Ανεπάρκεια βιταμίνης D: σε ποιους, πότε και πώς απαιτείται υποκατάσταση;

Ανεπάρκεια βιταμίνης D: σε ποιους, πότε και πώς απαιτείται υποκατάσταση; Δρ Σπύρος Καρράς Ενδοκρινολόγος Ακαδημαϊκός Υπότροφος Τμήμα Ενδοκρινολογίας Διαβήτη και Μεταβολισμού Α Παθολογική Κλινική -Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ

.Kι αν αλλάζει ο κόσμος μια φορά και η ματιά μας άλλες δέκα, εκείνοι που θέλουν βρίσκουν το δρόμο και τον τρόπο να αγαπιούνται.. ΧΧΧΧ

ΠΑΡΑΓΩΓΗ, ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ, ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ

Τι μετράμε για να προσδιορίσουμε την ανάγκη για υποκατάσταση; Θα ήταν λογικό ότι η ενεργός μορφή 1,25(ΟH)D3 θα ήταν η κατάλληλη προς προσδιορισμό μορφή στην κλινική πράξη Η ομοιοστασία της βιταμίνης D λειτουργεί με τρόπο τέτοιο, όπου ακόμα και σε καταστάσεις ένδειας βιταμίνης D,τα επίπεδα της 1,25(ΟH)2D διατηρούνται σε φυσιολογικά επίπεδα Η 25(ΟΗ)D (και όχι η 1,25) αποτελεί τον ενδεδειγμένο τρόπο μέτρησης,όπως προτείνεται διεθνώς

Σε ποιους μετράμε;

ΣΕ ΠΟΙΕΣ ΕΚΒΑΣΕΙΣ ΕΝΔΕΙΚΝΥΤΑΙ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ; Holick M F Mayo Clin Proc. 2006;81:353-373 2006 Mayo Foundation for Medical Education and Research

Η εποχή των συσχετίσεων.. Holick M F Mayo Clin Proc. 2006;81:353-373 2006 Mayo Foundation for Medical Education and Research

Οστική υγεία Η βιταμίνη D (25ΟΗD< 15 ng/ml) είναι απαραίτητη για την πρόληψη της οστεομαλακίας και ραχίτιδας Η διαθέσιμη βιβλιογραφία (Reid 2014,Cochrane 2015) δε συνηγορεί υπέρ της μείωσης καταγμάτων με μονοθεραπεία βιταμίνης D ( προ θεραπείας επίπεδα, δόση, συγχορήγηση ασβεστίου) H συγχορήγηση με ασβέστιο μειώνει συνολικά τα κατάγματα

Η επίδραση της βιταμίνης D στις πτώσεις Η

Mυική λειτουργία Συγκεντρώσεις 25(ΟΗ)D <20 ng/ml αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα για αύξηση πτώσεων σε ηλικιωμένους (αντικρουόμενα αποτελέσματα -προ θεραπείας επίπεδα, δόση, συγχορήγηση ασβεστίου ) Βελτίωση μυϊκής ισχύος και συμπτωματολογίας (όχι σε όλες τις μελέτες) Η συνιστώμενη δόση αποτελεί επίμαχο σημείο. Απαιτείται χορήγηση υποκατάστασης μέχρι να επιτευχθεί επάρκεια (ωφελέειν ή μη βλάπτειν)

ΣΕ ΠΟΙΕΣ ΕΚΒΑΣΕΙΣ ΕΝΔΕΙΚΝΥΤΑΙ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ; Holick M F Mayo Clin Proc. 2006;81:353-373 2006 Mayo Foundation for Medical Education and Research

Ανοσοτροποποίηση και βιταμίνη D Στη φλεγμονή, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος παράγουν 1,25(OH)D Παρουσία 1,25(OH)D, τα μακροφάγα γίνονται δραστικότερα στην παραγωγή βακτηριοστατικών παραγόντων Η βιταμίνη D μειώνει την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών ώστε να μειώνεται η αντιγονοπαρουσίαση και η ενεργοποίηση των Τ- λεμφοκυττάρων

Ύπαρξη υποδοχέα VDR σε όλους τους ιστούς που εμπλέκονται στη νόσο Βιταμίνη D και Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 Ρυθμιστικός ρόλος βιταμίνης D στην παθογένεση του ΣΔ τύπου 1 και τύπου 2 Ζωικά μοντέλα (η χορήγηση βιταμίνης D βελτιώνει την ευαισθησία και έκκριση της ινσουλίνης και ανοσοαπάντηση) Ενζυμικό σύστημα για την παραγωγή 1,25(ΟΗ)2 στα νησίδια, ανοσοικανά κύτταρα Επιδημιολογική συσχέτιση και εποχιακή διακύμανση υποβιταμίνωσης με επιπολασμό ΣΔ

Incidence rate Annual age-adjusted incidence rates of type 1 diabetes, children < 14 years old, per 100,000 population, and dates of changes in recommended daily intake of vitamin D in infants, Finland, 1965-2005 65 55 45 35 1964 Recommended vitamin D intake reduced from 4500 IUto 2000 IU 1992 Recommended vitamin D intake reduced to 400 IU 25 15 1975 Recommended vitamin D intake reduced to 1000 IU (1975) 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 Year Mohr SB, Garland FC, Garland CF, Gorham ED, Ricordi C. Is there a role of vitamin D deficiency in type 1 diabetes of children? Am J Prev Med. 2010 Aug;39(2):189-90.

Relative Risk Amount of Infants Supplementation and Type 1 Diabetes Incidence among 9,124 Infants with Regular Vitamin D Supplementation 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Reference = 1.0 Low < 2,000 IU/day 0.84 RR = 0.20 0.05 Standard (as of 1996) 2,000 IU/day 0.97 RR = 0.14 0.02 Above > 2000 IU/day Relative Risk* and 95% confidence intervals for diabetes by vitamin D supplementation frequency, Birth Cohort study, N=12,055 pregnant women Source: Hyppönen E, et al. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet. 2001;358:1500-3.

Αυτοανοσία και βιταμίνη D Η ανεπάρκεια βιταμίνης D σχετίζεται με αυξημένο επιπολασμό αυτοάνοσων νοσημάτων Δεν υπάρχουν παρόλα αυτά επαρκή διαθέσιμα δεδομένα από τυχαιοποιημένες μελέτες που να τεκμηριώνουν την υποκατάσταση σε αντίστοιχες εκβάσεις Είναι απαραίτητες περαιτέρω τυχαιοποιημένες μελέτες (RCTs)

ΣΕ ΠΟΙΕΣ ΕΚΒΑΣΕΙΣ ΕΝΔΕΙΚΝΥΤΑΙ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ; Holick M F Mayo Clin Proc. 2006;81:353-373 2006 Mayo Foundation for Medical Education and Research

Relative risk colon cancer 1.0 0.9 0.95 p trend = 0.02 0.8 0.7 0.68 0.6 0.5 0.4 0.3 RR = 0.44 RR = 0.28 0.2 0.1 0.20 0.11 < 20 ng/ml 20-32 ng/ml > 32 ng/ml Relative risk of colon cancer mortality, by baseline serum 25-hydroxy- Vitamin D concentration in tertiles, NHANES III cohort, 1988-2000 Source: Freedman DM, Looker AC, Shih-Chen C, et al. Prospective study of serum vitamin D and cancer mortality in the United States. J Natl Cancer Inst 2007;99:1594-602. Graphic: E. D. Gorham, Ph.D.

Hazard Ratios for overall mortality 2.0 2.9 HR = 1.96 25-διυδροξυβιταμίνη D και επιβίωση από καρκίνο μαστού p trend = 0.009 1.4 1.0 1.3 2.0 HR = 0.94 Referent 1.0 0.6 0.0 < 14 ng/ml Mean = 10.3 N= 432 pts 14-22 ng/ml Mean = 17.8 N= 407 pts Serum 25-hydroxyvitamin D levels (ng/ml) > 22 ng/ml Mean = 28.5 N= 456 pts Hazard ratios for overall mortality according to tertiles of serum 25(OH) D in a prospective cohort (N=1, 295) of postmenopausal breast cancer patients, 2002-2005 Vrieling A, Hein R, Abbas S, Schneeweiss A, Flesch-Janys D, Chang-Claude J. Serum 25-hydroxyvitamin D and postmenopausal breast survival: a prospective patient cohort study. Breast Cancer Res. 2011 Jul 26;13(4):R74

Fraction Cancer-Free RCT (βιταμίνη D /ασβέστιο και νεοπλασίες) 1.00 0.98 0.96 P < 0.01 Relative Risk = 0.40 Calcium and Vitamin D Calcium only 0.94 0.92 Placebo 0.90 0 1 2 3 4 Time (yrs) Source: Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr. 2007;85:1586-91.

Τα διαθέσιμα δεδομένα ανέδειξαν σημαντική ετερογένεια Δεν κατεγράφη επωφελής ή επιβαρυντική επίδραση σε πρόληψη ΚΑΝ (καμία από αυτές δεν είχε πρωταρχικό στόχο συγκεκριμένο σύμβαμα) Αναφορικά με την ΑΠ ως έκβαση, 2 (από τις 9) μετα-αναλύσεις έδειξαν όφελος (8 RCTs όφελος/ 51 RCTs ουδέτερες)

Σακχαρώδης διαβήτης (RCTs) Δεν διαπιστώνεται όφελος στην πρόληψη της νόσου από τη θεραπεία υποκατάστασης Στις διαθέσιμες μελέτες δεν υπήρχαν συμμετέχοντες με 25(OH)D<15 ng/ml

Θνησιμότητα Διαθέσιμες 59 RCTs (KAN,νεοπλασίες, μη αγγειακά αίτια) Η υποκατάσταση (D3) μείωσε σημαντικά τη θνησιμότητα (αρχική συγκέντρωση <20 ng/ml) Καμία δεν είχε ως πρωταρχικό στόχο τη θνησιμότητα

Κύηση Ισχυρά δεδομένα αναφορικά με τη μείωση λοιμώξεων ανώτερου αναπνευστικού και άσθματος στους απογόνους (σε ηλικία 3 ετών) Επωφελή δεδομένα στην πρόληψη περιγεννητικών επιπλοκών (προεκλαμψίας) Προτείνεται η υποκατάσταση ρουτίνας με στόχο συγκέντρωση >30 ng/ml

Σε ποιους ενδείκνυται υποκατάσταση ΣΕ ΠΟΙΕΣ ΕΚΒΑΣΕΙΣ ΕΝΔΕΙΚΝΥΤΑΙ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ; ΚΥΗΣΗ Holick M F Mayo Clin Proc. 2006;81:353-373 2006 Mayo Foundation for Medical Education and Research

ΣΕ ΠΟΙΕΣ ΕΚΒΑΣΕΙΣ ΕΝΔΕΙΚΝΥΤΑΙ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ; Μυοσκελετικές εκβάσεις Κύηση-Θηλασμός Σύνδρομα δυσαπορρόφησης Βαριατρικές επεμβάσεις Φάρμακα (κορτικοειδή κ.α.) Σακχαρώδης διαβήτης (25-ΟΗ-D <15 ng/ml)

Ονομασίες και τα διαθέσιμα σκευάσματα της βιταμίνης D Bιταμίνη D (Calciferol), ή Bιταμίνη D 3 (Cholecalciferol) Alfacalcidiol(Οne Alpha),1α-hydroxy vitamin D 3, 1α(ΟΗ)Vitamin D 3 Calcitriol, 1,25-dihydroxy vitamin D 3,1,25-(OH) 2 vitamin D 3 10μg (micrograms) vitamin D = 400 IU vitamin D 2.5 nmol/l serum 25OHD = 1 ng/ml serum25ohd

Tρόπος υποκατάστασης Προτείνεται η από του στόματος υποκατάσταση στην πλειονότητα των ενδείξεων.η ενδομυϊκή υποκατάσταση συστήνεται σε ανθεκτικές περιπτώσεις, υπό ιατρική επίβλεψη Αδρός υπολογισμός: Για κάθε 100 iu D3 αύξηση κατά 1 ng/ml (π.χ. για αύξηση από 15 σε 30 ng/ml δοσολογία 1500 iu /ημέρα) Σχεδόν όλες οι κατευθυντήριες γραμμές συγκλείνουν στη χορήγηση των μεγάλων εβδομαδιαίων δόσεων (50000 ή 60000 IU) ή των μεγάλων, ισόποσων ημερησίων δόσεων, για 6 8 εβδομάδες, όταν τα επίπεδα της 25(OH)D είναι <10ng/mL(25nmol/L), ακολουθούμενα από ημερήσιες δόσεις

Tρόπος υποκατάστασης Για ασθενείς με επίπεδα 25(OH)D 10-20 ng/ml συνιστάται εξ αρχής ημερήσια χορήγηση 800 1000 IU. H επανάληψη της μέτρησης της 25(OH)D, συνιστάται μετά από 3-4 μήνες. Εάν δεν έχει επιτευχθεί ο στόχος, θα χρειασθούν υψηλότερες δόσεις, πχ 2000 IU/μέρα Εάν εξακολουθούν τα επίπεδα της 25(OH)D να είναι χαμηλά, συνιστάται έλεγχος για σύνδρομα δυσαπορρόφησης πχ κοιλιοκάκη κλπ. Για ασθενείς με επίπεδα 25(OH)D 20-30 ng/ml (50 to 75 nmol/l) 600 800 ΙU/μέρα μπορεί να είναι αρκετή για τη διατήρηση του στόχου

Υπερβιταμίνωση D Εξαιρετικά σπάνια λόγω λήψης τροφής η έκθεσης στον ήλιο Είναι αποδεκτό ότι συγκεντρώσεις μέχρι 80 ng/ml είναι ασφαλείς για παιδιά και ενήλικες Ο αυξανόμενος ρυθμός λήψης χωρίς ιατρική συνταγή (Internet) και ένδειξη ενδέχεται να οδηγήσει σε αύξηση των περιπτώσεων υπερβιταμίνωσης D

Τι πρέπει να ξέρει ο φαρμακοποιός; Η υποκατάσταση έχει ένδειξη σε συγκεκριμένες εκβάσεις (μυοσκελετικό, κύηση κ.α.) και όχι στον γενικό πληθυσμό (ανεπαρκή δεδομένα από RCTs) Mέτρηση συγκέντρωσης 25(OH)Dστις ομάδες υψηλού κινδύνου Αποφυγή λήψης σκευασμάτων αμφιβόλου προέλευσης μέσω διαδικτύου Παραμπομπή σε ειδικούς και ενημέρωση του γενικού πληθυσμού Πρόκειται για ΟΡΜΟΝΗ (ορμονικό σύστημα) και όχι άλλη μια βιταμίνη

.Kι αν αλλάζει ο κόσμος μια φορά και η ματιά μας άλλες δέκα, εκείνοι που θέλουν βρίσκουν το δρόμο και τον τρόπο να αγαπιούνται.. Στέργιος Πολύζος O εφιάλτης της Φολέγανδρου (Αγκαλιά τα μεσάνυχτα-2013)