Αποτελέσματα κλινικών μελετών και πρόσφατη κλινική εμπειρία από τη χρήση του άμεσου αναστολέα της θρομβίνης σε ασθενείς με Κολπική Μαρμαρυγή

Αποτελέσματα κλινικών μελετών και πρόσφατη κλινική εμπειρία από τη χρήση του άμεσου αναστολέα της θρομβίνης σε ασθενείς με Κολπική Μαρμαρυγή Γεώργιος Σ. Γκουμάς MD, PhD, FESC Αν. Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής, Ευρωκλινική Αθηνών

ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ Τα προηγούμενα δύο χρόνια έχω λάβει τιμητικές αμοιβές ως σύμβουλος ή ομιλητής από τις ακόλουθες φαρμακευτικές εταιρείες: SANOFI, MENARINI, GALENICA, ASTRAZENECA, VIANEX, PFIZER, BAYER

The RE LY Study: Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapy Dabigatran Compared to Warfarin in 18,113 Patients with Atrial Fibrillation at Risk of Stroke

Trial Execution Performed December 2005 March 2009 Median follow-up 2.0 years Follow-up 99.9 % complete Mean TTR = 64% (patients on warfarin)

RE-LY: Study design Atrial fibrillation 1 Risk Factor Absence of contra-indications 951 centers in 44 countries PROBE=Prospective Randomized Open Trial with Blinded Adjudication of Events. R Open Warfarin (INR 2.0-3.0) N=6000 Dabigatran Etexilate 110 mg b.i.d. N=6000 Dabigatran Etexilate 150 mg b.i.d. N=5000 1 0 efficacy outcome = stroke or systemic embolism 1 0 safety outcome = major bleeding Non inferiority margin 1.46

Baseline Characteristics Characteristic Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin Randomized 6015 6076 6022 Mean age (years) 71.4 71.5 71.6 Male (%) 64.3 63.2 63.3 CHADS2 score (mean) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%) 2.1 32.6 34.7 32.7 2.2 32.2 35.2 32.6 2.1 30.9 37.0 32.1 Prior stroke/tia (%) 19.9 20.3 19.8 Prior MI (%) 16.8 16.9 16.1 CHF (%) 32.2 31.8 31.9 Baseline ASA (%) 40.0 38.7 40.6 Warfarin Naïve (%) 49.9 49.8 51.4

Stroke or Systemic Embolism Cumulative Hazard Rates 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 No. at Risk W 6022 5862 5718 4593 2890 1322 D110 6015 5862 5710 4593 2945 1385 D150 6076 5939 5779 4682 3044 1429 Warfarin Dabigatran110 Dabigatran 150 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Years

The RE-LY Study: Primary Outcome Dabigatran 110 vs. Warfarin Non inferiority p value <0.001 Superiority p value 0.34 Dabigatran 150 vs. Warfarin <0.001 <0.001 Margin = 1.46 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 HR (95% CI)

Stroke Classification D 110mg D 150mg warfarin D 110 mg vs. Warfarin D 150 mg vs. Warfarin Number rate/yr Number rate/yr Number rate/yr RR 95% CI p RR 95% CI p Ischemic 152 1.29 %/yr 103 0.9 %/yr 133 1.1 %/yr 1.14 0.90 1.43 0.28 0.76 0.59 0.98 0.03 Hemorrhagic 14 0.1 %/yr 12 0.1 %/yr 45 0.4 %/yr 0.31 0.17 0.56 <0.001 0.26 0.14 0.49 <0.001 Ischemic/ Unspecified 159 1.3 %/yr 111 0.9 %/yr 142 1.2 %/yr 1.11 0.89 1.40 0.32 0.76 0.60 0.98 0.03

The RE-LY Study: Major Bleeding # at Risk Year 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Cumulative Hazard Rates 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 D110 D150 W 6015 5835 5640 4510 2872 1349 6076 5839 5638 4557 2928 1366 6022 5801 5600 4474 2797 1269 Warfarin Dabigatran150 Dabigatran110 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Years

Hemorrhagic Stroke Cumulative Hazard Rates 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 # at Risk Year 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 D110 6015 5901 5775 4669 3010 1423 D150 6076 5963 5827 4743 3088 1457 W 6022 5899 5772 4652 2952 1351 Warfarin Dabigatran110 Dabigatran150 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Years

All Intracranial Bleeding Cumulative Hazard Rates 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 # at Risk Year 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 D110 6015 5900 5771 4666 3006 1420 D150 6076 5958 5817 4735 3080 1451 W 6022 5887 5759 4632 2933 1343 Warfarin Dabigatran150 Dabigatran110 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Years

Important Sites of Major Bleeding Dabigatran 110mg Dabigatran 150mg warfarin D 110mg vs. Warfarin D 150mg vs. Warfarin Annual rate Annual rate Annual rate RR 95% CI p RR 95% CI p Gastrointestinal (GI) 1.1 % 1.5 % 1.0 % 1.10 0.86 1.41 0.43 1.50 1.19 1.89 <0.001 Intracranial (ICH) 0.2 % 0.3 % 0.7 % 0.31 0.20 0.47 <0.001 0.40 0.27 0.60 <0.001 Major Bleed (non GI, non ICH) 1.5 % 1.5 % 1.8 % 0.85 0.70 1.04 0.11 0.87 0.71 1.06 0.16

MI, Hospitalization and Death D 110mg D 150mg warfarin D 110mg vs. Warfarin D 150mg vs. Warfarin Annual rate Annual rate Annual rate RR 95% CI p RR 95% CI p Myocardial Infarction 0.7% 0.7 % 0.5 % 1.35 0.98-1.87 0.07 1.38 1.00-1.91 0.048 Hospitalization 19.4 % 20.2% 20.8 % 0.92 0.87-0.97 0.003 0.97 0.92-1.03 0.34 Death 3.8 % 3.6 % 4.1 % 0.91 0.80-1.03 0.13 0.88 0.77-1.00 0.051

Bleeding and Net Clinical Benefit D 110mg D 150mg warfarin D 110mg vs. Warfarin D 150mg vs. Warfarin Annual rate Annual rate Annual rate RR 95% CI p RR 95% CI p Major Bleeding 2.7 % 3.1 % 3.4 % 0.80 0.63 0.92 0.003 0.93 0.81 1.07 0.31 Life Threatening major 1.2 % 1.5 % 1.8 % 0.68 0.55 0.83 <0.001 0.81 0.66 0.99 0.04 Minor Bleeding 13.2 % 14.8 % 18.2 % 0.78 0.74 0.84 <0.001 0.91 0.85 0.97 0.004 Net Clinical Benefit* 7.1 % 6.9 % 7.6 % 0.92 0.84 1.02 0.10 0.91 0.82 1.00 0.04 * stroke, systemic embolism, myocardial infarction, pulmonary embolism, death and major bleed

Dabigatran 150 mg vs. 110 mg Dabigatran 110mg Dabigatran 150mg D 150mg vs. D 110 mg Number rate/yr Number rate/yr Relative Risk 95% CI p Stroke and systemic embolism 1.53 % 1.11 % 0.73 0.58-0.91 0.005 Ischemic/unspecified stroke 1.34 % 0.92 % 0.69 0.54-0.88 0.002 Hemorrhagic stroke 0.12 % 0.10 % Major Hemorrhage 2.67 % 3.11 % GI Major Hemorrhage 1.12 % 1.51 % Net Clinical Benefit 7.09 % 6.91 % 0.85 0.39-1.83 1.17 1.01-1.36 1.36 1.09-1.70 0.98 0.89-1.08 0.67 0.05 0.007 0.66

Most common Adverse Events Dabigatran 110 mg % Dabigatran 150 mg % Warfarin Dyspepsia * 11.8 11.3 5.8 Dyspnea 9.3 9.5 9.7 Dizziness 8.1 8.3 9.4 Peripheral edema 7.9 7.9 7.8 Fatigue 6.6 6.6 6.2 Cough 5.7 5.7 6.0 Chest pain 5.2 6.2 5.9 Arthralgia 4.5 5.5 5.7 Back pain 5.3 5.2 5.6 Nasopharyngitis 5.6 5.4 5.6 Diarrhea 6.3 6.5 5.7 Atrial fibrillation 5.5 5.9 5.8 Urinary tract infection 4.5 4.8 5.6 Upper respiratory tract infection 4.8 4.7 5.2 *Occurred more commonly on dabigatran p<0.001 %

The capsule formulation of dabigatran etexilate Capsule Pellet Tartaric acid core Dabigatran etexilate coat Seal coating Generation of acidic microenvironment by tartaric acid core Increase of drug dissolution and absorption Ensures that absorption is less affected by variations in gastric ph

Conclusions Dabigatran 110 mg had a similar rate of stroke as warfarin with significantly reduced major bleeding Dabigatran 150 mg significantly reduced stoke compared to warfarin with similar risk of major bleeding Both doses markedly reduced intra-cranial hemorrhage Both doses are free of liver and other major toxicity, although they increase dyspepsia and GI bleeding

Novel Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation and Intracranial Bleeding The lower risk of hemorrhagic stroke associated with all four novel anticoagulants suggests that there is a specific risk associated with warfarin possibly related to its inhibition of multiple coagulation factors or interaction between warfarin and tissue factor VIIa complexes in the brain

Fang MC et al. Ann Intern Med. 2004;141:745 52 52

Prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular atrial fibrillation with one or more of the following risk factors: Previous stroke, transient ischemic attack, or systemic embolism (SEE) Left ventricular ejection fraction < 40 % Symptomatic heart failure, New York Heart Association (NYHA) Class 2 Age 75 years Age 65 years associated with one of the following: diabetes mellitus, coronary artery disease, or hypertension

Full contraindication(s) for Pradaxa will be as follows: Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients Patients with severe renal impairment (CrCL < 30 ml/min) Active clinically significant bleeding Organic lesion at risk of bleeding Spontaneous or pharmacological impairment of haemostasis Hepatic impairment or liver disease expected to have any impact on survival Concomitant treatment with systemic ketoconazole, cyclosporine, itraconazole and tacrolimus

Cardioversion subgroup analysis: stroke or systemic embolism 1.8 Stroke/systemic embolism (%) 1.5 1.2 0.9 0.6 0.3 0 0.8 0.3 Dabigatran 110 mg BID P=0.71 P=0.40 Dabigatran 150 mg BID 0.6 Warfarin n: 647 672 664 BID = twice daily Koti MJ et al. ACC 2010; abstr 1078-124 27

Cardioversion subgroup analysis: stroke or systemic embolism with/without TEE 1.8 With TEE prior to cardioversion Without TEE prior to cardioversion Stroke/systemic embolism (%) 1.5 1.2 0.9 0.6 0.3 0 0.15 Dabigatran 110 mg BID 0 Dabigatran 150 mg BID 0.15 Warfarin 0.62 Dabigatran 110 mg BID 0.30 Dabigatran 150 mg BID 0.45 Warfarin BID = twice daily; TEE = transoesophageal echocardiography Koti MJ et al. ACC 2010; abstr 1078-124 28

Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial Lars Wallentin, MD, Salim Yusuf, DPhil, Michael D Ezekowitz, MD, Marco Alings, MD, Marcus Flather, MD, Maria Grazia Franzosi, PhD, Prem Pais, MD, Antonio Dans, MD, John Eikelboom, MD, Jonas Oldgren, MD, Janice Pogue, PhD, Paul A Reilly, PhD, Sean Yang, MSc, Stuart J Connolly, MD and on behalf of the RE-LY investigators The Lancet Volume 376, Issue 9745, Pages 975-983 (September 2010) DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61194-4

TTR subgroup analysis: time to primary outcome 0.06 cttr <57.1% 0.06 cttr 57.1 65.5% Cumulative hazard ratio 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 Warfarin Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 Number at risk Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 1497 1450 1411 1144 649 274 1509 1469 1427 1164 699 283 1504 1445 1395 1094 640 242 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 1524 1477 1440 1169 783 379 1526 1493 1453 1192 801 394 1514 1476 1438 1175 752 351 0.06 cttr 65.5 72.6% 0.06 cttr >72.6% Cumulative hazard ratio 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 Number at risk Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Follow-up (yrs) 1474 1456 1420 1142 760 370 1484 1419 1419 1153 761 369 1487 1458 1436 1150 755 359 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Follow-up (yrs) 1482 1444 1405 1108 730 347 1514 1487 1437 1135 750 367 1509 1476 1440 1166 737 366 TTR = time in therapeutic range; cttr = centre mean TTR Wallentin L et al. Lancet 2010;376:975 83

Investigators used the average TTR in the warfarin arm at each center as a proxy for INR control in all patients from that center and compared outcomes across quartiles of TTR vs dabigatran. When they looked into the quartiles of center-based INR control, there was no indication of an interaction, and there were the same consistent results regardless of INR control concerning the primary end point (fewer ischaemic strokes but not fewer intracranial bleeding with increasing cttr in the warfarin group). There was however, a significant interaction for all vascular events and mortality with INR control, with a mortality reduction seen for those taking dabigatran in centers with poor INR control.

NOAC therapy in patients with renal impairment NOAC are partially cleared via the renal route but not all rely on this route to the same extent Excreted unchanged Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran etexilate Via kidney ~33%* ~25% # 50% ~80% Potentially managed via dose adjustment Contraindicated in patients with severe renal impairment *Additional 33% cleared renally after metabolic degradation to inactive drug

A British study of 18 820 admissions revealed that 16% were due to DDIs. This resulted in a mortality of 2% to 3%, not to mention increased length of stay and cost. A Swedish study of nine million people revealed that increased age and the use of five or more drugs were tightly correlated with increased risk of DDIs.

Πρωτεϊνες μεταφοράς στις κυτταρικές μεμβράνες: P-gp Ρόλο-κλειδί στον καθορισμό τόσο των ενδοκυττάριων όσο και των συστηματικών συγκεντρώσεων των φαρμάκων. Η P-gp εντοπίζεται σε πολλά σημεία στο ανθρώπινο σώμα αλλά ειδικά οι μεταφορείς που εντοπίζονται στα εντερικά, νεφρικά και ηπατικά συστήματα είναι αυτοί που επηρεάζουν περισσότερο τη φαρμακοκινητική των NOAC.

Πρωτεϊνες μεταφοράς στις κυτταρικές μεμβράνες: P-gp Στο γαστρεντερικό περιορίζει την απορρόφηση των φαρμάκων μεταφέροντάς τα εκτός των κυττάρων Στο ήπαρ και τα νεφρικά σωληνάρια μεσολαβεί για την αποβολή των φαρμάκων Έτσι, οι αναστολείς της P-gp μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα των φαρμάκων ενώ οι επαγωγείς της P-gp μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα του φαρμάκου και άρα και την αποτελεσματικότητά του

The bio-availability of dabigatran is markedly lower than that of the other drugs. This means that slight fluctuations in absorption or elimination may have a greater impact on the plasma levels than with other drugs.

Ισχυροί αναστολείς P-gp Η κετοκοναζόλη αυξάνει κατά 2.35-2.5 φορές, ανάλογα με τη διάρκεια της θεραπείας, τη συγκέντρωση του dabigatran. Αντίστοιχα στοιχεία υπάρχουν για την ιτρακοναζόλη. Δε συστήνεται η συγχορήγησή τους. Η δρονεδαρόνη αυξάνει κατά 1.7 με 2 φορές τη συγκέντρωση του dabigatran, και δε συστήνεται η συγχορήγησή τους. Όχι συγχορήγηση με κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους.

Μέτριοι αναστολείς P-gp Η κλαριθρομυκίνη αυξάνει λίγο τη συγκέντρωση του dabigatran στο πλάσμα, σε ταυτόχρονη χορήγηση όμως συστήνεται προσοχή ειδικά σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Προσοχή χρειάζεται και με τους υπόλοιπους ήπιους προς μέτριους αναστολείς P-gp όπως είναι η αμιοδαρόνη, η κινιδίνη, η βεραπαμίλη και η τικαγκρελόρη.

Μέτριοι αναστολείς P-gp Με τη βεραπαμίλη παίζει ρόλο τόσο η μορφή της όσο και ο χρόνος λήψης σε σχέση με αυτόν του dabigatran: Κυρίως όταν προηγείται (και κυρίως όταν χορηγείται η μορφή immediate release) και βρίσκεται στο έντερο κατά το χρόνο λήψης του dabigatran, αλλά και όταν ακολουθεί μέσα σε 2 ώρες, ηαύξησητης συγκέντρωσης του dabigatran είναι η μεγαλύτερη δυνατή και μπορεί να φτάσει και το 2.8, ενώ δεν επηρεάζεται όταν η βεραπαμίλη χορηγηθεί μετά τις δυο ώρες. Επίσης η αύξηση είναι μικρότερη όταν χορηγηθεί η μορφή slow-release. Σε ταυτόχρονη λήψη βεραπαμίλης η δόση του dabigatran πρέπει να μειώνεται σε 220 mg την ημέρα.

Επαγωγείς P-gp Ηταυτόχρονηχρη ση του dabigatran με επαγωγει ςτηςp-gp ριφαμπικι νη φαινυτοϊ νη καρβαμαζεπι νη φαινοβαρβιτάλη βο τανο St John s wort μπορει να οδηγη σει σε μειωμε νες συγκεντρω σεις του dabigatran στο πλα σμα μέχρι και 66% και άρα θα πρε πει να αποφεύγεται.

Some advise Extreme caution when these disease processes are coexistent in the cardiology patient: HIV (protease inhibitors) fungal infection (azole antimycotics) arrhythmia patients (dronedarone, verapamil, amiodarone) staph infections (rifampicin) epilepsy ( carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) graft patients (cyclosporine)

Φαρμακοδυναμικέ ς αλληλεπιδράσεις Από τη μελέτη RELY γνωρίζουμε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση dabigatran με αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο, είτε ασπιρίνη είτε κλοπιδογρέλη, σχεδόν διπλασιάζει τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας τόσο συγκριτικά με το dabigatran όσο και με τη βαρφαρίνη. Στην ίδια μελέτη, ηταυτόχρονηχορήγησημηστεροειδών αντιφλεγμονωδών για σύντομο χρονικό διάστημα δε συνοδεύτηκε από αυξημένο αιμορραγικό κίνδυνο, όμωςηχρόνιαλήψηαύξησεκατά 50% τον κίνδυνο αιμορραγίας τόσο στην ομάδα του dabigatran όσο και της βαρφαρίνης.

Διακοπή θεραπείας με Pradaxa επί προγραμματισμένης επέμβασης When the intervention does carry no clinically important bleeding risk and/or when adequate local haemostasis is possible, like some dental procedures or interventions for cataract or glaucoma, the procedure can be performed at trough concentration of dabigatran, 12 h after the last intake but should not be performed at peak concentration.

Two other studies with a similar protocol and 150 mg bid, respectively, 110 mg bid (in Japanese patients), but resumption in the evening of the ablation, did, however, not show any difference in bleeding or thrombo-embolic complications. Caseno et al, Circ J 2012;76:2337 42. Winkle et al, J Interv Card Electrophysiol 2012;35:29 33. If a strategy of bridging and restarting of anticoagulation is chosen and appropriately executed, NOACs seem to allow such, whereas a too aggressively shortened periprocedural cessation of NOACs and/or no bridging may be less safe when compared with continued VKA administration and ablation under an INR between 2.0 and 3.0, both concerning bleeding and cardioembolic complications.

Αντιμετώπιση μείζονας αιμορραγίας σε ασθενή υπό αγωγή με dabigatran

phase 1/2 study of idarucizumab, released at 2013 American Heart Association Scientific Sessions, showed that the agent can produce immediate, complete, and sustained reversal of dabigatran induced anticoagulation in healthy human volunteers, with no off target toxicity. A phase 3 study, RE VERSE AD, is already under way in people taking dabigatran who develop uncontrolled bleeding or who require emergency surgery or other procedures, The US Food and Drug Administration (FDA) has granted "breakthrough-therapy designation" to idarucizumab, an investigational fully humanized antibody fragment (FAB) intended to be used as an antidote for dabigatran etexilate mesylate

οκιμασίες πήξης και η ερμηνεία τους Η θεραπεία με dabigatran δεν απαιτεί τακτικές εξετάσεις παρακολούθησης της πήξης, είτε πρόκειται για βραχυχρόνια, είτε για μακροχρόνια θεραπεία. Ωστόσο, σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας ή σε ασθενείς υπό αγωγή με dabigatran που παρουσιάζονται στα τμήματα επειγόντων περιστατικών με αιμορραγία ή θρομβωτικές επιπλοκές, ή πριν από ένα επείγον χειρουργείο,ή σε έναν ασθενή που προσέρχεται με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, μπορεί να είναι χρήσιμη η αξιολόγηση της πηκτικότητας αίματος σε ασθενή υπό αγωγή με dabigatran.

Interpretation of coagulation assays in patients treated with dabigatran

Κριτήρια επιλογής δόσης dabigatran

Bleeding risk assessment with HAS-BLED HAS-BLED risk criteria Score Hypertension 1 Abnormal renal or liver function (1 point each) 1 or 2 Stroke 1 Bleeding 1 Labile INRs 1 Elderly (e.g. age >65 yrs) Drugs or alcohol (1 point each) INR=international normalized ratio 1 1 or 2 HAS-BLED total score N Number of bleeds Bleeds per 100 patient-yrs* 0 798 9 1.13 1 1286 13 1.02 2 744 14 1.88 3 187 7 3.74 4 46 4 8.70 5 8 1 12.5 6 2 0 0.0 7 0 8 0 9 0 *P value for trend = 0.007 Pisters R et al. Chest. 2010; [Epub ahead of print]; ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369 429 65

Χαμένη δόση dabigatran Ο κανόνας των 6 ωρών Χρόνος παρέλευσης από την προγραμματισμένη ώρα Λαμβάνει τη δόση Παραλείπει τη δόσ SPC: Δε θα πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση για την αναπλήρωση των μεμονωμένων δόσεων που παρελήφθησαν

Αλλαγή από αναστολείς βιαταμίνης Κ σε dabigatran 1. ιακοπή της βαρφαρίνης 1. Προοδευτική ελάττωση INR 2. Όταν INR < 2.0, έναρξη dabigatran. Αν είναι 2.0-2.5 μπορεί να γίνει έναρξη αλλά καλύτερα την επόμενη ημέρα. Αν INR > 2.5, υπολογίζουμε πότε θα πέσει κάτω από 2.0 και στέλνουμε τότε νεο INR

Αλλαγή του dabigatran σε αναστολέα της βιταμίνης Κ (Cr Cl > 50 ml/min) (Cr Cl 30-50 ml/min)

Σε πόσο χρόνο από τη λήψη του Pradaxa μπορούμε να περάσουμε σε άλλο παρεντερικό αντιπηκτικό; Συνιστάται να αναμένετε 12 ώρες μετά την τελευταία δόση προτού αλλάξετε από dabigatran σε κάποιο παρεντερικό αντιπηκτικό.