ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΥΠΟ ANTI-TNF TNF ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΠΑΝΤΕΡΗΣ, MD, FEBG ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΟΣ Γ.Ν.ΝΙΚΑΙΑΣΝΙΚΑΙΑΣ "ΑΓ.ΠΑΝΤΕΛΕΗΜΩΝ"
Σημαντικά θέματα ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΕΓΧΥΣΕΩΣ ΚΑΙ ΘΕΣΗΣ ΤΗΣ ΕΝΕΣΗΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ ΑΠΟΜΥΕΛΙΝΩΤΙΚΕΣ ΝΟΣΟΙ ΣΥΜΦΟΡΗΤΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ
ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΕΓΧΥΣΕΩΣ ΚΑΙ ΘΕΣΗΣ ΤΗΣ ΕΝΕΣΗΣ Βιολογικός παράγοντας Adalimumab Infliximab Οδός χορήγησης SC IV Τοπικές αντιδράσεις 15% Οξείες αλλεργικές αντιδράσεις αντιδράσεις - 17% Καθυστερημένες αντιδράσεις υπερευαισθησίας 1% Σοβαρές αντιδράσεις <1% <1%
ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΕΓΧΥΣΕΩΣ ΚΑΙ ΘΕΣΗΣ ΤΗΣ ΕΝΕΣΗΣ-infliximab Οξείες αλλεργικές αντιδράσεις: εντός 1-2h από την έγχυση Ήπια αντίδραση (ερύθημα, κνησμός, πόνος): *Μείωση ή διακοπή του ρυθμού έγχυσης *Προφυλακτική χορήγηση αντιϊσταμινικών-κορτικοειδών κορτικοειδών 30' πριν την επόμενη έγχυση Σοβαρή αντίδραση (δύσπνοια-συριγμός-υπόταση): *Κορτικοειδή ή άλλη κατάλληλη θεραπεία *Αντικατάσταση με άλλο βιολογικό παράγοντα όπως adalimumab
ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΕΓΧΥΣΕΩΣ ΚΑΙ ΘΕΣΗΣ ΤΗΣ ΕΝΕΣΗΣ-infliximab Καθυστερημένες αντιδράσεις υπερευαισθησίας εντός 3-14d από την έγχυση Κύρια συμπτώματα αρθραλγίες, μυαλγίες, πυρετός, εξάνθημα Αντιμετώπιση με υψηλές δόσεις κορτικοειδών (prednizolone 40mg/d X 1-2weeks) 1 Επαναχορήγηση infliximab με προφυλακτική χορήγηση κορτικοειδών πριν και μετά την έγχυση ή αλλαγή σε άλλο βιολογικό παράγοντα όπως adalimumab
ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΕΓΧΥΣΕΩΣ ΚΑΙ ΘΕΣΗΣ ΤΗΣ ΕΝΕΣΗΣ-adalimumab Πόνος/Εξάνθημα στο σημείο ένεσης Συμβουλή προς ασθενή: Αφήστε τη σύριγγα έξω από το ψυγείο για 20-30 30 μέχρι να αποκτήσει θερμοκρασία δωματίου Κάνετε την ένεση πιό αργά Πάγος πρίν μετά στο σημείο ένεσης Αλλαγή σημείου ένεσης Τοπική εφαρμογή αντιϊσταμινικών - κορτικοειδών Το κάλυμα της βελόνας της σύριγγας περιέχει φυσικό ελαστικό (latex) με πιθανότητα πρόκλησης αλλεργικής αντίδρασης σε ευαίσθητους ασθενείς.
Βιολογικός παράγοντας ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Adalimumab Infliximab Συνολικά ~35% ~35% Σοβαρές λοιμώξεις 2.7% CHARM 4% ACCENT I,II Φυματίωση Ευκαιριακές λοιμώξεις: candida, aspergillus, coccidioidomycosis, histoplasmosis, listeria, nocardia,, CMV, herpes Τύποι λοιμώξεων: πνευμονία, απόστημα, κυτταρίτιδα, σήψη, επανενεργοποίηση ηπατίτιδας
ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Παράγοντες κινδύνου: >50y vs <24y OR: 3 Κολίτιδα vs ειλεϊτιδα (Crohn) OR:1.5 Μέτρια vs Βαριά ενεργότητα νόσου ΟR: R:2.1 Lichtenstein GR Clin Gastroenterol Hepatol 2006 Toruner M Gastroenterology 2008 Αριθμός Aνοσοκατασταλτικών Θεραπειών Odds Ratio (95% CI Ratio) 1 2.9 (1.5-5.3) 5.3) 2 ή 3 14.5 (4.9-43) 43)
ECCO οδηγία 5K ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Ασθενείς με πυρετό, βήχα, συστηματικά συμπτώματα ή άλλη ανεξήγητη πάθηση πρέπει να ελεγχθεί για ευκαιριακή λοίμωξη συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης ή μυκητιασικής λοίμωξης και εάν είναι δυνατό υπό την καθοδήγηση ειδικού λοιμωξιολόγου. Journal of Crohn's and Colitis 2010
ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ: ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Μέσος χρόνος από την πρώτη χορήγηση έως την εμφάνιση συμπτωμάτων είναι 120 ημέρες 60% εξωπνευμονική ή κεγχροειδής Mantoux (+):Θεραπεία λανθάνουσας λοίμωξης με ισονιαζίδη 300mg/d επί 6μήνου. Πρώτη έγχυση μετά 2-4 εβδομάδες από την έναρξη αντιφυματικής αγωγής Mantoux (+) και Χray (+): ολοκληρωμένη αντιφυματική αγωγή πριν την έναρξη βιολογικών παραγόντων
ΣΟΒΑΡΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 14 RCT μελέτες, 3995pt ν. Crohn anti-tnf vs control 2.09%-2.13% NS LAURENT PEYRIN BIROULET, Clin Gastroenterol Hepatol, 2008
Υποψία περιεδρικού αποστήματος (συριγγοποιός περιεδρική νόσος) Διακοπή anti-tnf θεραπείας MRI και πλήρης παροχέτευση Επανέναρξη anti-tnf θεραπείας Συγχορήγηση αντιβιοτικών για 2 εβδομάδες
ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 40 35 30 25 20 15 10 5 0 4% 5% p=ns 8.7% Χωρίς Διακοπή Συνέχιση anti-tnf anti-tnf anti-tnf (n=1023) (n=104) (n=92) Περιορισμένα δεδομένα Προτείνεται διακοπή πριν την επέμβαση (x 4 t1/2) Adalimumab 30-56 ημέρες Infliximab 39 ημέρες Den Broeder AA et al, J Rheum 2007
ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ Λέμφωμα (non Hodkgin-Ηπατοσπληνικό Τ-λέμφωμα) Μη μελανωτικοί καρκίνοι δέρματος (βασικοκυτταρικό, πλακώδες) Ca πνεύμονα σε ασθενείς με ΧΑΠ;
ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ Πληθυσμιακή μελέτη που συμπεριέλαβε 47 000 ασθενείς με Crohn και ελκώδη κολίτιδα κατέδειξε standardized incidence ratio for lymphomas of 1.3 and 1.0 αντίστοιχα Askling J Gut 2005 16 ασθενείς, κυρίως με ν. Crohn που έλαβαν infliximab έχουν αναπτύξει ηπατοσπληνικό Τ-λέμφωμα. Τρεις ασθενείς σε αυτή την ομάδα έλαβαν adalimumab συμπεριλαμβανομένων δύο που προηγούμενα είχαν λάβει infliximab. Όλοι οι ασθενείς ελάμβαναν ταυτόχρονα ανοσοκαταστολή με θειοπουρίνες και οι περισσότεροι ελάμβαναν και κορτικοειδή Shale M, Shale M, Gut 2008
ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ 14 RCT μελέτες, 3995pt ν. Crohn anti-tnf vs control 0.24%-0.39% NS LAURENT PEYRIN BIROULET, Clin Gastroenterol Hepatol, 2008
ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ 14 RCT μελέτες, 3995pt ν. Crohn anti-tnf vs control 0.21%-0.05% NS
Adalimumab Burmester et al, 2009, Adalimumab 5 CD trials 2002-2007, 2007, 2228 ασθενείς Αποστήματα η πιο σοβαρή λοιμώδης επιπλοκή Ευκαιριακές λοιμώξεις:πιο συχνή η στοματική καντιντίαση 2 λεμφώματα 0.08 events/100patient-years, NS σε σχέση με το γενικό πληθυσμό Standardised Mortality Ratio <1, NS σε σχέση με το γενικό πληθυσμό και τους ασθενείς που δεν έχουν λάβει βιολογικό παράγοντα
ΑΝΤΙΓΟΝΙΚΟΤΗΤΑ ΑΤΙ (infliximab) 9-17% ACCENT I ATA (adalimumab( adalimumab) ) 0.7-2.6% CLASSIC I, II
ΑΝΤΙΓΟΝΙΚΟΤΗΤΑ Αντιγονικότητα συνδέεται συνδέεται με αυξημένη κάθαρση και μειωμένη αποτελεσματικότητα καθώς και με εμφάνιση περισσοτέρων αλλεργικών αντιδράσεων κατά τη χορήγηση infliximab Αντιμετώπιση Baert F Engl J Med 2003 Υψηλές δόσεις Περιοδική και όχι επεισοδιακή χορήγηση Συνχορήγηση ανοσοκατασταλτικών Παρακολούθηση της αντιγονικότητας με μέτρηση των αντισωμάτων ή μέτρηση των επιπέδων του φαρμάκου πριν τη χορήγηση της επόμενης δόσης δεν έχουν ενταχθεί στην κλινική πρακτική
Αυτοανοσία Βιολογικός παράγοντας Adalimumab Infliximab ΑΝΑ 11.9-45% 46-57% ANTI-dsDNA 13-34% 34% Δεν επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα των βιολογικών παραγόντων Δεν υπάρχει ένδειξη παρακολούθησης σε ασθενείς άνευ συμπτωμάτων Σποραδικά κρούσματα lupus-like like syndrome με παρουσία δερματικού εξανθήματος και άνευ προσβολής νεφρών ή ΚΝΣ
ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ Κανόνας: Τα οφέλη διατήρησης της ύφεσης της ν. Crohn στις μητέρες υπερβαίνουν τους πιθανούς κινδύνους έκθεσης του εμβρύου Τα αντισώματα περνούν τον πλακούντα κατά το τέλος του 2ου και κατά τη διάρκεια του 3ου τριμήνου Προγραμματισμένη χορήγησητις πρώτες 20 εβδομάδες της κύησης και μετά διακοπή infliximab-92 εγκυμοσύνες, adalimumab-122 εγκυμοσύνες Επίπτωση αποβολών, νεκρών εμβρύων μη σημαντική σε σχέση με το γενικό πληθυσμό αλλά και με ασθενείς που δεν λαμβάνουν βιολογικούς παράγοντες Mishkin DS, Inflamm Bowel Dis 2006 Lichtenstein GR Am J Gastroenterol 2004
ΗΠΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β Αυτοάνοση ηπατίτιδα Χολοστατική ηπατική νόσος Ηπατική ανεπάρκεια ΑΥΞΗΣΗ ΗΠΑΤΙΚΩΝ ΕΝΖΥΜΩΝ Διακοπή εάν η αύξηση των ηπατικών ενζύμων >3πλασιο του φυσιολογικού
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ Έλεγχος αποτελεσματικότητας Μετά από τις δύο πρώτες δόσεις εφόδου ή στις 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια θεραπείας εφόδου Έλεγχος υπό τη μορφή συμπτωματικής υποτροπής πριν κάθε προγραμματισμένη έγχυση Επί μη ανταπόκρισης αλλαγή δοσολογίας ή βιολογικού παράγοντα ή χρήση εναλλακτικών θεραπειών
ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΥΦΕΣΗΣ Παρόμοια κλινική αποτελεσματικότητα μεταξύ infliximab, adalimumab και certolizumab 41.8% at week 30 with infliximab (Hanauer 2002) 42.9% at week 26 with adalimumab (Colombel 2007) 48% at week 26 with certolizumab (Schreiber 2007) Μη σημαντική διαφορά στην επίτευξη κλινικής ύφεσης με infliximab 5mg/kg και 10mg/kg και με adalimumab 40 mg εβδομαδιαίως ή κάθε 2 εβδομάδες Φλεγμονώδη CD: NNT:9 για την πρόκληση ύφεσης 4w ύφεσης 1y NNT:5 για τη διατήρηση της ύφεσης
ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΥΦΕΣΗΣ Τουλάχιστον 10% των ασθενών κάθε χρόνο αντιμετωπίζουν προβλήματα λόγω απώλειας ανταπόκρισης ή ανοχής ακόμη και υπό τακτική θεραπεία συντήρησης Λύσεις: Αύξηση της δόσης infliximab 10mg/kg ανά 8 εβδομάδες, adalimumab 80mg ανά 2 εβδομάδες Μείωση των διαστημάτων χορήγησης infliximab ανά 4 εβδομάδες, adalimumab ανά 1 εβδομάδα Αλλαγή βιολογικού παράγοντα Rutgeerts Gastroenterology 2009 Clark Gastroenterology 2007
ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΥΠΟΤΡΟΠΗ IFX (5mg/kg) χορηγούμενο σε 4 εβδομάδες από το χειρουργείο και προγραμματισμένα ανά 8 εβδομάδες για 1 έτος INF PLACEBO Ενδοσκοπική υποτροπή 9% p<.05 85% Ιστολογική υποτροπή 27% p=0.01 85% Regueiro Gastroenterology 2009
ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΙΚΗ ΕΠΟΥΛΩΣΗ infliximab: 44-46% 46% 1y σε ν. Crohn και UC Ασθενείς με βλεννογονική επούλωση εμφανίζουν παράταση της κλινικής ύφεσης Η ενδοσκοπική ύφεση καθυστερεί σε σχέση με την κλινική ύφεση 60% ασθενών επούλωση ελκών την 8η εβδομάδα UC 29% ασθενών επούλωση ελκών την 10η εβδομάδα Crohn Rutgeerts Gut 2007 Fefferman Clin Gasrtoenterol Hepatol 2005
Παράλειψη χορήγησης μιας δόσης Adalimumab: Χορήγηση όσο το δυνατό συντομότερα. Χορήγηση της επόμενης δόσης την αρχικά προγραμματισμένη ημέρα (σαν να μην είχε παραληφθεί η αρχική δόση) Infliximab: Αυξημένος κίνδυνος αναφυλακτικών αντιδράσεων, κυρίως αν το διάστημα μεταξύ των εγχύσεων είναι μεγαλύτερο των 4 μηνών. Χορήγηση υδροκορτιζόνης προφυλακτικά και ξεκινήστε την έγχυση με αργό ρυθμό.
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΧΑΡΟΥΜΕΝΟ ΤΟ 2010