ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙKOς EΛΕΓΧΟς ΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Δρ Θεοχάρης Καραολίδης MD, PhD, FEBU Ουρολόγος ΓΝ Λευκωσίας Screening πληθυσμού (Population or mass screening): η συστηματική εφαρμογή διαγνωστικών εξετάσεων σε άνδρες χωρίς συμπτώματα και είναι οργανωμένο από τις αρχές υγείας μιας χώρας Τυχαίο screening (opportunistic screening) αποτελεί έλεγχο σε απουσία συμπτωμάτων που γίνεται με πρωτοβουλία του ασθενούς ή του ιατρού Και στις δυο περιπτώσεις ο στόχος είναι η έγκαιρη διάγνωση με στόχο την θεραπεία, μείωση της θνητότητας και (τουλάχιστο) διατήρηση της ποιότητας ζωής. SCREENING 1
25% - 29% νέων περιστατικών καρκίνων (άνδρες) Ο συχνότερος καρκίνος στους άνδρες Κίνδυνος για να αναπτύξει ένας άνδρας καρκίνο του προστάτη: 1: 6 ώς 1:8. Κίνδυνος να πεθάνει κάποιο από καρκίνο του προστάτη: 1:28 ως 1:36 65% των νέων περιπτώσεων είναι άνω των 65. ΚΑΡΚΙΝΟς ΠΡΟΣΤΑΤΗ Δεύτερος τρίτος πιο θανατηφόρος καρκίνος στους άνδρες Lung & bronchus 30% Prostate 9% Colon & rectum 9% Pancreas 6% Leukemia 4% Liver & intrahepatic bile duct 4% Esophagus 4% Urinary bladder 3% Non-Hodgkin lymphoma 3% Kidney & renal pelvis 3% All other sites 25% Men US CANCER DEATHS 2
Θεραπεία σε αρχικό στάδιο έχει πολύ μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα παρά την αντιμετώπιση της νόσου με κλινικά συμπτώματα 5-ετής επιβίωση Η ριζική θεραπεία μειώνει το θνητότητα από τον καρκίνο του προστάτη κατά 38% Bill-Axelson et al ;SPCG-4 Investigators. N Engl J Med. 2011;364:1708-17 Εξίσου καλά αποτελέσματα για την ακτινοθεραπεία 3
Ηλικία : σπάνιο πριν τα 40, Μέση ηλικία διάγνωσης τα 66. Εθνική προέλευση Οικογενειακό ιστορικό: Αν ένας συγγενής πρώτου βαθμού έχει καρκίνο του προστάτη τότε διπλασιάζεται ο κίνδυνος. Αν δύο ή περισσότεροι έχουν καρκίνο τότε ο κίνδυνος γίνεται 5-11 φορές μεγαλύτερος. 9% των περιπτώσεων είναι οικογενής Γενετική: (BRCA-1 & BRCA2, MMR Genes, HOXB13) Περιβάλλον ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ PSA ΔΕΠ Μη ειδικό υποκειμενικό 18% of the cancers were detected solely by DRE, 45 % of cancers were detected solely by PSA. Richie, Catalona Urology 1993 SCREENING ΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ 4
Περισσότεροι καρκίνοι εντοπίζονται στην περιφερική ζώνη και μπορούν να εντοπιστούν με την ΔΕΠ όταν έχουν όγκο > 0.2ml Ασθενείς με PSA<4ng/ml και ύποπτη ΔΕΠ έχουν μέχρι 30% πιθανότητα να έχουν καρκίνο του προστάτη J Urol. 1999 Mar;161(3):835-9 Ύποπτη ΔΕΠ συσχετίζεται με αυξημένο Gleason score EAU guidelines ΔΑΚΤΥΛΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΠΡΟΣΤΑΤΗ (ΔΕΠ) «The literature supporting the efficacy of DRE and biomarkers other than PSA for screening average risk men provided minimal evidence to draw conclusions», «As a primary screening test, there is no evidence that DRE is beneficial, but DRE in men referred for an elevated PSA may be a useful secondary test» AUA guidelines DRE should not be used as a stand-alone test, but should be performed in those with an elevated serum PSA. DRE should be considered as a baseline test in al patients as is may identify high-risk patients with normal PSA NCCN 5
Γλυκο-πρωτεΐνη που εκκρίνεται αποκλειστικά από το σπερματικό επιθήλιο (hk3) Ρευστοποίηση του σπέρματος Στα πλάσμα υπάρχει μόνο σε ng/ml PSA (PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN) Tι αυξάνει το PSA: Καρκίνος ΚΥΠ Ηλικία Προστατίτιδα Ακτινοβολία Βιοψία προστάτη, τραύμα Ποδηλασία, εκσπερμάτιση, ΔΕΠ,καθετηριασμός PSA assay Τι μειώνει το PSA: Φάρμακα 5ARIs (finasteride, duatsteride) μείωση κατά περίπου 50% σε 6-12 μήνες Κετοκοναζόλη Βότανα (saw palmetto) = φυτοοιστρογόνα Αναμονή & επανεξέταση σε 6-12 βδομάδες 6
PSA= ειδικό για τον προστάτη ΌΧΙ ειδικό για τον καρκίνο του προστάτη PSA <4 ng/ml = φυσιολογικό ; Χωρίς δακτυλικό εύρημα.15% Τιμές PSA Ca P Gleason>7 3.1-4.0 26.9% 6.7% 2.1-3.0 23.9% 4.6% 1.1-2.0 17.0% 2.0% PSA 4-10 ng/ml.30% PSA >10 ng/ml 66% Thompson et al, N Engl J Med 2004 Catalona et al, N Engl J Med 1991 0.6-1.0 10.1% 10.0% <0.5 6.6% 0.8% ΤΟ PSA ΩΣ ΚΑΡΚΙΝΙΚΟς ΔΕΙΚΤΗς Age specific PSA Density (PSAD) Velocity (PSAV) Free PSA PSA KINETICS 7
Age specific PSA Density Velocity Ενδεικτικές τιμές «φυσιολογικού» PSA Ηλικία Λευκή φυλή Αφροαμερικανοί 40 49 0 2.5 ng/ml 0 2.0 ng/ml 50-59 0 3.5 ng/ml 0 4.0 ng/ml 60-69 0 4.5 ng/ml 0 3.5 ng/ml 70-79 0 6.5 ng/ml 0 5.5 ng/ml Free PSA Age specific PSA Density (PSAD) PSA / όγκο προστάτη Όγκου του προστάτη (TRUS) Αύξηση PSA λόγω ΚΥΠ Velocity (PSAV) Free PSA (PSA 4-10 ng/ml & φυσιολογική ΔΕΠ) PSAD >15% υποψία καρκίνου Seaman at al 1993, Bazinet et al 1994 Με όριο το 15% χάνονται 30.6% των καρκίνων Lujan et al 2001 8
Age specific PSA Density (PSAD) Velocity (PSAV) Free PSA Ρυθμός αύξησης του PSA Τουλάχιστον 3 μετρήσεις σε 18 μήνες PSA 4-8: PSAV > 0.75 ng/ml /χρόνο ενδεικτική κακοήθειας Carter et al. 1992 PSA < 4 : PSAV 0.35 ng /ml/χρόνο σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα CaP (25y f/u) Carter et al. 2006 Δεν έχει αξία σε ψηλά PSA Επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες Age specific PSA Density (PSAD) Velocity (PSAV) Free PSA 60-90% του PSA κυκλοφορεί στον αίμα συνδεδεμένο με πρωτεΐνες Το PSA που παράγεται από τα καρκινικά κύτταρα μπαίνει στο συνδεδεμένο κλάσμα. fpsa/ tpsa : Όσο χαμηλότερο, τόσο μεγαλύτερη υποψία καρκίνου PSA 4-10 ng/ml και αρνητική ΔΕΠ. Με cut-off όριο το 25% fpsa διαγιγνώσκονται 95% των καρκίνων και μπορούν αποφευχθούν 20% των βιοψιών. Ασταθές σε θερμοκρασία δωματίου. Επηρεάζεται από τα PSA assays, μέγεθος του προστάτη, ηλικία. 9
cpsa, pro-psa, BPSA, ipsa (intact PSA), hk2 PCA3 = απόφαση για επαναληπτική βιοψία PHI (Prostate Health Index) = Διπλάσια ευαισθησία από F/T PSA για τιμές PSA 2-10 ng/ml. 4-kalikrein panel (tpsa, fpsa, ipsa, hk2) Multipurametric MRI ΑΛΛΟΙ ΔΕΙΚΤΕς PSA SCREENING 10
Incidence 1975 1980 1985 1990 1995 2000 1/12/2014 1977 2005 Πιθανότητα διάγνωσης καρκίνου του προστάτη αυξήθηκε από 7,3% σε 17% Κίνδυνος θανάτου από καρκίνο του προστάτη μειώθηκε από 3% σε 2,4% 250 225 200 175 150 125 100 75 50 PSA Screening 15 14 13 12 11 10 Mortality 120% 100% 80% 60% 98% 99% 40% 68% 76% 20% 0% 1974-1976 1983-1985 1992-1998 2000-2006 5-ΕΤΗς ΕΠΙΒΙΩΣΗ 11
Επιδημιολογικά δεδομένα δείχνουν ότι μετά την εφαρμογή του PSA screening παρουσιάστηκε μείωση στα ποσοστά θνητότητας και μείωση του ποσοστού των ανδρών που διαγιγνώσκονται με προχωρημένο καρκίνο Μήπως η βελτίωση οφείλεται στην βελτίωση της θεραπείας; Ο καρκίνος του προστάτη σκοτώνει (3-5% των θανάτων στους άνδρες στην Ευρώπη) Lead time = 5.4 6.9 χρόνια Μόνο οι εντοπισμένοι καρκίνοι θεραπεύονται Η θεραπευτική αντιμετώπιση προχωρημένης νόσου είναι περιορισμένη, με σημαντικές επιπλοκές και κόστος Επιπλοκές της ριζικής θεραπείας έχουν μειωθεί την τελευταία δεκαετία ΕΠΙΧΕΙΡΗΜΑΤΑ ΥΠΕΡ ΤΟΥ SCREENING 12
Σημαντικός κίνδυνος υπερ-διάγνωσης (10% - 56%) Η διάγνωση και η θεραπεία έχουν επιπλοκές Ψυχολογικό τραύμα ΕΠΙΧΕΙΡΗΜΑΤΑ ΚΑΤΑ ΤΟΥ SCREENING Loeb et al, J Urol 2011 Nam et al, J Urol 2010 SEER 1991-2007 n = 17,472 Canada 1996-2005 n=41,682 Νοσηλεία (%) Λοίμωξη Αιμορραγία Επίσχεση θνητότητα(%) 6.9 0.38 Δ/Α Δ/Α 0.31 1.9 1.36 0.37 0.17 0.11 Pinkhasov, BJU Int 2012 2001-2010 n = 1,000 2.5 1.2 0.4 0.8 ΕΠΙΠΛΟΚΕς ΑΠΟ ΤΗΝ ΒΙΟΨΙΑ 13
For every 1,000 men who are screened with the PSA test: 30 to 40 men will develop erectile dysfunction or urinary incontinence due to treatment 2 men will experience a serious cardiovascular event, such as a heart attack due to treatment 1 man will develop a serious blood clot in his leg or lungs due to treatment For every 3,000 men who are screened with the PSA test: 1 man will die due to complications from surgical treatment ΕΠΙΠΛΟΚΕς ΑΠΟ ΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ EVIDENCE ON PSA SCREENING 14
PLCO ERSPC Hugosson J, et al. Mortality results from the Göteborg randomised population based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol 2010 Aug;11(8):725-32 greater than 50% contamination rate by nonprotocol PSA measurements in the control group, prescreening of 40% of study participants before enrollment in the trial, and that two thirds of patients with abnormal screening tests did not have prompt biopsy participants were younger, the PSA cut-off was lower, there was only approximately 15% contamination, and prompt biopsy was done far more frequently after positive PSA values Better protocol compliance and in which the interim 14-year median follow-up results showed a greater (44%) reduction in death from prostate cancer for the screened group EVIDENCE ON SCREENING FOR PROSTATE CANCER PLCO Andriole et al. N Engl J Med 2009 Mar;360(13):1310-9 Andriole et al. J Natl Cancer Inst 2012;104:125-32 76,693 men in the US randomized Annual screening vs. usual care Compliance in screening group 86% Screening in the control group 52% 13 years of follow-up (median) Complications of screening PSA and DRE: minimal Biopsy: 68 per 10,000; infection, bleeding, retention More cancers identified in the screening group (4250 vs. 3815) At 13 years, 158 prostate-cancer deaths in screening group and 145 in the control group. Rate ratio 1.09, 95% CI 0.87-1.36. 15
ERSCP Schröder et al. N Engl J Med 2009 Mar;360(13):1320-8 Schröder et al. N Engl J Med 2012;366:981-90 162,243 men in Europe randomized Screening q 2-4 years vs. no screening Compliance in screening group 82% Screening in the control group?? 11 years of follow up (median) Detection was higher in screening group (9.6% vs. 6.0%) Screening 21% reduction in prostate-cancer death (Up to 29% reduction if corrected for noncompliance in the screening arm and contamination of the control arm) Number needed to screen: 1055 Number needed to treat: 37 Hugosson J, et al. Mortality results from the Göteborg randomised population based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol 2010 Aug;11(8):725-32 14 years PSA follow up increased incidence (12.7% Vs 8.2%) reduced the risk of dying of prostate cancer by 44% 293 needed to be screened to prevent one death was, 12 needed to be diagnosed or treated was 12. 16
Το screening μειώνει την θνησιμότητα από τον καρκίνο του προστάτη και μειώνει την εμφάνιση μεταστατικών καρκίνων Δεν είναι ακόμα ξεκάθαρο αν το οργανωμένο, συστηματικό screening υπερέχει του τυχαίου ελέγχου σε ατομικό επίπεδο. Το θέμα δεν είναι ΑΝ θα γίνεται screening αλλά ΠΩΣ και ΣΕ ΠΟΙΟΥΣ και ΠΩΣ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Το PSA είναι καλός δείκτης για έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη. Απλά χρειάζεται να χρησιμοποιείται ΣΩΣΤΑ Clinical cancer AUC 0.74 Prostate cancer death AUC 0.89 at age 60 Vickers A, Cronin A, Björk T, Manjer J, Dahlin A, Bjartell A, Scardino P, Ulmert D and Lilja H. BMJ 2010; Sep 14;341:c4521.. 17
Risk-adjust screening by age and PSA (reduce false positives) Reduce false positive PSA results by repeating (verifying) positives and by adding additional markers(reduce indications for biopsy) Active surveillance for low-risk cancers (reduce harms of unnecessary therapy) Refer patients who need treatment to high-volume physicians or centers (reduce harm of necessary therapy) Vickers A, Roobol M, Lilja H. Annu. Rev. Med. 2012. 63:161 70. SCREENING SMARTER: How to increase the benefits and reduce the risks of screening for prostate cancer Α Φάση: Διάγνωση Δακτυλική εξέταση PSA Βιοψία Β Φάση: Θεραπεία 1. Ριζική προστατεκτοµή 2. Τοπική ακτινοβολία ΔΕΚΑΕΤΙΑ 90 18
Α Φάση: Διάγνωση ακτυλική εξέταση PSA Βιοψία Β Φάση: Θεραπεία Ριζική προστατεκτοµή Τοπική ακτινολογία ACTIVE SURVEILLANCE ΔΕΚΑΕΤΙΑ 00 Σε περιπτώσεις όπου ο καρκίνος θα µπορούσε να χαρακτηρισθεί σαν «κλινικά µη σηµαντικός» 1. Κλινικά εντοπισμένος όγκος (Τ1-Τ2) 2. Τιµή PSA<10ng/ml 3. Gleason score <7 4. Μικρός σε όγκο καρκίνο Α Φάση: διάγνωση Β Φάση: επιλογή των περιπτώσεων που χρήζουν ριζικής θεραπείας Development and validation of a 32-gene prognostic index for prostate cancer progression, March 2013, Wu CL. Schroeder BE et al. Harvard Medical School Predicting high risk disease using serum and DNA biomarkers. Vesprini D1, Liu S, Nam R. Curr Opin Urol.2013 May;23(3):252-6 Γ Φάση : Θεραπεία 19
ΤΙ ΣΥΝΙΣΤΟΥΝ ΟΙ ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΕς ΕΤΑΙΡΙΕς ΓΙΑ ΤΟ SCREENING ΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ USPSTF (U.S. Preventive Services Task Force) Healthy men should no longer receive a P.S.A. blood test to screen for prostate cancer because the test does not save lives over all and often leads to more tests and treatments that needlessly cause pain, impotence and incontinence in many, a key government health panel has decided. 20
Why the recommendation against screening for prostate cancer? Screening and consequent treatment, as currently practiced, are often harmful: Too much screening of elderly men with a short life expectancy Too liberal criteria for biopsy Too aggressive treatment of low risk cancers Inadequate treatment of high risk cancers Treatment largely administered by low volume providers (higher risks of side effects and lower risks of cure) Vickers AJ, Lilja H. Time for another rethink on prostate cancer screening. Nat Rev Clin Oncol. 2011; 9:7-8. AUA ( UPDATE 2014) 1. The Panel recommends against PSA screening in men under age 40 years. 2. The Panel does not recommend routine screening in men between ages 40 to 54 years at average risk. 3. For men ages 55 to 69 years the Panel recognizes that the decision to undergo PSA screening involves weighing the benefits of preventing prostate cancer mortality in 1 man for every 1,000 men screened over a decade against the known potential harms associated with screening and treatment. For this reason, the Panel strongly recommends shared decision-making for men age 55 to 69 years that are considering PSA screening, and proceeding based on a man s values and preferences. ( 4. To reduce the harms of screening, a routine screening interval of two years or more may be preferred over annual screening in those men who have participated in shared decision-making and decided on screening. As compared to annual screening, it is expected that screening intervals of two years preserve the majority of the benefits and reduce overdiagnosis and false positives. 5. not recommend routine PSA screening in men age 70+ years or any man with less than a 10 to 15 year life expectancy. 21
UK and NZ Case by case basis following patient counseling Japanese Urological Association Baseline PSA at 40 years Annual at 50 years No upper age limit for screening 22
EAU guidelines: From a public health point of view, mass screening of prostate cancer is not indicated. However, early diagnosis on an individual basis is possible, based on DRE and PSA testing. Individual screening requires informed consent from the patient in a shared decision-making process with the physician. It requires a full discussion of the pros and cons of the complete procedure, taking into account the patient s risk factors, age and life expectancy. The interval for follow-up screening depends on the age and baseline PSA level Δρ Σταύρος Χαραλάμπους 23
Ο Καρκίνος του προστάτη είναι συχνός και θανατηφόρος Υπάρχει όφελος από το screening ΑΛΛΑ Το screening δεν πρέπει να γίνεται τυφλά σε όλους τους άνδρες. Πρέπει να γίνεται βάσει οδηγιών για να μειωθεί η υπερδιάγνωση και υπερθεραπεια ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΓΙΑ ΤΟ ΣΠΙΤΙ ΠΡΩΤΟΒΑΘΜΙΑ ΙΑΤΡΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΚΟ (Παράγοντες κίνδυνου, συμπτώματα) PSA (ανάλογα με ηλικία & ιστορικό) ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ (Δακτυλική εξέταση προστάτη) ΠΑΡΑΠΟΜΠΗ ΣΕ ΕΙΔΙΚΟ Ιστορικό, κλινική εξέταση ΙΣΟΜΟΡΦΕΣ PSA ΑΛΛΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ MRI, TRUS TRUS BIOPSY ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ 24
40-50: βασικός έλεγχος, αν υπάρχουν παράγοντες κίνδυνου 50-70: έλεγχος, μετα από ενημέρωση. Ανα διετία αν είναι ΚΦ. > 70 75: αν υπάρχει προσδόκιμο επιβίωσης >10 χρόνια ΠΟΙΟΙ ΝΑ ΕΞΕΤΑΖΟΝΤΑΙ ; Ηλικία Προηγούμενο PSA Ιατρικό ιστορικό Ιστορικό προστατίτιδας ή φλεγμονών Οικογενειακό ιστορικό (Πατέρας, αδελφός) Αφροαμερικανική φυλή Φάρμακα (Finasteride, dudasteride, Ketoconazole, βότανα) ΤΙ ΝΑ ΑΞΙΟΛΟΓΕΙΤΑΙ ; 25
Δρ Σταύρος Χαραλάμπους, Md, PhD, FEBU Δρ Γεράσιμος Αλιβιζάτος, ιευθυντής Γ Ουρολογικής Κλινικής Νοσοκ. ΥΓΕΙΑ, Αθήνα ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ 26