Δημήτρης Ρίχτερ, MD, FESC, FAHA

O σταθερός συνδυασμός Βισοπρολόλης με Ακετυλοσαλικυλικό Οξύ στην καθημερινή κλινική πράξη. Δημήτρης Ρίχτερ, MD, FESC, FAHA Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών Μέλος ΔΣ ΕΕΛΙΑ κ ΕΛΙΚΑΡ Πρόεδρος ΙΜΕΘΑ Αντιπρόεδρος ΕΚΟΜΕΝ

Παρουσίαση περιστατικού προσήλθε στα πλαίσια ελέγχου. Διέκοψε όλα τα φάρμακα προ έτους λόγω κατάθλιψης από διαζύγιο αποφάσισε να ξανασχοληθεί Ολική χοληστερόλη= 280 mg/dl,ldl χοληστερόλη= 170 mg/dl, HDL=34 mg/dl, τριγλυκερίδια = 390 mg/dl) Διαβητικός (165mg/dl), HbA1C=7,7 Υπέρβαρος (ΒΜΙ= 28 Κg/m 2, περίμετρος μέσης= 110 cm) ΑΠ=160/100 mmhg ΝΟΙΩΘΕΙ ΚΑΛΑ

Παρουσίαση περιστατικού Ασθενής,, 62 ετών, με ιστορικό Στ. Νόσου- PTCA προ 4ετίας- ΘΑ ΦΥΓΕΙ ΑΠ ΤΟΝ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ 1. ΑΣΠΙΡΙΝΗ 1Χ1 2. ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ 1Χ1 3. ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ 1Χ1 4. ΛΟΠΡΕΣΣΟΡ 1/2Χ3 5. ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ 160 1Χ1 6. ΑΜΛΟΔΙΠΙΝΗ 1Χ1 7. ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 20 1Χ1 8. ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ 1Χ1 ΣΥΝΟΛΟ 10 ΧΑΠΙΑ

Παρουσίαση περιστατικού Ασθενής,, 62 ετών, με ιστορικό αρτηριακής υπέρτασης από 2ετίας (160/100 mmhg), άνευ αγωγής, προσήλθε στα πλαίσια ελέγχου. ΕΑΝ ΕΠΑΙΡΝΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥΣ ΘΑ ΦΥΓΕΙ ΑΠ ΤΟΝ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ 1. ΑΣΠΙΡΙΝΗ- ΒΙΣΟΠΡΟΛΟΛΗ 1Χ1 2. ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ-ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ 1Χ1 3. ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ 160 ΑΜΛΟΔΙΠΙΝΗ 1Χ1 4. ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 20- ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ 1Χ1 ΣΥΝΟΛΟ 4 ΧΑΠΙΑ

ΘΑ ΤΟΥ ΑΛΛΑΖΑΤΕ ΤΗ ΜΕΤΟΠΡΟΛΟΛΗ ΣΕ ΒΙΣΟΠΡΟΛΟΛΗ?

Είναι όλοι οι β-αποκλειστές ίδιοι;

Βισοπρολόλη vs Νεμπιβολόλη (1) Βισοπρολόλη Υψηλή β1 εκλεκτική δράση Δεν επηρεάζει τον μεταβολισμό των λιπιδίων και της γλυκόζης Δεν επιδρά στα αγγειακά τριχοειδή Βιοδιαθεσιμότητα:90% Χρόνος ημισείας ζωής: 10-12 ώρες Νεμπιβολόλη Υψηλή β1 εκλεκτική δράση Δεν επηρεάζει τον μεταβολισμό των λιπιδίων και της γλυκόζης Αγγειοδιαστολή μέσω απελευθέρωσης ΝΟ Βιοδιαθεσιμότητα: Ποικίλλει από 12% (ασθενείς που μεταβολίζουν γρήγορα τη νεμπιβολόλη) μέχρι 90% (ασθενείς που μεταβολίζουν αργά τη νεμπιβολόλη) Χρόνος ημισείας ζωής:ποικίλλει από 8 ώρες (ασθενείς που μεταβολίζουν γρήγορα τη νεμπιβολόλη) μέχρι 27 ώρες (ασθενείς που μεταβολίζουν αργά τη νεμπιβολόλη) 1 Περίπου το 90% του Ευρωπαϊκού πληθυσμού μεταβολίζουν γρήγορα τη νεμπιβολόλη (fast metabolizers)

Βισοπρολόλη vs Νεμπιβολόλη (2) Βισοπρολόλη Εξισσοροπημένη κάθαρση: Υπάρχουν δύο ανεξάρτητες και εξίσου αποτελεσματικές οδοί κάθαρσης (νεφρική και ηπατική) Χαμηλή δέσμευση με πρωτεΐνες του πλάσματος: 30% Έχει ένδειξη για καρδιακή ανεπάρκεια με αποδεδειγμένη μείωση της θνητότητας (μελέτη CIBIS) Έχει ένδειξη για τη στεφανιαία νόσο Νεμπιβολόλη Τα επίπεδα νεμπιβολόλης αυξάνονται σε νεφρική ανεπάρκεια (ανάγκη για προσαρμογή της δόσης) Αντενδείκνυται η χορήγηση σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Υψηλή δέσμευση με πρωτεΐνες του πλάσματος: ~98% Έχει ένδειξη για καρδιακή ανεπάρκεια (μόνο στην ΕΥΡΩΠΗ). Δεν έχει ένδεξη χορήγησης στη στεφανιαία νόσο 1 Η νεμπιβολόλη έχει ένδειξη χορήγησης στην καρδιακή ανεπάρκεια μόνο στις Ευρωπαϊκές Οδηγίες η οποία βασίστηκε στη μελέτη SENIORS. Στη μελέτη αυτή υπήρξε μείωση στο σύνθετο τελικό αποτέλεσμα ολικής θνητότητας και εισαγωγής σε Νοσοκομείο λόγω καρδιαγγειακών νοσημάτων. Δεν υπήρχε μείωση της θνητότητας στη συγκεκριμένη μελέτη.

Συμπεράσματα Οι β-αναστολείς είναι μια ετερογενής ομάδα Από τους καρδιοεκλεκτικούς β-αποκλειστές, η βισοπρολόλη είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική στην μείωση της αρτηριακής πίεσης (ιδιαίτερα σε ασθενείς με διέγερση του συμπαθητικού νέοι) και της καρδιακής συχνότητας Έχει ουδέτερο προφίλ παρενεργειών Βελτιώνει τα συμβάματα σε ασθενείς με ΣΝ και ΚΑ

Πλεονεκτήματα της εκλεκτικής αναστολής των 1 - υποδοχέων Καρδιακή συχνότητα Συσπαστικότητα Αρτηριακή πίεση Λιγότερος βρογχόσπασμος Λιγότερες μεταβολικές παρενέργειες NONSELECTIVE ( 1 2 ) Παρόμοιο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα Λιγότερες παρενέργειες από το περιφερικό κυκλοφοριακό Σημαντικά περισσότερες παρενέργειες από το αναπνευστικό και το περιφερικό κυκλοφορικό

ß1/ß 2 εκλεκτικότητα Smith C and Teitler M. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13: 123-126 β 1 /β 2 εκλεκτικότητα σε ανθρώπινους β υποδοχείς in vitro 20 19,6 18 16 14 12 10 8 6 4 7,5 6 5,7 2 0 0,6 0,3 Βισοπρολόλη Mετοπρολόλη Καρβεδιλόλη Μπεταξολόλη Aτενολόλη Προπρανολόλη

Βισοπρολόλη: Φαρμακοκινητικό προφίλ H βισοπρολόλη έχει γραμμική φαρμακοκινητική, ανεξάρτητη από την ηλικία του ασθενούς, και επιδεικνύει τα παρακάτω βασικά χαρακτηριστικά: Βισοπρολόλη Απορρόφηση > 90% Βιοδιαθεσιμότητα ~ 90% Σύνδεση με πρωτείνες πλάσματος Μεταβολισμός Ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα Απορρόφηση: Απορροφάται σχεδόν πλήρως (>90%) από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Εμφανίζει σε πολύ μικρό βαθμό το φαινόμενο πρώτης διόδου από το ήπαρ (<10%), παρουσιάζοντας έτσι υψηλή βιοδιαθεσιμότητα περίπου 90%. Κατανομή: Η σύνδεση της βισοπρολόλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 35%. Μεταβολισμός: Η βισοπρολόλη αποβάλλεται από τον οργανισμό μέσω δύο ισοδύναμα αποτελεσματικών οδών κάθαρσης. Ποσοστό 50% μετατρέπεται σε αδρανείς μεταβολίτες στο ήπαρ με απέκκριση των μεταβολιτών δια μέσου των νεφρών. Το απομένον 50% απεκκρίνεται ως αναλλοίωτη ουσία δια μέσου των νεφρών. Ως εκ τούτου γενικά η βισοπρολόλη δεν απαιτεί ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ηπατικές ή νεφρικές διαταραχές ήπιας έως μέσης βαρύτητας. Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα των 10-12 ωρών επιτρέπει δράση 24 ωρών ακολουθώντας άπαξ ημερήσια δοσολογία. 35% 50% νεφροί και 50% ήπαρ 10 12 h

Leopold G. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 16 20 Η απορρόφηση της βισοπρολόλης δεν επηρεάζεται από την λήψη τροφής Συγκέντρωση βισοπρολόλης στο πλάσμα (ng/ml) 50 2 ώρες πριν το πρωινό 40 Ταυτόχρονα με το πρωινό 30 20 n = 6 x ± SD 10 0 0 4 8 12 16 20 24 χρόνος (h)

Leopold G. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 16 20 Πλεονεκτήματα του φαρμακοκινητικού προφίλ της βισοπρολόλης Ευνοϊκές φυσικοχημικές ιδιότητες Σχεδόν πλήρης απορρόφηση Ελάχιστη δράση πρώτης διόδου Παρατεταμέ νος χρόνος ημισείας ζωής Χαμηλή σύνδεση με τις πρωτείνες του πλάσματος Μεταβολίζε ται κατά το ½ από το ήπαρ Εξισσοροπημένη κάθαρση Υψηλή βιοδιαθεσιμότητα Μια δόση την ημέρα Δεν επηρεάζεται από τη συγχορήγηση άλλων φαρμάκων Δεν υπάρχουν αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Δεν επηρεάζεται από νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια Προβλέψιμη και σταθερή φαρμακοκινητική Προβλέψιμο και σταθερό αποτέλεσμα

Bisoprolol: Πρακτικά πλεονεκτήματα Συμμόρφωση στην αγωγή: Λόγω μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής (9-12h), χορήγηση άπαξ ημερησίως Δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης σε νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια

Προφίλ Ασφάλειας Συνήθεις (>1% και <10%) ανεπιθύμητες ενέργειες: βραδυκαρδία Κόπωση, εξάντληση ζάλη, κεφαλαλγία ψυχρά άκρα ή αιμωδίες γαστρεντερικές ενοχλήσεις όπως ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα Π.Χ.Π Τα συνηθέστερα συμπτώματα που αναμένονται (κυρίως στις περιπτώσεις υπερδοσολογίας) ενός β-αποκλειστή είναι βραδυκαρδία, υπόταση, βρογχόσπασμος, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια και υπογλυκαιμία. Μέχρι σήμερα έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας (maximum: 200mg) με βισοπρολόλη. Βραδυκαρδία και/ή υπόταση έχουν αναφερθεί, παρόλα αυτά όλοι οι ασθενείς επανήλθαν χωρίς περαιτέρω προβλήματα.

DOROW,1986 Για την διαστολή των μυών των βρόγχων ευθύνονται κυρίως οι β2 υποδοχείς. Αποκλείοντας τους β2-υποδοχείς προκαλείται βρογχόσπασμος. Συνεπώς, συγκριτικά με τους μη εκλεκτικούς β-αναστολείς, οι β1-εκλεκτικοί β-αναστολείς ελαχιστοποιούν το ρίσκο για τους ασθενείς που πάσχουν από ΧΑΠ. Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo, διπλή τυφλή, cross-over μελέτη 12 ασθενών, με μη ασθματική ΧΑΠ και συνοδή στεφανιαία νόσο, δόθηκαν 100 mg ατενολόλης και 20 mg βισοπρολόλης (βιο-ισοδύναμη δόση είναι τα 10mg!). Αξιολογήθηκαν η επίδραση τους στην αντίσταση των αεραγωγών (AWR) και στην ΚΣ (HR) σε διάφορα χρονικά σημεία εντός 24ώρου από την λήψη της δόσης. Και οι δυο β-αναστολείς μείωσαν σημαντικά την ΚΣ συγκριτικά με το placebo, χωρίς όμως σημαντική μεταξύ τους διαφορά (παρότι διαπιστώθηκε μεγαλύτερη μείωση στον ΚΣ με την βισοπρολόλη). Στην αντίσταση των αεραγωγών, η βισοπρολόλη είχε ίδια μέση τιμή με το placebo, ενώ η ατενολόλη είχε αυξημένη μέση τιμή. Τα αποτελέσματα αυτά αποδεικνύουν το πλεονέκτημα των β1-εκλεκτικών β-αναστολέων στην αναπνευστική λειτουργία έναντι των μη εκλεκτικών.

Chatterjee SS. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 74 77 Πνευμονικές αντιστάσεις (2 h μετά τη χορήγηση β αναστολέα ή placebo) σε ασθενείς με υπέρταση και βρογχικό άσθμα 1.6 1.2 AWR (cm H 2 O s/l) n = 12 x ±SEM 0.8 0.4 0 0.4 0.8 Placebo 10 mg 20 mg 100 mg Bisoprolol Atenolol

FRITHZ,1993 42 patients with essential hypertension were enrolled into an open long-term study. A 3 months dose-titration period was followed by a 5 year observation period. Laboratory values were evaluated at baseline and at the end of each year. Four parameters of lipid metabolism are presented versus time. At the end of the study 36 patients were still on protocol. There were no significant changes in total cholesterol or in the subgroups HDL-cholesterol and LDL-cholesterol. These results reflect the high ß1-selectivity of bisoprolol and confirm the hypothesis that a higher ß1- selectivity is associated with a lesser effect on plasma lipids. Concerning triglycerides, an increase was observed during the initial titration phase as well as in the long-term study up to the fourth year. After this, a marked reduction in this parameter to the level of the end of the first year of treatment was noted. Bisoprolol was effective, well tolerated, and safe in the long-term treatment of hypertension. The effect on serum lipids seems to be almost negligible.

+10 Δ % HDL-cholesterol Fogari R et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): S 76 80 Μακροχρόνια χορήγηση βισοπρολόλης και σύγκριση με άλλους β αναστολείς 0 10 20 30 ** ** ** ** ** ** ** ** ** * Mepindolol 10 mg/day (n = 16) Bisoprolol 10 mg/day (n = 17) Propranolol 160 mg/day (n = 15) Atenolol 100 mg/day (n = 22) 40 6 12 18 24 30 36 months *p<0.05 **p<0.01 vs. baseline

Yπογλυκαιμία και β-αναστολείς Σε υπό θεραπεία διαβητικούς ασθενείς (με ινσουλίνη ή από του στόματος αντιδιαβητικά), ο μηχανισμός απελευθέρωσης αδρεναλίνης στον ανθρώπινο οργανισμό είναι πολύ σημαντικός στην αντιμετώπιση της υπογλυκαιμίας. Η απελευθέρωση αδρεναλίνης μέσω των β2-υποδοχέων στο ήπαρ αυξάνει την διαθεσιμότητα της γλυκόζης. Οι μη-εκλεκτικοί β-αναστολείς αναστέλλουν αυτήν την διαδικασία. Επίσης, οι β-αναστολείς (και ειδικά οι μη-εκλεκτικοί) αναστέλλουν την εμφάνιση των συμπτωμάτων της υπογλυκαιμίας που σχετίζονται με την αδρεναλίνη. Ο συνδυασμός αυτών των δύο παραγόντων αυξάνει τον κίνδυνο του υπογλυκαιμικού σοκ.

LEOPOLD,1986 Σε αυτή την μονή-τυφλή, cross-over μελέτη, στόχος ήταν η διερεύνηση της β1- εκλεκτικότητας της βισοπρολόλης συγκριτικά με την μετοπρολόλη, την προπανολόλη και το placebo σε υγιής εθελοντές, με βάση το μοντέλο της πρόκλησης υπογλυκαιμίας μέσω χορήγησης ινσουλίνης.

LEOPOLD,1986 Αμέσως μετά την χορήγηση της ινσουλίνης τα επίπεδα της γλυκόζης έπεφταν στο επίπεδο ναδιρ του 1 mmol/l σε όλες τις υπο θεραπεία ομάδες, παράγοντας ένα συμπαθητικό ερέθισμα μέσω της ενδογενούς παραγωγής αδρεναλίνης. Στις αντίρροπες διαδικασίες του οργανισμού, κυρίως μέσω της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης, μεσολαβούν κυρίως οι β2-υποδοχείς. Συνεπώς αποκλείοντας με (β1-εκλεκτικούς παράγοντες) τους β1-υποδοχείς, η ανάκαμψη των επιπέδων της γλυκόζης στον οργανισμό δεν παρεμποδίζεται. Άρα χορηγώντας 0.1 I.U. insulin/kg body weight i.v, έγινε σαφές ότι μόνο όσοι παράγοντες δεν έχουν δράση στους β2- υποδοχείς θα επιτρέψουν την ανεμπόδιστη ανάκαμψη της γλυκόζης στον ορό. Στο σχήμα (δεξιά) είναι φανερό ότι η βισοπρολόλη (μαζί με το placebo και την μετοπρολόλη) δεν επηρέασαν την αύξηση της γλυκόζης, ενώ η προπρανολόλη παρεμπόδισε την αύξηση της γλυκόζης (δρώντας ως μη-εκλεκτικός β1-αποκλειστής). ΑΡΑ η βισοπρολόλη έδρασε ως εκλεκτικός β1-αποκλειστής και δεν επηρέασε τα επίπεδα της γλυκόζης, ακριβώς όπως και το placebo.

JANKA,1986 Σε αυτή την διπλή τυφλή cross-over μελέτη, μετρήθηκε η επίδραση της βισοπρολόλης και του placebo σε 20 μη-ινσουλινοεξαρτώμενους ασθενείς με συνοδή ΑΥ. Την αρχική περίοδο των 2 εβδομάδων washout με placebo, ακολούθησαν διαδοχικά 2 εβδομάδες θεραπείας με βισοπρολόλη 10mg και 2 εβδομάδες με placebo. Συγκριτικά με το placebo, η βισοπρολόλη δεν άλλαξε τα επίπεδα της γλυκόζης και της γλυκοζιομένης αιμοσφαιρίνης (HbA 1). Δεν παρατηρήθηκε υπογλυκαιμία και δεν χρειάστηκε ρύθμιση της δόσης των OADs των ασθενών.

Mελέτες στην αρτηριακή υπέρταση

Β αναστολείς στην υπέρταση Στηθάγχη Ενδείξεις Ασθενείς που έχουν υποστεί έμφραγμα Καρδιακή ανεπάρκεια Ταχυαρρυθμίες Γλαύκωμα Εγκυμοσύνη Απόλυτες αντενδείξεις Άσθμα Κολποκοιλιακός αποκλεισμός (2 ή 3 βαθμού) Πιθανές αντενδείξεις Περιφερική αρτηριοπάθεια Μεταβολικό σύνδρομο Διαταραγμένη καμπύλη γλυκόζης ESH/ESC Guidelines. Eur Heart J 2007;28:1462 1536

DAVIDOV,1994 Βισοπρολόλη: Δοσοεξαρτώμενη μείωση της αρτηριακή πίεσης σε υπερτασικούς ασθενείς 3 και 24 ώρες μετά την χορήγηση της δόσης ΑΝΑΛΥΣΗ: 240 ασθενείς με ήπια-μέτρια υπέρταση τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν 5, 10 ή 20 mg βισοπρολόλης άπαξ ημερησίως για 4 εβδομάδες. Μετά τις πρώτες 3 εβδομάδες θεραπείας, επιλέχθηκαν 101 ασθενείς στους οποίους καταγράφηκαν τα ζωτικά σημεία πρίν την χορήγηση της δόσης (δηλ 24 ώρες μετά την προηγούμενη δόση) και 3 ώρες μετά την χορήγηση της δόσης. Συγκριτικά με το placebo, η βισοπρολόλη 5,10 και 20 mg, επέφερε μια δοσοεξαρτώμενη μείωση της ΔΑΠ. Σύμφωνα με τα δεδομένα, το μεγαλύτερο ποσοστό μείωσης που προκάλεσε η βισοπρολόλη στην ΔΑΠ στις 3 ώρες παρέμεινε ίδιο και μετά από 24 ώρες από την χορήγηση. Επίσης, στην πρώτη μέτρηση (δηλ στις 3 ώρες από την χορήγηση) η βισοπρολόλη δεν προκάλεσε συμπτωματική ορθοστατική υπόταση ή βραδυκαρδία στους ασθενείς. Σε αυτήν την μελέτη αποδεικνύεται η 24ωρη αποτελεσματικότητα της βισοπρολόλης που

ΤΙΤΛΟΣ: Βισοπρολόλη: Μακροχρόνια θεραπεία της υπέρτασης ΑΝΑΛΥΣΗ: 102 ασθενείς με ήπια-μέτρια υπέρταση (που είχαν ήδη θεραπευτεί επιτυχώς, ΔΑΠ 90 mmhg) με βισοπρολόλη άπαξ ημερησίως για έναν χρόνο σε προηγούμενες μελέτες, συνέχισαν την θεραπεία με βισοπρολόλη για άλλα 2 χρόνια με ΣΚΟΠΟ την διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της βισοπρολόλης μετά από μακροχρόνια (3ετη) χρήση. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Tα ήδη μειωμένα-ρυθμισμένα επίπεδα της ΑΠ από το πρώτο έτος, διατηρήθηκαν μέχρι το τέλος των 3 ετών. Η βισοπρολόλη αποδείχθηκε αποτελεσματική και ασφαλής για μακροχρόνια (3ετη) χρήση, δίχως ανάπτυξη αντοχών από τους ασθενείς. REF:Giesecke HG et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): 175

Βισοπρολόλη στην αρτηριακή υπέρταση: αποτελεσματικότητα 2161 ασθενείς με υπέρταση σταδίου Ι. Έλαβαν βισοπρολόλη μέχρι 10 mg/ημ με σημαντική μείωση της ΣΑΠ και ΔΑΠ στις 12 εβδομάδες (response rate=96%) Channaraya V, et al. BMJ Open 2012

Left ventricular mass index (g/m 2 ) Bisoprolol: Regression of Left Ventricular Hypertrophy After 6 Months of Therapy 150 120 90 141 143 128 137 125 133 60 30 0 Baseline Day 60 Day 180 Bisoprolol 10 mg o.d. (n=19) x±sd Enalapril 20 mg o.d. (n=22) Gosse P et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Suppl 5):S145 50

Neutel JM et al. Am J Med 1993; 94:181 187

Merck company presentation August 2012 37

Czuriga I et al. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257-63 Σύγκριση με νεμπιβολόλη (NEBIS) 5 mg nebivolol ( ); 5 mg bisoprolol ( ) DBP: nebivolol -15.7 6.4 mm Hg vs. bisoprolol -16.0 6.8 mm Hg, p = 0.8230 SBP: nebivolol -20.5 12.9 mm Hg vs. bisoprolol -20.0 12.0 mm Hg, p = 0.7434 Responders: nebivolol 92.0% vs. bisoprolol 89.6% (DBP 90 mm Hg or a decrease 10 mm Hg) Rate of AEs not significantly different 38

-Blockers in CHF Not all -blockers are equal! Bisoprolol, carvedilol, metoprolol succinate (CR) and nebivolol are approved for heart failure It appears that the absence of ISA is one of the vital components for optimal results. Detrimental effect of ISA likely to be due to a minimising effect of β 1 -blockade. Xamoterol Bucindolol (β 1 -selective, 43% ISA at 1 -receptors): mortality increased by 250% in moderate/severe CHF (non-selective, vasodilatory [by -blocking activity?], about 25% ISA, powerful sympatholytic) only 10% non-significant mortality reduction 39

Nebivolol agonism (ISA) at endothelial 3 -receptors Stimulation of 3 -receptors ( 3 -agonism or ISA) (endothelial 2 -receptors shown in an animal model) at endothelial cells of blood vessels incl. human coronary vessels leads to increased vasodilation (decrease in peripheral resistance) increased coronary perfusion via activation of endothelial nitric oxide synthase (NOS) NO release via release of an endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) Nebivolol also inhibits the degradation of NO by reducing the concentration reactive oxygen species (oxygen-derived free radicals-superoxide anion) which inactivate NO. 40

Event-Free Survival % Nebivolol in CHF: SENIORS Study 100 All-Cause Mortality or CV Hospitalization (primary outcome) Only 12% non-significant all-cause mortality reduction (p=0.21) 90 Nebivolol 80 Placebo 70 60 HR 0.86 [0.74;0.99], p=0.039 50 0 6 12 18 24 30 36 Time (Months) Flather M et al. Eur Heart J. 2005;26:215 225 41

Nebivolol in CHF: SENIORS Study Nebivolol: only 12% non-significant mortality reduction in elderly (p=0.21) only 14% reduction of combined all-cause mortality or CV hospitalization (primary outcome; p=0.04) disappointing results due to ISA ( vasodilation only modest fall in HR: 9 bpm)?? Vasodilatory effect via release of endothelial nitric oxide (NO) NO-release through agonism (ISA) at 3 -receptors on endothelial cells (incl human coronary arteries) and ventricular cardiomyocytes Stimulation of 3 -receptors on cardiomyocytes leads to a negative inotropic effect (via NO) 3 -receptors on ventricular cardiomyocytes are up-regulated in CHF may protect against cardiac damage induced by high catecholamine levels in heart failure or stimulation of 3 -receptors with nebivolol may further deteriorate heart failure, and, consequently as suggested, blockade of 3 -receptors might be beneficial in CHF Furthermore, the inclusion of 35% patients with LVEF >35% (and 20% of these with a normal >45) may have contributed to this disappointing result of SENIORS (such patients usually have fewer CV events). 42

Survival Mortality (%) Survival β-blockers in Heart Failure All-Cause Mortality 1.0 CIBIS II 1 0.8 0.6 Bisoprolol Placebo Risk reduction=34% p<0.0001 1.0 0.9 0 COPERNICUS 2 0 200 400 600 800 Time After Inclusion (Days) 0.8 Carvedilol 0.7 Placebo Risk reduction=35% 0.6 p=0.001 0.5 0 3 6 9 12 15 18 21 Months of Follow-Up 20 15 10 MERIT-HF 3 Placbo Metoprolol CR/XL 5 Risk reduction=34% p=0.0062 0 0 3 6 9 12 15 18 21 Months of Follow-Up 1. CIBIS II Investigators. Lancet 1999;353:9 13; 2. Packer M et al. N Engl J Med 2001; 344:1651 1658 3. MERIT-HF Study Group. Lancet 1999;353:2001 2009 43

Characteristics of treatment adherence Decreases with time and complexity. Slightly higher in secondary prevention, but still insufficient. Related with medication cost. The reduction of adherence is directly related to increased cardiovascular events. Combination therapy enhances adherence.

Guidelines ESC: Adherence 1 * ESC Guidelines 2013

Importance of treatment adherence Metanalysis of 44 prospective studies comprising 1,978,919 non-overlapping participants with CVD: 135,627 CVD events 94,126 cases of all-cause mortality. Study promoted by ESC with almost 2.000.000 patients included Only 60% of the included patients were good adherents* The good adherence to CV medication led to: 20% reduction of CVD risk 35% reduction of all-cause mortality 9,1% of all events that occur are due to poor adherence in patients with prescribed cardiovascular medications. Chowdhury et al. Eur Heart J 2013 *Good adherence: 80% taking medication.

Combination pills lead to higher adherence rate Meta-analysis of studies with combination pills showing to reduce BP and estimate of reduction of CV events (1). A combination pill is a cost efective strategy (2). (1) Working Group. European Heart journal (2014) 35, 353-364 2. Laba.MJA 2014

Αυξανόμενος αριθμός υφιστάμενων φαρμάκων Η συμμόρφωση μειώνεται όσο αυξάνει ο αριθμός των φαρμάκων Μη προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων για τη συμμόρφωση (>80%) με αντιυπερτασική αγωγή και LLT (95% CI, τιμή p) 0 1 2 3 5 1,73 (1,56 1,90, p<0,001) 1,25 (1,13-1,39, p<0,001) 0,96 (0,86 1,06, p=0,41) 0,87 (0,79-0,94, p<0,001) 6 0.5 1 1.5 2 2.5 Μειωμένη συμμόρφωση Αυξημένη συμμόρφωση 0,65 (0,59-0,71, p<0,001) Μειούμενη συμμόρφωση Chapman et al. Arch Intern Med 2005;165:1147 52