ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ Η ΣΧΕΣΗ ΤΟΥΣ ΜΕ ΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ Ευάγγελος Λυμπερόπουλος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικού Τμήματος Παν/μίου Ιωαννίνων www.bpath.gr, www.atherosclerosis.gr
DISCLOSURES Participation in educational, research and advisory activities sponsored by: ASTRA-ZENECA, MSD, LILLY, BAYER, AMGEN, ELPEN, SANOFI, MYLAN, BOEHRINGER- INGELHEIM, NOVARTIS, NOVO NORDISK, GALENICA, SERVIER, GENESIS
ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ Άνδρας 73 ετών με ΣΔ2, υπέρταση και ιστορικό ΣΝ (ΟΕΜ πριν έτη) Διέκοψε το κάπνισμα ΣΒ 85 Kg, BMI 28.5 Kg/m 2, egfr 61 ml/min/1.73 m 2, ACR 145 mg/g, Κ + 4.5 meq/l, Na + 138 meq/l Μετφορμίνη 1000 mg X 2-A1c 7.7% ΑΠ 135/80 mmhg-σφ 65/min υπό περινδοπρίλη/βισοπρολόλη 10/5 mg και τορασεμίδη 10 mg X 1 LDL-C 65 mg/dl υπό ροσουβαστατίνη 20 mg X 1
ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ (συνέχεια) Ο ασθενής: Αναφέρει δύσπνοια σε συνήθη προσπάθεια (σκαλιά για να ανέβει στο σπίτι του) Κόπωση-Ανορεξία Ήπιο οίδημα άμφω- στις κνήμες και ήπια διατεταμένες σφαγίτιδες ΗΚΓ: Ρυθμικό με κύμα Q σε I, avl,v4-6 EF: 35%
HF ACS ISCHEMIC STROKE HF ACS ISCHEMIC STROKE
ΠΩΣ ΘΑ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΩ ΤΟΝ ΔΙΑΒΗΤΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ; 24ωρη δράση Αποτελεσματικότητα Κλινική τεκμηρίωση
Patients with event (%) There was no increased risk of hospitalization for HF Time to first occurrence of adjudication-confirmed hospitalization for HF 15 10 5 HR 0.90 (95% CI 0.74, 1.08) p=0.2635* Placebo Linagliptin 226 patients 209 patients No. of patients 0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Years Placebo (n) 3,485 3,336 3,222 2,621 1,923 1,285 767 258 Linagliptin (n) 3,494 3,361 3,243 2,647 1,979 1,317 787 280 Linagliptin event rate 2.77/100 PY Placebo event rate 3.04/100 PY Treated set, Kaplan-Meier estimate. Hazard ratio and 95% CI based on Cox regression model with terms for treatment group (p=0.2635), region (p=0.0012), history of heart failure (p 0.0001); *Two-sided HF, heart failure Boehringer Ingelheim. Data on file. 2018
Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis) Exenatide N=7356 Placebo N=7396 Hazard Ratio 95% CI P value All-cause mortality 507 (6.9%) 584 (7.9%) 0.86 0.77, 0.97 0.016 CV-death 340 (4.6%) 383 (5.2%) 0.88 0.76, 1.02 0.096 Fatal or non-fatal MI 483 (6.6%) 493 (6.7%) 0.97 0.85, 1.10 0.622 Fatal or non-fatal stroke 187 (2.5%) 218 (2.9%) 0.85 0.70, 1.03 0.095 Hospitalisation for ACS 602 (8.2%) 570 (7.7%) 1.05 0.94, 1.18 0.402 Hospitalisation for heart failure 219 (3.0%) 231 (3.1%) 0.94 0.78, 1.13 0.485 0 0,5 1 1,5 2 Exenatide favoured Placebo favoured
Heart rate Data are estimated mean values from randomization to last scheduled visit for heart rate measurement (month 48). Bpm: beats per minute; CI: confidence interval; ETD: estimated treatment difference. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.
26%
SGLT2 Inhibition Removes Excess Glucose in the Urine Independently of Insulin Reduced glucose reabsorption Gliflozin SGLT2 SGLT2 Proximal tubule Increased urinary excretion of excess glucose Glucose Gliflozin Glucose filtration ~70 g/day corresponding to 280 kcal/day a 31 a Increases urinary volume by only ~1 additional void/day (~375 ml/day) in a 12-week study of healthy subjects and patients with T2DM 31 SGLT, sodium glucose co-transporter; T2DM, Type 2 diabetes mellitus
32 32
Heart failure hospitalization or CV death 34% Cumulative incidence function. CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; CI, confidence interval. 35
Hospitalization for heart failure in patients with vs without heart failure at baseline Patients hospitalized for heart failure (%) 14 12 10 8 6 4 2 HR 0.59 (95% CI 0.43, 0.82) 3,1 1,8 HR 0.75 (95% CI 0.48, 1.19) 12,3 10,4 Cox regression analysis. HR, hazard ratio; CI, confidence interval. 0 Patients without heart failure at baseline Patients with heart failure at baseline
22%
Αθροιστική επίπτωση (%) DECLARE: Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια ή ΚΔ θάνατος 6 HR 95% CI τιμή p 0.83 (0.73, 0.95) 0.005 Placebo (496 Συμβάντα) DAPAGLIFLOZIN 10 mg (417 Συμβάντα) 4 17% 2 0 DAPAGLIFLOZIN 10 mg Placebo 0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 N σε κίνδυνο Ημέρες 8582 8517 8415 8322 8224 8110 7970 7497 5445 8578 8485 8387 8259 8127 8003 7880 7367 5362 51 N σε κίνδυνο είναι ο αριθμός των ασθενών υπό κίνδυνο εκδήλωσης συμβάντος κατά την έναρξης της περιόδου παρακολούθησης. ΚΔ, καρδιαγγειακός, HR, αναλογία κινδύνου, CI, διάστημα εμπιστοσύνης 51 Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εκδήλωσης MACE, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας
52 52
Incident or worsening nephropathy 39% Kaplan-Meier estimate. Hazard ratios based on pre-specified Cox regression analyses. 71
Incident or worsening nephropathy and its components Empagliflozin n with event/ N analyzed Placebo Hazard ratio (95% CI) p-value Incident or worsening nephropathy New onset macroalbuminuria 525/4124 388/2061 0.61 (0.53, 0.70) <0.0001 459/4091 330/2033 0.62 (0.54, 0.72) <0.0001 Doubling of serumcreatinine * 70/4645 60/2323 0.56 (0.39, 0.79) 0.0009 Initiation of renal replacement therapy 13/4687 14/2333 0.45 (0.21, 0.97) 0.0409 0.5 Favors empagliflozin 1 2 Favors placebo *Accompanied by egfr (MDRD) 45 ml/min/1.73m 2. Cox regression analyses. 72
74 40% Presented at the 77 th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 12, 2017; San Diego, CA.
Αθροιστική Επίπτωση (%) Νεφρικό τελικό σημείο 6 HR 95% CI 0.76 (0.67, 0.87) Placebo (480 Συμβάντα) 24% 4 DAPAGLIFLOZIN 10 mg ( 370 Συμβάντα) 2 0 DAPAGLIFLOZIN 10 mg Placebo 0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 N σε κίνδυνο Ημέρες 8582 8533 8436 8347 8248 8136 8009 7534 5472 8578 8508 8422 8326 8200 8056 7932 7409 5389 N σε κίνδυνο είναι ο αριθμός των ασθενών υπό κίνδυνο εκδήλωσης συμβάντος κατά την έναρξης της περιόδου παρακολούθησης. Σύνθετο νεφρικό καταληκτικό σημείο οριζόμενο ως επιβεβαιωμένη παρατεταμένη μείωση του egfr 40% έως τιμής egfr <60 ml/min/1.73 m 2 με τη χρήση του τύπου CKD-EPI και/ή ESRD (αιμοδιύλιση 90 ημερών ή μεταμόσχευση νεφρού, επιβεβαιωμένη σταθερή τιμή egfr <15 ml/min/1.73 m 2 ) και/ή θάνατος νεφρικής ή ΚΔ αιτιολογίας. ΚΔ, καρδιαγγειακός, ESRD, νεφρική νόσος τελικού σταδίου. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του κινδύνου εκδήλωσης MACE, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας
ΤΙ ΛΕΝΕ ΟΙ ΠΙΟ ΠΡΟΣΦΑΤΕΣ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ADA/EASD 2018 ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΣΕ ΑΥΤΟΝ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ;
Mean HbA1c (%) 6.8 7 7.2 7.4 7.6 Η sacubitril/valsartan μείωσε στατιστικά σημαντικά την HbA1c συγκριτικά με την εναλαπρίλησε ασθενείς με ΗFrEF και διαβήτη Επίπεδα HbA1c ανά θεραπεία Εναλαπρίλη (N=1874) p=0.002 p=0.004 Sacubitril/valsartan (N=1904) p=0.07 Screening Randomization Year 1 Συνολικά p=0.0055 Year 2 Year 3 HbA1c, % Sac/Val (n=1904) 7.41 ± 1.51 7.09 ± 1.60 7.08 ± 1.61 6.97 ± 1.58 Εναλαπρίλη (n=1874) 7.48 ± 1.58 7.30 ± 1.66 7.31 ± 1.78 7.16 ± 1.61 Διαφορά (95% CI) (Adjusted for screening values) 0.13 ( 0.22 to 0.05) p=0.0023 0.17 ( 0.28 to 0.05) p=0.0040 0.15 ( 0.32 to 0.01) p=0.072 Συνολικά* 0.14 ( 0.23 to 0.06) p=0.0055 In a landmark analysis at 1 year considering the change in HbA1c and the screening value, there was no significant relationship between change in HbA1c and the composite primary outcome of CV death or first HF hospitalization in the entire cohort of patients with diabetes (HR, 0.99, 95% CI 0.91 1.06 per HbA1c unit, p=0.70),suggesting that the potential benefit on HF outcomes and on HbA1c were independent of one another. Seferovic et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 [Epub]
0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 Λιγότεροι ασθενείς υπό θεραπεία με sacubitril/valsartan έναντι της εναλαπρίληςάρχισαν θεραπεία με ινσουλίνη για τη ρύθμιση του διαβήτη Νέα έναρξη ινσουλίνης HR = 0.71 (0.56-0.90); p=0.005 Enalapril Sacubitril/valsartan Έναρξη ινσουλίνης Enalapril n=1490 Sac/Val n=1550 p- value Overall, n (%) 153 (10) 114 (7) 0.005 Cumulative Incidence over time Year 1, % (95% CI) 5.5% (4.4 6.8) 3.8% (2.9 4.9) 0.025 Year 2, % (95% CI) 9.3% (7.8 11.0) 7.2% (5.9 8.7) 0.057 Year 3, % (95% CI) 13.3% (11.2 15.7) 9.1% (7.5 11.0) 0.0037 0 1 2 3 Έτη Number at risk Sac/val 1550 1377 837 284 Enalapril 1490 1286 786 269 Incidence rate - per 100 py (95% CI) HR (95% CI) 5.0 (4.2 5.8) 3.5 (2.9 4.2) reference 0.71 (0.56-0.90) Αριθμητικά λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα sacubitril/valsartan ξεκίνησαν από του στόματος αντιδιαβητική αγωγή έναντι της εναλαπρίλης (HR 0.77, 95% CI 0.58-1.02; p=0.07) Συνέβησαν 97 υπογλυκαιμικά επεισόδια κατά την παρακολούθηση: 44 στην εναλαπρίλη vs 53 στην sacubitril/valsartan (HR 1.18, 95% CI 0.79-1.76; p=0.42) 0.0052 HR=hazard ratio; CI, confidence interval; Sac/val, sacubitril/valsartan Seferovic et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 [Epub]
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 24ωρη δράση Αποτελεσματικότητα Κλινική τεκμηρίωση
ΣΥΝΥΠΑΡΞΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ 1. ΣΥΧΝΗ ΚΑΙ ΕΞΑΙΡΕΤΙΚΑ ΕΠΙΚΙΝΔΥΝΗ 2. ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΕΠΑΓΡΥΠΝΗΣΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ ΤΗΣ 3. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ SGLT2: ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ- ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΑ?? 4. ΑΝΑΓΚΗ ΣΤΕΝΗΣ ΣΥΝΕΡΓΑΣΙΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΥ- ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΥ