ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ Ιωάννης Βλαχογιαννάκος Αναπληρωτής Καθηγητής Γαστρεντερολογίας Παν/κή Γαστρ/κή Κλινική, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών

Επιδημιολογία του ΗΚΚ 5 ος συχνότερος καρκίνος 3 η αιτία θανάτου από καρκίνο Α / Γ: 2.5 / 1

Παγκόσμιος επιπολασμός ΗΚΚ

Παθογένεση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου Zucman-Rossi J et al. Gastroenterology 2015

ΗΚΚ: Παράγοντες κινδύνου 80-90 % των ασθενών με ΗΚΚ έχουν κίρρωση HBV λοίμωξη Ηλικία (HBV & HCV) Άνδρες (2:1 8:1) HCV λοίμωξη Αλκοόλ Παράγοντες Κινδύνου Εθνικότητα (Ασιάτες) Γενετικά σύνδρομα NAFLD Παχυσαρκία Αφλατοξίνη Διαβήτης Περιβαλλοντικοί παράγοντες Δημογραφικοί παράγοντες Παράγοντες του ξενιστή

Μεταβολές στην επίπτωση του ΗΚΚ (1976-2002) Rate per 100,000 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 3.1 3.3 2.7 2.3 2.0 1.8 1.6 1.4 1.4 76-78 79-81 82-84 85-87 88-90 91-93 94-96 97-99 2000-02 Year El-Serag HB, Mason A, N Engl J Med 1999 El-Serag HB et al, Ann Intern Med 2003

Why HCC is Rising? Γιατί αυξάνει η επίπτωση του ΗΚΚ? Αύξηση του αριθμού των ασθενών με κίρρωση ήπατος Αυξημένη επίπτωση κίρρωσης HCV (κύριος λόγος) HBV Άλλοι λόγοι (? NAFLD / insulin resistance) Βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών με κίρρωση

NAFLD Παχυσαρκία Σακχαρώδης διαβήτης

Screening / Surveillance for Hepatocellular Carcinoma

HBV και ΗΚΚ Πρόληψη με εμβολιασμό Θεραπευτική αγωγή: Μείωση αλλά ΟΧΙ εξάλειψη του κινδύνου.

PAGE-B: a simple to use HCC risk score for the first 5 years of ETV/TDF in Caucasian CHB patients. (Derivation: 1325, Validation: 490) Συνιστώσες του PAGE-B risk score για τον ΗΚΚ Age (years) Gender Platelets (/mm 3 ) 16 29: 0 Female: 0 200,000: 0 30 39: 2 Male: 6 100,000 199,999: 6 40 49: 4 <100,000: 9 50 59: 6 60 69: 8 70: 10 Papatheodoridis GV et al. J Hepatol 2016;64:800-6

HCV και ΗΚΚ Θεραπευτική αγωγή: Μείωση αλλά ΟΧΙ εξάλειψη του κινδύνου.

Η επίδραση του SVR στην ανάπτυξη ΗΚΚ Nahon et al, Gastroenterology 2016; Cheung et al, J Hepatol 2016; El-Serag et al, Hepatology 2016; Nagaoki et al, J Gastroenterol Hepatol 2016

Screening for HCC: AASLD Recommendations Screening για HΚΚ: ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ Πληθυσμός που πρέπει να βρίσκεται σε επιτήρηση Κίρρωση (ανεξαρτήτως αιτιολογίας) HBV (high risk score, οικ. ιστορικό ΗΚΚ) HCV και σοβαρή ίνωση Η επιτήρηση για ΗΚΚ πρέπει να γίνεται με US Το US πρέπει να γίνεται κάθε 6 μήνες. Η AFP δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για επιτήρηση ΗΚΚ.

Ultrasound in HCC in Cohort Studies Likelihood Ratio Author Year Sensitivity (%) Specificity (%) Pos Neg Okazaki 84 86 99 66.0 0.14 Maringhni 84 92 86 6.5 0.09 Kobayashi 85 75 98 32.6 0.26 Tanaka 86 47 100 589.0 0.41 Dodd 92 43 98 21.5 0.58 Saada 97 33 100 333.0 0.67 Chalasani 99 59 92 8.4 0.45 Rode 01 46 95 9.2 0.57 Bennett 01 30 97 7.4 0.72 Teefey 03 89 73 3.3 0.15 Libbrecht 03 40 100 400.0 0.60 Pooled Estimates 60.5 96.9 17.7 0.5 Colli A, et al, Am J Gastro 2006

Διάγνωση του ΗΚΚ

Καθοριστικός ο ρόλος της απεικόνισης CT MRI

CT scan και HCC

Washout in HCC Washout in HCC Arterial phase 2-min delayed Arterial phase 5-min delayed Sensitivity: 89%, Specificity: 96%

Διερεύνηση ηπατικού οζιδίου σε ασθενή με κίρρωση Villanueva A, et al, N Eng J Med 2019

HΚΚ: Θεραπευτικές επιλογές Χειρουργείο Targeted therapies Μεταμόσχευση Immunotherapy Τοπική θεραπεία

Σταδιοποίηση κατά BCLC και θεραπευτικές στρατηγικές PS 0, Child-Pugh A HCC Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B Okuda 3, PS > 2, Child-Pugh C Very early stage (0) Single < 2 cm Carcinoma in situ Early stage (A) Single or 3 nodules < 3 cm, PS 0 Intermediate stage (B) Multinodular, PS 0 Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PS 1-2 Terminal stage (D) Single Portal pressure/bilirubin Increased 3 nodules 3 cm Associated diseases Normal No Yes Resection Liver transplantation RFA/PEI TACE Sorafenib Symptomatic Llovet JM, et al. J National Cancer Inst. 2008;100:698-711. Subramaniam S, et al. Chin Clin Oncol. 2013;2:33.

Σταδιοποίηση κατά BCLC και θεραπευτικές στρατηγικές Villanueva et al. N Eng J Med 2019

ΗΚΚ και χειρουργείο Μόνο 5-10% των ασθενών με ΗΚΚ πληρούν τα BCLC κριτήρια στο Δυτικό κόσμο και μπορούν ενδεχομένως να οδηγηθούν στο χειρουργείο.

Η πρόκληση του ΗΚΚ για το χειρουργό Ένας ασθενής 2 νοσήματα Ηπατοκυτταρικός καρκίνος Κίρρωση του ήπατος

Best results of resection Ασθενείς με Child-Pugh A κίρρωση Μετεγχειρητική θνητότητα: 2-5% 5ετής επιβίωση: 60-75% Υποτροπή στην 5ετία: 40-60% Ishizawa et al, Gastroenterology 2008; Bruix et al, Lancet Oncol 2015

ΠΡΙΝ ΜΕΤΑ

Ablation Therapy Ablation Therapy Chemically-mediated ablation Ethanol injection Energy-mediated ablation Cryoablation Microwave ablation Radiofrequency ablation (RFA)

Radiofrequency Ablation for HCC

Ablation Therapy Ablation Therapy Αποτελεσματική σε όγκους < 3cm. Συγκρίσιμη με το χειρουργείο σε όγκους < 2cm, λιγότερες παρενέργειες. Η θέση του όγκου επηρεάζει το αποτέλεσμα και την πιθανότητα επιπλοκών.

Ηπατική μεταμόσχευση και ΗΚΚ Mazzaferro V et al. N Eng J Med 1996

Mazzaferro V et al. Lancet Oncol 2009

AFP και έκβαση μετά τη μεταμόσχευση Duvoux C et al. Gastroenterology 2012

40.000 HCC το 2017 1500 μεταμοσχεύσεις για HΚΚ/έτος

Μπορούμε να αυξήσουμε τις πιθανότητες μεταμόσχευσης; Απόφαση για μεταμόσχευση Μεταμόσχευση? Downstaging Μονήρης εστία Θεραπευτική εκτομή Επαρκής ηπατική λειτουργία Chemo-embolization Radio-embolization Yao FY et al. Liver Transpl 2005 Kulik L et al. J Hepatol 2014

Σταδιοποίηση κατά BCLC και θεραπευτικές στρατηγικές Villanueva et al. N Eng J Med 2019

Trans-arterial Chemoembolization for Hepatocellular Cancer Αrterial Εmbolization Therapy TACE SIRT Πολλές εστίες Καλή ηπατική λειτουργία Βατή πυλαία Όχι σε συνδυασμό με Sorafenib Meyer et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017 Μεγάλο μέγεθος Θρόμβωση πυλαίας Καλά ανεκτή Σε BCLC stage C δεν πλεονεκτεί του Sorafenib είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συνδυασμός. Vilgrain V et al. Lancet Oncol 2017 Chow PKH et al. J Clin Oncol 2018 Ricke J et al. Ann Oncol 2018

Συστηματική θεραπεία του ΗΚΚ

Σταδιοποίηση κατά BCLC και θεραπευτικές στρατηγικές Villanueva et al. N Eng J Med 2019

Multikinase Inhibitors και Αντι-αγγειογενετικοί παράγοντες Sorafenib Lenvatinib Regorafenib Cabozantinib Ramucirumab

Probability of Survival Probability of Survival Phase III SHARP Study Asia/Pacific Sorafenib Study Sorafenib 400 mg PO BID, (n = 299) Placebo 2 tablets PO BID, (n = 303) Sorafenib 400 mg PO BID, (n = 150) Placebo 2 tablets PO BID, (n = 76) 1.00 0.75 Median OS Sorafenib: 10.7 months Placebo: 7.9 months 1.00 0.75 Median OS Sorafenib: 6.5 months Placebo: 4.2 months 0.50 0.50 0.25 0.25 HR: 0.69 ; P < 0.001 HR: 0.68 ; P =0.014 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Months Months Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390. Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.

Hand-Foot Syndrome

REFLECT Study: Lenvatinib vs Sorafenib Randomized, open-label noninferiority phase III trial Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ΗΚΚ Child-Pugh A, ECOG PS 0-1 (N = 954) Lenvatinib QD* (n = 478) Sorafenib 400 mg BID (n = 476) Treatment continued until PD, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent *Body weight < 60 kg, 8 mg; body weight 60 kg, 12 mg. Ενδιάμεση συνολική επιβίωση (μήνες, 95% CI) Lenvatinib: 13.6 (12.1-14.9) Sorafenib: 12.3 (10.4-13.9) HR 0.92 (95% CI 0.79-1.06) Kudo M, et al. Lancet 2018

RESORCE Study: Regorafenib σε ασθενείς που το ΗΚΚ εξελίσσεται υπό Sorafenib Θεραπευτικοί κύκλοι 4 εβδομάδων Regorafenib + BSC 160 mg PO ημερησίως Εβδ 1-3 (n = 379) Placebo + BSC PO ημερησίως Εβδ 1-3 (n = 194) Median OS Regorafenib: 10.6 mo Placebo: 7.8 mo Bruix J, et al. Lancet 2017; 389: 56-66.

CELESTIAL Study: Cabozantinib vs. placebo σε ασθενείς με ΗΚΚ και προηγούμενη θεραπεία με Sorafenib Abou-Alfa GK, et al. N Eng J Med 2018.

OS (%) REACH Study: Ramucirumab vs Placebo in HCC 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Ασθενείς με BCLC στάδιο B/C (Child- Pugh A) HΚΚ, ECOG PS 0-1 και πρόοδο νόσου ή δυσανεξία στο sorafenib (N = 565) Ramucirumab Placebo Ramucirumab 8 mg/kg Q2W + BSC (n = 283) Placebo Q2W + BSC (n = 282) Ramucirumab (n = 283) Placebo (n = 282) Median OS, mos 9.2 7.6 HR: 0.87 (95% CI: 0.72-1.05; P =.14) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Mos Since Randomization 38 Zhu AX, et al. Lancet Oncol. 2015;16:859-870.

OS (%) OS (%) REACH Study: Επιβίωση με βάση τα επίπεδα afp 100 80 Ramucirumab afp 400 ng/ml 60 Placebo Ramucirumab (n = 119) Placebo (n = 131) 40 Median, mos 7.8 4.2 20 HR: 0.67 (95% CR: 0.51-0.90; P =.006) 0 100 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 80 60 40 20 afp < 400 ng/ml Ramucirumab (n = 160) Placebo (n = 150) Median, mos 10.1 11.8 HR: 1.09 (95% CI: 0.84-1.43; P =.51) 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Months

REACH-2 Study: Ramucirumab vs Placebo σε ΗΚΚ με υψηλή afp Ασθενείς με BCLC στάδιο B/C (Child-Pugh A) HΚΚ, ECOG PS 0-1 και πρόοδο νόσου ή δυσανεξία στο sorafenib (N = 278) R 2:1 Ramucirumab 8 mg/kg Q2W + BSC Placebo Q2W + BSC Ramucirumab Placebo Median OS, mos 8.5 7.3 HR: 0.71 (95% CI, 0.53-0.95 Zhu AX, et al. J Clin Oncol. 2018, abstr 4003

Ανοσο-ογκολογία στη θεραπεία του ΗΚΚ

Nivolumab (anti-pd-1, BMS-936558, ONO-4538) Tumor T cell nivolumab PD-L1 PD-1 PD-L2 Fully human, IgG4 PD-1 receptor-blocking monoclonal antibody. Inhibits a major immunosuppressive mechanism directly at the tumor site. Binds to PD-1 receptors on T cells with high affinity. Brahmer JR et al. J Clin Oncol. 2010;28(19):3167-3175. Menzies AM, Long GV. Ther Adv Med Oncol. 2013;5(5):278-285.

CheckMate 040: Phase Ι/ΙΙ Study Nivolumab σε ασθενείς με προχωρημένο ΗΚΚ Απεικονιστικός έλεγχος (CT or MRI) κάθε 6 εβδομάδες Ασφάλεια - Ανοχή Ανταπόκριση Sangro B, et al. ASCO 2016; Melero I, et al. ΑASLD 2016. Abst. LB-010; El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017

Proportion Survival Συνολική επιβίωση Overall Survival Rate, % (95% CI) Dose-Escalation Cohort (n = 48) Dose-Expansion Cohort (n = 214) 6 months 66 (51 78) 83 (76 88) 9 months 66 (51 78) 71 (57 81) 12 months 59 (44 72) NC 18 months 44 (29 58) NC Median OS, mo (95% CI) 14.3 (9.6 18.9) NC Επιβίωση ασθενών με ή χωρίς προηγούμενη θεραπεία με Sorafenib Median OS, mo (95% CI) Escalation Cohort (n = 48) Censored Naive Treated Sorafenib naive 14.1 (3.2 28.6) Sorafenib treated 15.0 (5.0 18.9) Time Since First Dose (months) Sangro B, et al. ASCO 2016; Melero I, et al. ΑASLD 2016. Abst. LB-010; El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017

Ασφάλεια Uninfected (n = 135) Any Grade Grade 3/4 HCV Infected (n = 61) Any Grade Grade 3/4 HBV Infected (n = 66) Any Grade Grade 3/4 Σύνολο (n = 262) Any Grade Treatment-related serious AEs, n (%) 11 (8) 4 (3) 6 (10) 5 (8) 2 (3) 2 (3) 19 (7) 11 (4) Grade 3/4 Patients with any treatment-related AE, n (%) 91 (67) 24 (18) 45 (74) 21 (34) 41 (62) 6 (9) 177 (68) 51 (19) Treatment-related AEs reported in 5% of all patients, n (%) Fatigue 32 (24) 2 (1) 7 (11) 0 9 (14) 1 (2) 48 (18) 3 (1) Pruritus 14 (10) 0 12 (20) 0 14 (21) 0 40 (15) 0 Rash 19 (14) 1 (1) 9 (15) 0 9 (14) 0 37 (14) 1 (< 1) Diarrhea 18 (13) 2 (1) 4 (7) 0 2 (3) 1 (2) 24 (9) 3 (1) Nausea 9 (7) 0 7 (11) 0 0 0 16 (6) 0 Decreased appetite 7 (5) 0 2 (3) 0 4 (6) 0 13 (5) 0 Laboratory treatment-related AEs reported in 5% of all patients, n (%) AST increase 13 (10) 4 (3) 10 (16) 10 (16) 0 0 23 (9) 14 (5) ALT increase 11 (8) 3 (2) 9 (15) 6 (10) 2 (3) 0 22 (8) 9 (3) Amylase increase 10 (7) 4 (3) 3 (5) 1 (2) 2 (3) 1 (2) 15 (6) 6 (2) Lipase increase 10 (7) 7 (5) 5 (8) 4 (7) 2 (3) 2 (3) 17 (6) 13 (5) o Διακοπή θεραπείας λόγω παρενεργειών στο 4% των ασθενών o Δεν υπήρξαν θάνατοι οφειλόμενοι στο φάρμακο Sangro B, et al. ASCO 2016; Melero I, et al. ΑASLD 2016. Abst. LB-010; El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017

Βιοδείκτες Έκφραση PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα ( 1%) 8/41 Ασθενείς (20%) στην dose-escalation cohort 26/128 Ασθενείς (20%) στην dose-expansion cohort Dose-Escalation Cohort (n = 41) Dose-Expansion Cohort (n = 128) PD-L1 (+) PD-L1 (-) PD-L1 (+) PD-L1 (-) (n = 8) (n = 33) (n = 26) (n = 102) Objective response, n (%) 2 (25) 5 (15) 5 (19) 20 (20) Η ανταπόκριση ήταν ανεξάρτητη της έκφρασης του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα Sangro B, et al. ASCO 2016; Melero I, et al. ΑASLD 2016. Abst. LB-010; El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017

KEYNOTE-224 Study: Pembrolizumab στον ΗΚΚ Το Pembrolizumab δεν υπερείχε του placebo και η μελέτη διεκόπη.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ο ΗΚΚ είναι συχνός και θανατηφόρος. Παγκοσμίως, η επίπτωση του ΗΚΚ παρουσιάζει αύξηση. Η αναγνώριση και αντιμετώπιση των παραγόντων κινδύνου θα βοηθήσει στη σταδιακή μείωση της επίπτωσής του. Στην πλειονότητα των ασθενών, η διάγνωση γίνεται σε προχωρημένο στάδιο που δεν επιτρέπει ριζικές θεραπείες. Η υιοθέτηση τακτικών screening και surveillance θα συμβάλει στην πρώιμη διάγνωση ώστε να βελτιωθεί η πρόγνωση. Οι μέχρι σήμερα διαθέσιμες φαρμακευτικές θεραπείες έχουν ελάσσονα αποτελεσματικότητα. Οι νέες στοχευμένες θεραπείες μεμονωμένα ή σε συνδυασμό αναμένεται να βελτιώσουν σημαντικά την έκβαση των ασθενών με ΗΚΚ.

Επιβεβλημένη η συνεργασία... Ηπατική λειτουργία Στάδιο της νόσου Φυσική κατάσταση Εντόπιση Διαθεσιμότητα