ΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ IV Ιωάννης Κωστόπουλος Καθηγητής Εργαστήριο Γεν. Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Α.Π.Θ
ΟΓΚΟΙ ΠΝΕΥΜΟΝΩΝ Καλοήθεις και κακοήθεις όγκοι Βρογχογενές καρκίνωμα αποτελεί το 90-95% Καρκινοειδή 5% Μεσεγχυματογενή και άλλα νεοπλάσματα 2-5% Ο όρος βρογχογενές υποδηλώνει την προέλευση από το βρογχικό και ενίοτε από το βρογχιολικό επιθήλιο
ΒΡΟΓΧΟΓΕΝΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ Ανεπτυγμένες χώρες Η περισσότερο συχνή κακοήθης νεοπλασία στους άνδρες (το 1/3 των θανάτων από καρκίνο οφείλεται στο καρκίνωμα των πνευμόνων) Οι θάνατοι σε αμφότερα τα φύλα είναι >7% Το καρκίνωμα των πνευμόνων προσβάλλει ενήλικες μεταξύ 40-70 ετών με μέγιστη συχνότητα στην 6η και 7η δεκαετία και μόνον το 2% των περιπτώσεων εμφανίζεται πρίν τα 40
ΒΡΟΓΧΟΓΕΝΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ Κάπνισμα (αριθμός των σιγαρέτων, βαθμός εισπνοής, διάρκεια του καπνίσματος) Μέτριοι καπνιστές 10 φορές μεγαλύτερη επικινδυνότητα σε σχέση με μη-καπνιστές Σοβαροί καπνιστές (>40 σιγαρέτα ημερησίως) 20 φορές μεγαλύτερη επικινδυνότητα Πούρα και πίπα λιγότερο επικίνδυνα Κυτταρική ατυπία και υπερπλασία στο 10% των καπνιστών Ατυπα επιθηλιακά κύτταρα στο βρογχικό δένδρο στο 96.7% των καπνιστών, ενώ το ποσοστό είναι 0.9% στους μη-καπνιστές
ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΒΡΟΓΧΙΚΟ ΕΠΙΘΗΛΙΟ ΠΛΑΚΩΔΗΣ ΜΕΤΑΠΛΑΣΙΑ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΕΠΙΘΗΛΙΟΥ
ΒΡΟΓΧΟΓΕΝΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ Παράγοντες έναρξης (initiators) πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες (benzopyrene) Παράγοντες προώθησης (promoters) παράγωγα φαινόλης Ραδιενεργά στοιχεία (polonium-210, carbon-14, potassium-40) προσθετικές ουσίες (αρσενικό, νικέλιο) Ακτινοβολία Αμίαντος (εργάτες εκτιθέμενοι 5 φορές μεγαλύτερη επικινδυνότητα, σε συνδυασμό με κάπνισμα 50-90 φορές μεγαλύτερη επικινδυνότητα, μέγιστη χρονική περίοδος έκθεσης 10-30 έτη, μεταξύ των εργατών 1 στους 5 βρογχογενές καρκίνωμα- 1 στους 10 μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα ή του περιτοναίου) Γενετικοί παράγοντες (απώλεια ή απενεργοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων όπως c-myc στο μικροκυτταρικό καρκίνωμα και K-ras στο αδενοκαρκίνωμα), p53, RB, και άλλα γονίδια που εδράζονται στο χρωμόσωμα 3 Ουλές
ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΑ ΤΩΝ ΠΝΕΥΜΟΝΩΝ Καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων (squamous cell carcinoma) ή Ακανθοκυτταρικό Αδενοκαρκίνωμα Βρογχικό (αδενικό, θηλώδες, συμπαγές), Βρογχοκυψελιδικό Νευροενδοκρινές καρκίνωμα του τύπου του μικροκυτταρικού (small cell carcinoma) Oat cell lymphocyte like, ενδιαμέσου τύπου (Kαρκινοειδές τυπικό και άτυπο) Μεγαλοκυτταρικό (giant cell, clear cell) Σύνθετα
ΚΑΡΚΙΝΟΕΙΔΗ ΤΩΝ ΠΝΕΥΜΟΝΩΝ Kαρκινοειδές τυπικό <2 μιτώσεις σε 2mm² Kαρκινοειδές άτυπο 2-10 μιτώσεις σε 2mm² Nεκρώσεις
ΒΡΟΓΧΟΓΕΝΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ-ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
Καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων ή ακανθοκυτταρικό (επιδερμοειδές)
Καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων ή ακανθοκυτταρικό (επιδερμοειδές) Δυσκερατωσικά κύτταρα
KΑΡΚΙΝΩΜΑ ΕΚ ΠΛΑΚΩΔΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Ή ΑΚΑΝΘΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ Ανοσοϊστοχημική χρώση για CK5/6
ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΕΚ ΠΛΑΚΩΔΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Ή ΑΚΑΝΘΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ Ανοσοϊστοχημική χρώση για ΑΕ1/ΑΕ3 (κυτοκερατίνη)
ΑΔΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ
ΑΔΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ
ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ OAT CELL ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ AZZOPARDI Φαινόμενο Azzopardi: Εναπόθεση της χρωματίνης μετά καρυορηξία στο τοίχωμα αγγείων
Μικροκυτταρικό crushing
Μικροκυτταρικό νεκρώσεις φαινόμενο Azzopardi
ΒΡΟΓΧΟΚΥΨΕΛΙΔΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ
ΒΡΟΓΧΟΚΥΨΕΛΙΔΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ
ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΑΠΟ ΜΕΓΑΛΑ ΚΥΤΤΑΡΑ
ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΑΠΟ ΜΕΓΑΛΑ ΚΥΤΤΑΡΑ PAS+ κυτταροπλασματικά έγκλειστα βλέννης, δίκην «μάτι του βοός» Ανοσοϊστοχημική χρώση για EMA
ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΑ ΠΝΕΥΜΟΝΩΝ Καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων 25-40% Αδενοκαρκίνωμα 25-40% Μικροκυτταρικό καρκίνωμα 20-25% Καρκίνωμα από μεγάλα κύτταρα 10-15% ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ Επινεφρίδια για άγνωστο λόγο >30% Ηπαρ 30-50% Εγκέφαλος 20% Οστά >20%
ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΑ ΠΝΕΥΜΟΝΩΝ Παρανεοπλασματικά φαινόμενα Αντιδιουρητική ορμόνη (ADH) υπονατριαιμία Αδενοκορτικοτρόπος ορμόνη (σύνδρομο Cushing) Παραθορμόνη Προσταγλανδίνη Ε Κυτοκίνες Καλσιτονίνη Γοναδοτροπίνες (γυναικομαστία) Σεροτονίνη (σύνδρομο καρκινοειδούς) Lambert-Eaton myasthenic syndrome (αυτοαντισώματα έναντι των πόρων Ca των νευρόνων Περιφερική νευροπάθεια Acanthosis nigricans Λευχαιμοειδής αντίδραση Πνευμονική υπερτροφική οστεοαρθροπάθεια
Στην κλινική πράξη Η μορφολογική τυποποίηση του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα χρησιμεύει για την επιλογή της γενικής θεραπευτικής κατεύθυνσης που θα πρέπει να ακολουθήσει ο/η ασθενής (καμμία, ακτινοθεραπεία, φαρμακευτική θεραπεία,κλπ) Η διερεύνηση μεταλλάξεων EGFR και μεταθέσεων ALK στον καρκίνο του πνεύμονα χρησιμεύει για την αναγνώριση των ασθενών που έχουν μεγάλη πιθανότητα να ωφεληθούν από στοχευτικά φάρμακα (EGFR αναστολείς, ALK αναστολείς).
Σχετικά με την αναδιάταξη του γονιδίου ALK ισχύουν Η γενική επίπτωση της αναδιάταξης του γονιδίου ALK στους ασθενείς με NSCLC είναι 3-5% Σε πληθυσμούς της Ανατολικής Ασίας η επίπτωση είναι >13% Η αναδιάταξη του γονιδίου ALK αφορά συνήθως την μετάθεση t(eml4-alk) Η υβριδική πρωτεΐνη ανιχνεύεται ανοσοϊστοχημικά Η μετάθεση ανιχνεύεται με «αποχωριζόμενο ιχνηθέτη» (break apart rearrangement probe)
Πρόσφατα έχει τυποποιηθεί το χιμαιρικό γονίδιο EML4-ALK σε αδενοκαρκινώματα του πνεύμονα Η έκφραση της πρωτεΐνης του χιμαιρικού αυτού γονιδίου αποτελεί έναν σημαντικό βιοδείκτη απάντησης στη θεραπεία με αναστολέα της τυροσινικής κινάσης της ALK πρωτεΐνης (crizotinib) Στις διάφορες μελέτες αναφέρεται ότι ακριβείς μέθοδοι ανίχνευσης των αναδιατάξεων του ALK γονιδίου είναι η ανοσοϊστοχημεία (AIX) και ο φθορίζων in situ υβριδισμός (FISH).
80% of ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma (ALCL) cases are characterized by the t(2;5)(p23;q35) translocation, encoding for the aberrant fusion protein nucleophosmin (NPM)-ALK 5% of non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients carry the inv(2)(p21;p23) rearrangement, encoding for the echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4)-ALK fusion.
ALK+ (ανοσοϊστοχημεία) ALK- (ανοσοϊστοχημεία)
ALK: FISH + ALK: FISH -
EGFR (epidermal growth factor receptor) / HER1 (human epidermal receptor 1)/ErbB1 Ενδογενή ενεργότητα τυροσινικής κινάσης Διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη (υποδοχέας) ΜΒ 170kDa η οποία κωδικοποιείται από το γονίδιο HER1/EGFR (7p12) Α431 HSCC κυτταρική σειρά
EGFR Η ανοσοϊστοχημική έκφραση του EGFR στο NSCLC είναι 40-80%, ενώ η ενίσχυση του αντίστοιχου γονιδίου στους ίδιους όγκους είναι 9-32%
Υπερέκφραση του EGFR Οισοφάγου Γλοιώματα NSCLC Ωοθηκών Παγκρέατος Νεφρού HNSCC Στομάχου Νεοπλασία Ουροδόχου κύστεως Μαστού Ορθοκολικός Υπερέκφραση EGFR (%) 31%-48% 14%-91% 25%-77% 71% 40%-50% 40%-80% 30%-75% 30%-50% 50%-90% 30%-75% <10% Rowinsky. Horiz Cancer Ther 2001; 2:3-35; Itakura et al. Cancer 1994; 74:795-804
Η διερεύνηση των μεταλλάξεων EGFR στον καρκίνο του πνεύμονα γίνεται Στα εξόνια 18, 19, 20, 21 (περιοχή ενεργοποίησης τυροσινικής κινάσης) Κατά προτίμηση σε υλικό παραφίνης
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΥ EGFR Erbitux Vectibix MAb EGFR Iressa (Gefinitib) Tarceva (Erlotinib) Κυτταρικός θάνατος Ενεργοποίηση γονιδίων Πρωτεϊνοσύνθεση Κυτταρικός θάνατος Ανάπτυξη-Επιβίωση Αγγειογένεση
Έλεγχος αλληλουχίας KRAS ως προβλεπτικό τεστ για την απάντηση σε anti-egfr αντισώματα στο αδενοca του πνεύμονα codons 12 & 13 (97-99% των KRAS μεταλλάξεων στο αδενοca του πνεύμονα) wt GGT>GAT (G12D)
ΠΡΩΤΟΠΑΘΗ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΠΝΕΥΜΟΝΩΝ Αποτελούν το 0,3% όλων των νεοπλασμάτων των πνευμόνων Περισσότερο συχνά(50-90%) τα χαμηλού βαθμού κακοηθείας «λεμφοκυτταρικά» λεμφώματα (BALT-ώματα) Λεμφωματοειδής κοκκιωμάτωση(lyg) Λεμφώματα από μεγάλα κύτταρα
Διηθητικό καρκίνωμα λάρυγγα Ιωάννης Κωστόπουλος Καθηγητής Εργαστήριο Γεν. Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής, Α.Π.Θ.
ΟΝΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΛΕΥΚΟΠΛΑΚΙΑ ΕΡΥΘΡΟΠΛΑΚΙΑ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΚΕΡΑΤΙΑΣΗ ΔΥΣΠΛΑΣΙΑ IN SITU ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΔΙΗΘΗΤΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ
ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΛΑΡΥΓΓΑ ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΗ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ (απλή) Ακάνθωση Υπερπλασία βασικών/παραβασικών κυττάρων ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΗ ΔΥΣΠΛΑΣΙΑ Αρχιτεκτονική αταξία Κυτταρική ατυπία
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΤΗΣ ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΗΣ ΔΥΣΠΛΑΣΙΑΣ ΑΡΧΙΤΕΚΤΟΝΙΚΗ Διαταραχή της στιβαδοποίησης Απώλεια προσανατολισμού των βασικών κυττάρων(αταξία) Σταγονοειδείς επιθηλιακές καταδύσεις Αυξημένος αριθμός μιτώσεων Μιτώσεις στις επιφανειακές στιβάδες Δυσκεράτωση Συγκεντρικές σφαίρες κερατίνης στις επιθηλιακές καταδύσεις ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΤΥΠΙΑ Ανισοκυττάρωση Ανισοπυρήνωση, υπερχρωμασία Αυξημένη αναλογία μεταξύ πυρήνα / κυτταροπλάσματος Ατυπες μιτωτικές μορφές Ευμεγέθη πολλαπλά πυρήνια
ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΛΑΡΥΓΓΙΚΟΥ ΕΠΙΘΗΛΙΟΥ Ηπια δυσπλασία Μέτριου βαθμού δυσπλασία
ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΛΑΡΥΓΓΙΚΟΥ ΕΠΙΘΗΛΙΟΥ Σοβαρού βαθμού δυσπλασία In situ καρκίνωμα
ΔΙΗΘΗΤΙΚΟ ΑΚΑΝΘΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΛΑΡΥΓΓΑ ΓΛΩΤΤΙΔΙΚΟ ΥΠΕΡΓΛΩΤΤΙΔΙΚΟ ΑΠΙΟΕΙΔΟΥΣ ΒΟΘΡΟΥ ΚΑΛΗΣ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗΣ ΧΑΜΗΛΗΣ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗΣ
ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΛΑΡΥΓΓΑ ΕΚ ΠΛΑΚΩΔΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ
CNND1(κυκλίνηD1) πυρηνική χρώση EGFR μεμβρανική χρώση ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΛΑΡΥΓΓΑ ΕΚ ΠΛΑΚΩΔΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ
p21(waf1/cip1) πυρηνική χρώση p27(kip1) πυρηνική χρώση ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΛΑΡΥΓΓΑ ΕΚ ΠΛΑΚΩΔΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ
P53 πυρηνική χρώση MIB1/Ki67 πυρηνική χρώση ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΛΑΡΥΓΓΑ ΕΚ ΠΛΑΚΩΔΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ
ΑΚΡΙΒΗΣ ΚΑΙ ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΤΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ Εντόπιση του όγκου Νεοπλασματική κατάληψη των ανατομικών δομών Ιστολογικός βαθμός (grading) Χειρουργικά όρια Νεοπλασματική επέκταση Λεμφαδενικές μεταστάσεις Περινευρική και αγγειακή διήθηση
ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΕΠΕΚΤΑΣΗ Η επέκταση του LSCC καθορίζεται από την θέση εντόπισης και από τους υπάρχοντες ανατομικούς φραγμούς στα διάφορα διαμερίσματα του λάρυγγα PES AΝΑΤΟΜΙΚΟΙ ΦΡΑΓΜΟΙ Τένοντας της πρόσθιας εντομής (σύνδεσμος του Broyles) Προεπιγλωττιδικός χώρος (PES) Παραγλωττιδικός χώρος (PGS) PGS
Η ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΥΣΗ ΜΕΘΟΔΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΠΡΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΩΔΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΤΟΥ ΛΑΡΥΓΓΑ ΠΑΡΑ ΤΟΥΣ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΥΣ ΤΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΙΚΗΣ ΕΡΜΗΝΕΙΑΣ ΤΩΝ «ΣΤΑΤΙΚΩΝ» ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΥΡΗΜΑΤΩΝ Barnes L (2001). Diseases of the larynx, hypopharynx, and esophagus. In Barnes Surgical Pathology of the Head and Neck, 2 nd edition, pp 128-237, Marcel Dekker, New York. Η επικινδυνότητα ανάπτυξης του LSCC στην ήπια, μέτρια και έντονη δυσπλασία είναι 5,5%, 22,5% και 28,4% αντίστοιχα Ανάγκη για χρησιμοποίηση ΜΟΡΙΑΚΩΝ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ με εφαρμογή στην κλινική και θεραπευτική πράξη
ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ O Oscar N. Rambo στο άρθρο του The limitations of histologic diagnosis γράφει: Οι κλινικοί πιστεύουν ότι ο Παθολογοανατόμος με την ιστολογική εξέταση του βιοψικού υλικού καταλήγει πάντα στην απόλυτη αλήθεια. Επικίνδυνο πολύ περισσότερο είναι όταν και ο Παθολογοανατόμος έχει την ίδια άποψη. Με τη ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ καταρρέει ο μύθος της αντικειμενικότητας το δόγμα της τελικής λέξης από τον Παθολογοανατόμο η εικοτολογία της αναζήτησης μιας μοναδικής σταθερής απάντησης
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ