/l 1.1 (0.3, 2.3) LDL-c, mmol/l 3.7±1.1 Triglycerides, mmol/l 1.5 (0.5, 4.0) Pulse wave velocity, m/sec 9.1 (3.5, 19.7) Augmentation Index 75, % 24.2±9.1 Bechlioulis A, et al. Am J Hypertens. 2013

Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστική στεφανιογραφία (ΙΙ) Significant CAD Multivessel CAD Yes, n=84 No, n=99 p Yes, n=56 No, n=127 p Age, years 63±9 59±10 0.022 63±8 60±10 0.038 Smoking, n (%) 33 (39) 32 (32) 0.327 23 (41) 42 (33) 0.297 Male gender, n (%) 69 (82) 65 (66) 0.012 48 (86) 86 (68) 0.011 Hypertension, n (%) 74 (88) 69 (70) 0.003 51 (91) 92 (52) 0.005 Hypercholesterolemia, n (%) 70 (83) 87 (88) 0.380 44 (79) 113 (89) 0.063 Diabetes mellitus, n (%) 41 (49) 33 (33) 0.034 33 (59) 41 (32) 0.001 Body mass index, kg/m 2 27.9±3.6 28.9±4.0 0.069 27.8±3.6 28.8±3.9 0.124 Waist circumference, cm 103±9 105±11 0.142 102±9 105±11 0.111 Glucose, mg/dl 116 (71, 348) 100 (68, 249) 0.002 120 (83, 348) 101 (68, 249) <0.001 egfr, ml/min/1.73 m 2 76.8±14.1 76.0±13.4 0.678 78.1±14.5 75.6±13.4 0.248 Total cholesterol, mg/dl 201±44 215±47 0.033 197±42 214±47 0.025 HDL-c, mg/dl 42 (19, 75) 49 (28, 87) <0.001 40 (19, 75) 46 (25, 87) <0.001 Triglycerides, mg/dl 147±61 129±64 0.057 154±63 130±62 0.020 LDL-c, mg/dl 129±39 139±44 0.141 125±36 139±44 0.038 Hs-CRP, mg/l 2.3 (0.2, 29.7) 2.4 (0.2, 24.5) 0.698 2.4 (0.2, 29.7) 2.3 (0.2, 24.5) 0.516 Systolic blood pressure, mmhg 146±17 140±17 0.031 146±17 141±17 0.077 Diastolic blood pressure, mmhg 82±9 82±10 0.975 82±9 82±10 0.850

Σακχαρώδης Διαβήτης(II) Άτοµα µε Σ 2 40 80 ετών, HbA 1C > 7.0% υπό ινσουλινοθεραπεία (isophane or premixed insulin injections) για > 1έτος, χωρίς γνωστό ιστορικό καρδιαγγειακών νοσηµάτων Τυχαιοποιηµένη µελέτη προς λήψη Ινσουλίνης + Ροζιγλιταζόνης 4 mg οd (n=17) vs Ινσουλίνης µόνο (n=14) Παρακολούθηση 6 µηνών για µεταβολές σε µεταβολικούς παράγοντες και ενδοθηλιακή λειτουργία (FMD)

Σακχαρώδης Διαβήτης(II) Insulin only Group A n=14 Rosiglitazone plus Insulin Group B n=17 RM ANOVA Baseline Follow-up P Baseline Follow-up P P Weight, kg 72±11 71±12 0.24 75±10 76±12 0.30 0.16 BMI, kg/m 2 29.0±4.0 28.8±4.6 0.28 28.8±3.9 29.6±4.5 0.20 0.15 WC, cm 104.8±6.7 104.4±8.7 0.62 104.9±9.9 103.9±10.8 0.38 0.64 Glucose, mmol/l 10.8±4.0 11.8±4.5 0.33 10.3±3.5 8.0±3.4 0.029 0.024 HbA 1c, % 8.8±1.0 9.1±1.4 0.32 8.8±1.1 7.8±1.0 <0.001 0.001 TCHOL, mmol/l 5.6±1.1 5.6±1.4 0.94 5.6±1.1 5.7±1.2 0.71 0.76 HDL-c, mmol/l 1.3±0.4 1.3±0.4 0.75 1.5±0.5 1.5±0.4 0.91 0.97 Triglycerides, mmol/l 1.7±0.7 1.8±0.5 0.43 1.6±1.0 1.8±1.0 0.15 0.45 LDL-c, mmol/l 3.5±0.9 3.5±1.2 0.79 3.4±0.9 3.3±1.0 0.84 0.93 hs-crp, nmol/l 232±133 225±119 0.74 210±175 159±124 0.07 0.15 SBP, mmhg 150±14 148±14 0.55 149±13 148±13 0.87 0.78 Naka KK, Papathanassiou, Bechlioulis A, et al. Diab Vasc Dis Res. 2011

Σακχαρώδης Διαβήτης(II) Η προσθήκη χαµηλής δόσης ροζιγλιλταζόνης σε ινσουλίνη βελτίωσε την ενδοθηλιακή λειτουργία στους 6 µήνες Καρδιαγγειακή πρόγνωση????? Naka KK, Papathanassiou, Bechlioulis A, et al. Diab Vasc Dis Res. 2011