ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Ιστολογική ταξινόµηση Ανοσοϊστοχηµικά ευρήµατα και αξιολόγησή τους Κωνσταντίνα Φραγκιά, MD, PhD Μεταπτυχιακό πρόγραµµα ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ ΘΩΡΑΚΑ. ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΑ Παρασκευή, 4 Απριλίου 2014 Αµφιθέατρο Ογκολογικής Μονάδας ΓΠΠ Γ.Ν.Ν.Θ.Α. «Η ΣΩΤΗΡΙΑ» ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ Α Κ ΤΙ Ν Ο Λ Ο ΓΙ Α ΠΑΘΟ ΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙ ΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ Πάθος / Παθολογία Λόγος / Λογική Ανατοµία / Τοµή 1
ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΣΤΟΧΟΙ Σωστή διάγνωση Σωστή θεραπεία Καθορισµός της πρόγνωσης ηµιουργία τράπεζας ιστών ΤΡΑΠΕΖΕΣ ΙΣΤΩΝ Tissue microdissection Μικροτεµαχισµός ιστού : DNA : RNA : πρωτείνη : δια χειρός : LCM Μουσείο Μονάχου Tissue microarray µικροσυστοιχίες ιστών 2
ΒΙΒΛΙΟΘΗΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΣ ΜΕΤΑΒΟΛΩΝ DNA EGFR as a Target for NSCLC Standard of Care in 2012 HER2/neu as Target for NSCLC Kelly R J et al. JCO 2010;28:e507-e510 ROS1 Rearrangements as a Target Bergethon K et al. J Clin Oncol 2012 epub ahead of print 3
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΜΥΕΛΩΜΑ ΛΕΜΦΩΜΑ MERKEL ΜΕΛΑΝΩΜΑ ΣΑΡΚΩΜΑ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ Καρκινώµατα πνεύµονα Λοιποί καρκίνοι πνεύµονα <1%] ΒΡΟΓΧΙΚΟ ΕΝ ΡΟ 4
ΚΥΨΕΛΙ ΙΚΟ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑ Κυψελιδικός πόρος Κυψελίδα 70 m 2 επιφάνεια στους 2 πνεύµονες ΒΡΟΓΧΙΚΟ ΕΝ ΡΟ & ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΟ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑ Τα καρκινώµατα του πνεύµονα αναπτύσσονται από τα επιθήλια βρόγχων κυψελίδων και ορροβλεννωδών αδενίων Η-Ε Κυψελίδα τριχοειδή κυψελίδα Κυψελίδα Πνευµ. Τύπου ΙΙ Πνευµ. Τύπου Ι Αγγείο Κυψελίδα Αγγείο Πνευµονοκύτταρο ΙΙ Πνευµονοκύτταρο Ι Ινοβλάστης Ενδοθηλιακό κύτταρο Περικύτταρο 5
ΒΡΟΓΧΙΚΟ ΕΠΙΘΗΛΙΟ ΚΥΨΕΛΙ ΙΚΟ ΕΠΙΘΗΛΙΟ Πνευµονοκύτταρα τύπου Ι (8%) Πνευµονοκύτταρα τύπου ΙΙ (16%) Η-Ε Κροσσωτά κύτταρα Clara κύτταρα Βλεννώδη κύτταρα Νευροενδοκρινή κύτταρα Βασικά κύτταρα τριχοειδή κυψελίδα Πνευµ. Τύπου ΙΙ Πνευµ. Τύπου Ι ΒΡΟΓΧΟΙ ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ Ψευδοπολύστοιβο κροσσωτό κυλινδρικό επιθήλιο Χόριο Χόνδρος Λείος µυϊκός ιστός Λεµφικές αθροίσεις 6
ΙΑΓΝΩΣΤΙΚΟ ΥΛΙΚΟ Βιοψία βρόγχου Βιοψία µε λεπτή βελόνη [FNA / FNB] ΕΒUS TBNA / TBNB Υλικό Ταχείας βιοψίας Ιστολογική διάγνωση Έλεγχος ορίων Υλικό εκτοµής πνευµονικού τµήµατος Υλικό λοβεκτοµής ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΝΕΥΜΟΝΑ - ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ Ιστολογικά χαρακτηριστικά όγκου Ιστολογικός τύπος Βαθµός διαφοροποίησης Βαθµός κερατινοποίησης / βλεννοπαραγωγής Βαθµός κακοήθειας [Εξέλκωση, διάµετρος, βάθος διήθησης, TILs] Σταδιοποίηση Τοπική διασπορά ιήθηση µαλακών µορίων ιήθηση περινευριδιακών χώρων ιήθηση αγγείων ιήθηση οστού Μεταστάσεις σε επιχώριους λεµφαδένες 7
pτνμ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ 6 th edition TO TX No tumor Positive cytology, no apparent tumor TUMOR-T GX G1 Not assessed Well differentiated GRADE-G TIS Carcinoma in situ G2 Moderately differentiated T1 T2 Tumor <3 cm diameter; no visceral pleural or lobar bronchial involvement Tumor <3 cm diameter, visceral pleural involvement and >=2 cm from carina G3 G4 Poorly differentiated Undifferentiated T3 T4 Direct extension to mediastinal or parietal pleura, pericardium or chest wall, or < 2 cm from carina Invades heart, great vessels, esophagus, trachea, carina, vertebrae, or malignant pleural effusion LX LO L1 Not assessed Lymphatic invasion absent Lymphatic invasion present LYMPHATIC INVASION NX NO Not assessed No involvement NODES-N NI N2 N3 Peribronchial or ipsilateral hilar Ipsilateral mediastinal or subcarinal nodes Contralateral mediastinal or hilar nodes; any supraclavicular or scalene nodes VX V0 V1 Not assessed Vascular invasion absent Vascular invasion present VASCULAR INVASION MX MO Ml Not assessed None detected Any METASTASIS-M TNM STAGING DEFINITIONS FOR NSCLC (AMERICAN JOINT COMMITTEE ON CANCER. 6TH EDITION. 2002) Υπεροχή της pτνμ σταδιοποίησης έναντι της ΤΝΜ The overall level of agreement between clinical and pathological systems is reported to be only 35%-55% This recent series of lung cancer showed the low diagnostic accuracy of the clinical staging as compared with the pathologic staging. Diagnostic accuracy was found to be much higher in the initial IA-IB stages, as illustrated by Kappa's index. López-Encuentra A, García-Luján R, Rivas JJ, Rodríguez-Rodríguez J, Torres-Lanza J, Varela-Simo G. Comparison between clinical and pathologic staging in 2,994 cases of lung cancer. Ann Thorac Surg. 2005;79:974 979; discussion 979. 8
pτνμ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ διαφορές 6 ης 7 ης έκδοσης Feature Old 6 th classification 2002-2009 Current, new 7 th classification - Jan 2010 Tumour < 2 cm T1 T1a Tumour > 2 but < 3 cm T1 T1b Tumour > 3 cm but < 5 cm T2 T2a Tumour > 5 but < 7 cm T2 T2b Tumour > 7 cm T2 T3 Tumour - same lobe nodules T4 T3 Ipsilateral lung nodule-non primary lobe M1 T4 Malignant pleural effusion T4 M1a Contralateral lung nodule M1 M1a Distant metastases M1 M1b The pathological staging also involves description of resection margins which is indicated as R0 or R1 (R0 is resection margins clear of the malignancy and R1 is involved margins) Α ΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΛΑΚΩ ΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΚΟΛΛΟΕΙ ΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ Α ΕΝΟΚΥΣΤΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΝΕΥΡΟΕΝ ΟΚΡΙΝΗΣ ΟΓΚΟΣ ΒΛΑΣΤΩΜΑ ΚΑΡΚΙΝΟΣΑΡΚΩΜΑ 9
ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΑ ΠΝΕΥΜΟΝΑ - Ιστολογία Μικροκυτταρικό Καρκίνωµα Τυπικό Μικροκυτταρικό καρκίνωµα Συνδεδυασµένο µικροκυτταρικό καρκίνωµα Μη-Μικροκυτταρικό Καρκίνωµα Πλακώδες καρκίνωµα Αδενοκαρκίνωµα Αδενοπλακώδες Καρκίνωµα Μεγαλοκυτταρικό Καρκίνωµα Σαρκωµατοειδές Καρκίνωµα Καρκινώµατα Σιελογόνων Αδένων ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ - ΜΕΤΑΠΛΑΣΗ - ΥΣΠΛΑΣΙΑ Υπερπλασία: αύξηση αριθµού κυττάρων 10
ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ - ΜΕΤΑΠΛΑΣΗ - ΥΣΠΛΑΣΙΑ Μετάπλαση: µετατροπή ενός εξειδικευµένου τύπου επιθηλίου σε ένα άλλο λιγότερο εξειδικευµένο Προστασία µετά ερεθισµό Συνύπαρξη γενετικών µεταβολών (µεταλλάξεων) ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ - ΜΕΤΑΠΛΑΣΗ - ΥΣΠΛΑΣΙΑ υσπλασία: ατυπία κυτταρική/αρχιτεκτονική ΥΣΠΛΑΣΙΑ ΠΛΑΚΩ ΟΥΣ ΕΠΙΘΗΛΙΟΥ ΑΤΥΠΗ Α ΕΝΩΜΑΤΩ ΗΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ 11
ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ - ΜΕΤΑΠΛΑΣΗ - ΥΣΠΛΑΣΙΑ 12
ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ - ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ ΝΕΥΡΟΕΝ ΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΙ Υπερπλασία Καρκινοειδές Tumorlet ιάµετρος <5mm Μιτώσεις < ή > 2-10/10hpf Νέκρωση Καρκίνωµα Πνεύµονα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ 13
Μικροκυτταρικό Καρκίνωµα Ε Ν Τ Ο Π Ι Σ Η ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΆ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Μικρά κύτταρα, λίγο κυτταρόπλασµα, µικροκοκκιώδης χρωµατίνη, µικρό πυρήνιο Νεκρώσεις CD56 Μικροκυτταρικό [small cell] ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ Συνδεδυασµένο [combined] µικροκυτταρικό [>10%] + µη-µικροκυτταρικό Μικροκυτταρικό Καρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΧΕΙΡΟΥΡΓΗΣΙΜΟΣ ΟΓΚΟΣ (περιφερικός µονήρης και µικρός) Α. ΚΛΙΝΙΚΟΙ Εντοπισµένο/εκτεταµένο LDH, ALP [ ] Na +, Alb [ ] ctnm ΜΗ-ΧΕΙΡΟΥΡΓΗΣΙΜΟΣ ΟΓΚΟΣ Απώλεια βάρους Κακή γενική κατάσταση Συµπτώµατα σχετιζόµενα µε µεταστάσεις 14
Μικροκυτταρικό Καρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ B. ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΕΝ ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΓΙΑ ΑΝΕΓΧΕΙΡΗΤΟΥΣ ΟΓΚΟΥΣ ptnm Για όγκους χειρουργήσιµους Μικροκυτταρικό Καρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ Γ. ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΕΝ ΥΠΑΡΧΟΥΝ 15
Πλακώδες Καρκίνωµα ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Κερατινοποίηση Μεσοκυττάριες γέφυρες ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΆ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Ε Ν Τ Ο Π Ι Σ Η Νέκρωση καλή µέση χαµηλή ΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ Βαθµός κερατινοποίησης Κυτταρική ατυπία Μεσοκυττάριες γέφυρες Συνήθης ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ Θηλώδες [papillary] ΤΥΠΟΙ ιαυγοκυτταρικό [clear cell] Μικροκυτταρικό [small cell] Βασικοειδές [basaloid] Ενδοκυψελιδικό [alveolar space filling] Πλακώδες Καρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ Α. ΚΛΙΝΙΚΟΙ ΧΕΙΡΟΥΡΓΗΣΙΜΟΣ ΟΓΚΟΣ (30% ΑΣΘΕΝΩΝ) Μεγάλη ηλικία Απώλεια βάρους Φύλο [;] LDH [-] Καρκινικοί δείκτες [-] ctnm ΜΗ-ΧΕΙΡΟΥΡΓΗΣΙΜΟΣ ΟΓΚΟΣ (70% ΑΣΘΕΝΩΝ) Απώλεια βάρους Κακή γενική κατάσταση Συµπτώµατα σχετιζόµενα µε µεταστάσεις 16
ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Πλακώδες Καρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ B. ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ Ε Ν Τ Ο Π Ι Σ Η Νέκρωση ptnm Συνήθης ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ Θηλώδες [papillary] ιαυγοκυτταρικό [clear cell] Μικροκυτταρικό [small cell] Βασικοειδές [basaloid] Ενδοκυψελιδικό [alveolar space filling] Πλακώδες Καρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ Γ. ΜΟΡΙΑΚΟΙ Απώλεια ετεροζυγωτίας [LOH]: Χρωµοσώµατα 3p**, 2q, 9p21, 8p21-23, 11q13, 22q, 13q14 (Rb), 17p13 (p53) = σχέση µε ανάπτυξη / σταδιακή εξέλιξη της νόσου Μεταλλάξεις γονιδίων ΤΡ53 [p53, p63, p73]: πρώιµα στάδια Αδρανοποίηση της οδού ελέγχου γονιδίου Rb Απώλεια γονιδίου Rb: πτωχή επιβίωση Απενεργοποίηση (µε µεθυλίωση) p16 ink4 [50% SCC-IS] Υπερέκφραση CCND1 Απώλεια PTEN/MMAC1 ογκοκατασταλτικού ογκογονιδίου 17
Πλακώδες Καρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ Γ. ΜΟΡΙΑΚΟΙ Υπερέκφραση ΕGFR [70%] Ενίσχυση ΕGFR [10-27%] Μετάλλαξη ΕGFR [0%] Φάρµακα Gefitinib [Iressa ZD1839 TM Erlotinib HCL [Tarceva TM ] Ενίσχυση ογκογονιδίων Υπερέκφραση c-erb B2 Bcl 2: + σε >50% = καλύτερη επιβίωση c-myc: - / σπάνια + Αυτοκρινείς αυξητικοί παράγοντες: ;; substance P, bradykinin Πλακώδες Καρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ Γ. ΜΟΡΙΑΚΟΙ Έκφραση VEGF VEGF-R1 κακή πρόγνωση Φάρµακα AVASTIN 18
Πλακώδες Καρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ Γ. ΜΟΡΙΑΚΟΙ Έκφραση ERCC1 [repair cross-complementation group 1] = δείκτης ανταπόκρισης σε θεραπεία µε πλατίνη ERCC1 [-] = καλή ανταπόκριση ERCC1 [+] = κακή ανταπόκριση!! ΟΧΙ ΧΜΘ, καλύτερη επιβίωση Αδενοκαρκίνωµα ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ Μικτού τύπου [mixed] - 80% Αδενοκυψελιδικό [acinar] Θηλώδες [papillary] Βρογχιολοκυψελιδικό [BAC]: βλεννώδες / µη βλεννώδες / µικτό Συµπαγές µε βλεννοπαραγωγή [solid] ΛΟΙΠΟΙ ΤΥΠΟΙ Εµβρυϊκό Βλεννώδες / κολλοειδές [colloid] Βλεννώδες κυσταδενοκαρκίνωµα [mucinous cystadenocarcinoma] Τύπου σφραγιδοφόρου δακτυλίου [signet ring] ιαυγοκυτταρικό [clear cell] 19
ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Αδενοκαρκίνωµα Βλεννοπαραγωγή Αδενοειδής διαφοροποίηση καλή µέση χαµηλή ΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΆ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Ποσοστό αδενικών, ηθµοειδών, συµπαγών αθροίσεων Κυτταρική ατυπία Περιφερικό ΚΑΤΑΝΟΜΗ Κεντρικό / ενδοβρογχικό ιάχυτο, τύπου πνευµονίας Πολυεστιακό / αµφοτερόπλευρο Ψευδοµεσοθηλιωµατώδες Εντοπισµένο τύπου ουλής / ιάχυτο τύπου διάµεσης ίνωσης Αδενοκαρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ Α. ΚΛΙΝΙΚΟΙ ΧΕΙΡΟΥΡΓΗΣΙΜΟΣ ΟΓΚΟΣ Απώλεια βάρους Φύλο [;] LDH [-] Καρκινικοί δείκτες [-] ctnm ΜΗ-ΧΕΙΡΟΥΡΓΗΣΙΜΟΣ ΟΓΚΟΣ Απώλεια βάρους Κακή γενική κατάσταση Συµπτώµατα σχετιζόµενα µε µεταστάσεις % µε εικόνα αδιαφανούς υάλου (ground glass opacity) CT scan 20
Αδενοκαρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ B. ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ Θηλώδης αρχιτεκτονική BAC Βαθµός κακοήθειας - grade ιήθηση αγγείων ptnm Μιτωτικός δείκτης Εκτεταµένες νεκρώσεις Αριθµός TILs Αδενοκαρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ B. ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ Ενεργός ίνωση Μέγεθος όγκου ΒΑC εντοπισµένο, εξαιρεθέν :100% 5ετία ACC d 3cm ή pt1 µε προέχον στοιχείο BAC & κεντρική ίνωση <0.5mm: 100% 5ετία ΑCC d<2cm, BAC-like, χωρίς κεντρική δεσµοπλασία: 100% 10ετία 21
Αδενοκαρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ B. ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ Περιφερικός όγκος d <2cm + εξ ολοκλήρου µελετηθείς + CT ανάλογη εικόνα + απουσία ίνωσης ή διήθησης: Ογκεκτοµή + εκτοµή γύρω πνευµονικού παρεγχύµατος (wedge resection) ΒΑC διαφοροποίηση + OΧΙ καπνιστής: ευαισθησία σε IRESSA σε προχωρηµένου σταδίου NSCLC Αδενοκαρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ Γ. ΜΟΡΙΑΚΟΙ Απώλεια ετεροζυγωτίας [LOH]: 2q, 9p, 18q, 22q : σε προχωρηµένη νόσο / πτωχή επιβίωση Χρωµοσωµικές µεταβολές 1q ** [υπερέκφραση] =σχέση µε αιµατογενή διασπορά και µετάσταση 3p, 4p, 5q, 6q, 8p, 9p, 13q [deletion] 5p, 8q, 20q [gain] 9p, 22q (αστάθεια αλληλίων) + p53 µεταβολές: επιβίωση Μεταλλάξεις γονιδίου p53 : επιβίωση 22
Αδενοκαρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ Γ. ΜΟΡΙΑΚΟΙ Αδρανοποίηση της οδού ελέγχου γονιδίου Rb Απενεργοποίηση Rb: πτωχή επιβίωση Απενεργοποίηση p16 ink4 = πτωχή επιβίωση Έκφραση γονιδίων p21waf1 : επιβίωση Cyclin D1 : επιβίωση Bcl 2 : επιβίωση Αδενοκαρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ Γ. ΜΟΡΙΑΚΟΙ Μεταλλάξεις ΕGFR [- κάπνισµα] HER2/neu [+ κάπνισµα] K-ras [+ κάπνισµα] Φάρµακα Gefitinib [Iressa ZD1839 TM Erlotinib HCL [Tarceva TM ] Εκφραση νευροενδοκρινών δεικτών l-aromatic amino acid decarboxylase hash1 Insulinoma-associated 1 επιβίωσης 23
Αδενοκαρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ Γ. ΜΟΡΙΑΚΟΙ Έκφραση αυξητικού παράγοντα συνδετικού ιστού - CTGF ελάττωση αγγειοβρίθειας αναστολή µετάστασης Έκφραση γονιδίων ενδεικτικών BAC γονίδιο σουρφακτάνης ΒΕΝΕ cytochrome b5 selenium-binding protein 1 Έκφραση VEGF VEGF-C κακή πρόγνωση Φάρµακα AVASTIN - bevacizumab Αδενοκαρκίνωµα ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΞΙΑΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ Γ. ΜΟΡΙΑΚΟΙ Έκφραση ERCC1 [repair cross-complementation group 1] = δείκτης ανταπόκρισης σε θεραπεία µε πλατίνη ERCC1 [-] = καλή ανταπόκριση ERCC1 [+] = κακή ανταπόκριση ΟΧΙ ΧΜΘ, καλύτερη επιβίωση 24
Αδενοπλακώδες Καρκίνωµα Σπάνιο ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΆ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Πλακώδες καρκίνωµα >10% Αδενοκαρκίνωµα >10% > 5 σταγονίδια βλέννης (hpf) απαραίτητα για τη διάγνωση του αδενοκαρκινώµατος ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ RAS ; p53 ; Κακή πρόγνωση 21%, 5ετία Μεγαλοκυτταρικό Καρκίνωµα 9% Μεγαλοκυτταρικό [LCC] ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ Νευροενδοκρινικό [LCNEC] ιαυγοκυτταρικό [clear cell] Συνδεδυασµένου τύπου [combined] Βασικοειδές [basaloid] Τύπου λεµφοεπιθηλιώµατος [LELC] Με ραβδοειδή φαινότυπο [Rhabdoid type] ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΆ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Αδιαφοροποίητο Ca ιαφοροποίηση τύπου AC/SqC:[-] Χαρακτηριστικά SCLC : [-] LCNEC: πρόγνωση ; Απάντηση σε ΧΜΘ ; ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ LCNEC µε µοριακά SCLC : κακή πρόγνωση p53 (απώλεια/µετάλλαξη): επιβίωσης LCNEC: Mικροµεταστάσεις σε Λ πρόγνωσης 25
Σαρκωµατοειδές Καρκίνωµα Σπάνιο ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ Πολύµορφο [pleomorphic] Ατρακτοκυτταρικό [spindle cell] Γιγαντοκυτταρικό [giant cell] Καρκινοσάρκωµα [carcinosarcoma] Πνευµονικό βλάστωµα [blastoma] ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΆ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Χαµηλή διαφ/ση Ca + Sa / Sa-like ΠΡΟΓΝΩΣΗ Επιβίωση 20% (5ετία) σε 50% ασθενών [stage I] Μοριακές µεταβολές : αντίστοιχες NSCLC Καρκινώµατα Σιελογόνων Αδένων Σπάνια Βλεννοεπιδερµοειδές Καρκίνωµα ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΆ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Πλακώδη + Βλεννοπαραγωγή κύτταρα ΠΡΟΓΝΩΣΗ ptnm, Παιδιά, grade: χαµηλό, υψηλό Αδενοειδές Κυστικό Επιθηλιακό/ Μυοεπιθηλιακό ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΆ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Επιθηλιακά + Μυοεπιθηλιακά κύτταρα ΠΡΟΓΝΩΣΗ ptnm, ctnm συµπαγές ιστολογικά (για αδενοειδές κυστικό 26
Καρκίνωµα Πνεύµονα ΣΥΓΧΡΟΝΑ Ε ΟΜΕΝΑ pτνμ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ διαφορές 6 ης 7 ης έκδοσης Feature Old 6 th classification 2002-2009 Current, new 7 th classification - Jan 2010 Tumour < 2 cm T1 T1a Tumour > 2 but < 3 cm T1 T1b Tumour > 3 cm but < 5 cm T2 T2a Tumour > 5 but < 7 cm T2 T2b Tumour > 7 cm T2 T3 Tumour - same lobe nodules T4 T3 Resection margins clear of malignancy R0 Resection margins involved R1 Ipsilateral lung nodule-non primary lobe M1 T4 Malignant pleural effusion T4 M1a Contralateral lung nodule M1 M1a Distant metastases M1 M1b The pathological staging also involves description of resection margins which is indicated as R0 or R1 (R0 is resection margins clear of the malignancy and R1 is involved margins).. 27
Την τελευταία δεκαετία η πρόοδος στην ιστολογική µορφολογική ανοσοϊστοχηµική και µοριακή υποτυποίηση των νεοπλασµάτων του πνεύµονα αύξησε τις απαιτήσεις ορθής διάγνωσης σε υλικό βιοψίας µε µικρού µεγέθους δείγµατα των όγκων και πυροδότησε νέες ταξινοµήσεις του αδενοκαρκινώµατος και του καρκίνου του πνεύµονα, σε µικρού µεγέθους υλικά, πλέον αποτελεσµατικές στην καθηµερινή κλινική πράξη The pivotal role of pathology in the management of lung cancer. Davidson MR, Gazdar AF, Clarke BE. J Thorac Dis. 2013 Oct;5(Suppl 5):S463-S478. ΝΕΑ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΟΓΚΩΝ ΤΥΠΟΥ BAC «Αδενοκαρκίνωµα in situ / AIS» [συνήθως µη-βλεννώδες / σπάνια βλεννώδες]. Μικροδιηθητικό αδενοκαρκίνωµα / ΜΙΑ [συνήθως µη-βλεννώδες / σπάνια βλεννώδες]. Αδενοκαρκίνωµα καθ υπεροχήν λεπιδικού τύπου / LPA [µηβλεννώδες] Αδενοκαρκίνωµα, καθ υπεροχήν διηθητικό µε λίγο µη-βλεννώδες λεπιδικό στοιχείο [πρώην µικτού τύπου ή και µη-βλεννώδες BAC] Αδενοκαρκίνωµα, διηθητικό βλεννώδες [πρώην βλεννώδες BAC] International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma.[j Thorac Oncol. 2011] Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson AG, Geisinger KR, Yatabe Y, Beer DG, Powell CA, Riely GJ, Van Schil PE, et al. J Thorac Oncol. 2011 Feb; 6(2):244-85 28
ΙΑΓΝΩΣΤΙΚΟ ΥΛΙΚΟ Βιοψία βρόγχου Βιοψία µε λεπτή βελόνη [FNA / FNB] ΕΒUS TBNA / TBNB Υλικό ταχείας βιοψίας Υλικό σφηνοειδούς εκτοµής πνευµονικού τµήµατος Υλικό λοβεκτοµής Pathological diagnosis and classification of lung cancer in small biopsies and cytology: strategic management of tissue for molecular testing. [Semin Respir Crit Care Med. 2011]Travis WD, Rekhtman N. Semin Respir Crit Care Med. 2011 Feb; 32(1):22-31. Epub 2011 Apr 15 Εφαρµογή πλέον αποτελεσµατικών θεραπειών σε: Α) Αδενοκαρκίνωµα πνεύµονα [Α Κ] Β) Μη-µικροκυτταρικό καρκίνο, µη περαιτέρω τυποποιούµενο [ΜΜΚΠ, ΜΠΤ /NSCLC, ΝΟS]. Συστήθηκε η χρήση ειδικών χρώσεων, ιδιαίτερα σε χαµηλής διαφοροποίησης όγκους, µε στόχο τo διαχωρισµό του πλακώδους καρκινώµατος [ΠΚ] από τους παραπάνω καρκίνους. Η τυποποίηση του καρκινώµατος θα πρέπει να γίνεται µε τρόπο ώστε να διατηρείται αρκετός ιστός για περαιτέρω µοριακό έλεγχο. Diagnosis of lung cancer in small biopsies and cytology: implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society classification. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al. Arch Pathol Lab Med. 2013 May;137(5):668-84. doi: 10.5858/arpa.2012-0263-RA. Epub 2012 Sep 12. 29
Οι περισσότεροι όγκοι ταξινοµούνται µε τη χρήση ενός [1] δείκτη Α Κ [πχ ΤΤF1 ή βλέννης] και ενός [1] δείκτη ΠΚ [πχ p40 ή p63]. Περιπτώσεις ΜΜΚΠ, ΜΤΠ επιβάλλεται να διερευνηθούν µε περισσότερες χρώσεις και ταξινοµούνται τελικά ως: Α) ΜΜΚΠ, περισσότερο συµβατό µε αδενοκαρκίνωµα [Χρώση + σε δείκτες Α Κ] Β) ΜΜΚΠ, περισσότερο συµβατό µε πλακώδες καρκίνωµα [Χρώση + σε δείκτες ΠΚ]. Diagnosis of lung cancer in small biopsies and cytology: implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society classification. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al. Arch Pathol Lab Med. 2013 May;137(5):668-84. doi: 10.5858/arpa.2012-0263-RA. Epub 2012 Sep 12. Χαµηλής διαφοροποίησης ενδοκυψελιδικό ανδενοκαρκίνωµα πνεύµονα Η-Ε 30
Χαµηλής διαφοροποίησης ενδοκυψελιδικό ανδενοκαρκίνωµα πνεύµονα TTF1 Κι67 CK7 Η-Ε Κλινικοπαθολογοανατοµική συνεργασία The need for every institution to develop a multidisciplinary tissue management strategy to obtain these small specimens and process them, not only for diagnosis but also for molecular testing and evaluation of markers of resistance to therapy, is emphasized. Pathological diagnosis and classification of lung cancer in small biopsies and cytology: strategic management of tissue for molecular testing. [Semin Respir Crit Care Med. 2011]Travis WD, Rekhtman N. Semin Respir Crit Care Med. 2011 Feb; 32(1):22-31. Epub 2011 Apr 15 31
ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Λανθασµένη ιάγνωση ΑΙΤΙΑ Απειρία εξετάζοντος (κλινικού/παθολογοανατόµου) Λανθασµένη δειγµατοληψία βλάβης Κακή παρασκευαστική επεξεργασία του υλικού Προβληµατική ιστολογική εικόνα της αλλοίωσης Τυποποίηση όγκου του νεοπλασµατικού ιστού Εκτίµηση του κυτταρικού πολλαπλασιασµού Ki67 (MIB-1) PCNA Κυκλίνες ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΑΝΟΣΟΪΣΤΟΧΗΜΕΙΑ 32
ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΟΣΟΪΣΤΟΧΗΜΕΙΑΣ CHROM CD56 ΣΥΝΗΘΗΣ ΑΝΟΣΟΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΩΝ ΠΝΕΥΜΟΝΑ TTF-1 CK 5/6 CK 7 CK20 CD56 SYNAPTOPHYSIN ΧΡΩΜΟΓΡΑΝΙΝΗ CEA Α ΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ + - + - - - - + ΠΛΑΚΩ ΕΣ - + - - - - - + Α ΕΝΟΠΛΑΚΩ ΕΣ +/- +/- +/- - - - - - ΜΕΓΑΛΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ - +/- - - - - - - ΒΑΣΙΚΟΕΙ ΕΣ "BASALOID" - + - - - - - - ΜΕΓΑΛΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΝΕΥΡΟΕΝ ΟΚΡΙΝΕΣ +/- - +/- - + +/- +/- - ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ + - - - + + +/- - ΚΑΡΚΙΝΟΕΙ ΕΣ +/- - - - + + + - ΣΑΡΚΩΜΑΤΩ ΕΣ +/- - + - - - - +/- ΒΛΕΝΝΟΕΠΙ ΕΡΜΟΕΙ ΕΣ - + + - - - - - Α ΕΝΟΕΙ ΕΣ ΚΥΣΤΙΚΟ - +/- + - - - - +/- ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟ-ΜΥΟΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟ - +/- + - - - - +/- 33
Καρκίνωµα Πνεύµονα ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ Ετερογένεια µορφολογίας και ανοσοφαινότυπου καρκινωµάτων πνεύµονα Ετερογένεια αποτελεσµάτων ανοσοϊστοχηµείας µε τη χρήση διάφορων κλώνων δεικτών ή διαφόρων τύπων αυτόµατων µηχανηµάτων ανοσοϊστοχηµικής τεχνικής ΠΑΓΙ ΕΣ ΣΤΗ ΧΡΗΣΗ ΕΙΚΤΩΝ ΣΤΗ ΠΡΩΤΟΠΑΘΩΝ / ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΩΝ ΟΓΚΩΝ ΤΤF1 Napsin A 34
Πρωτοπαθές ή Μεταστατικό ; Αδενοκαρκίνωµα Α ΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΜΕΣΟΘΗΛΙΩΜΑ Α ΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Α ΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΑΧΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ CK7 TTF-1 CD15 (LeuM1) TAG72 (B72.3) BER-EP4 BG-8 CEA CA19-9 CALRETININ CK5-6 MESOTHELIN THROMBOMODULIN VIMENTIN CK7 TTF-1 BER-EP4 TAG72 (B72.3) CK20 CDX-2 VILLIN ΧΡΗΣΙΜΟΙ ΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗ ΠΡΩΤΟΠΑΘΩΝ / ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΩΝ ΟΓΚΩΝ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ CK20-, TTF-1+ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ CK20+, TTF-1- ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΕΡΜΑΤΟΣ (MERKEL ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ CELL CARCINOMA) KLMW+, TTF-1+ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΝΕΥΜΟΝΑ LCA- ΛΕΜΦΩΜΑ ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΘΥΡΕΟΕΙ ΟΥΣ KLMW-, TTF-1- LCA+ TTF-1+ THYROGLOBULIN- TTF-1+ THYROGLOBULIN+ 35
Νεοπλάσµατα πνεύµονα / ποσοστό [%] θετικότητας σε ΤΤF1 Pulmonary neoplasms SPT24 (Novocastra) 8G7G3/1(Dako) SCLC 7/8 4, 16/19 9 7/8 4, 14/19 9 Carcinoid 14/23 8 4/23 8 Atypical carcinoid 5/5 4, 2/10 9 2/5 4, 0/10 9 Typical carcinoid 5/11 4, 15/41 9 1/11 4, 4/41 9 Primary adenoca 72/86 1,12/17 4, 134/185 8 56/86 1,11/17 4,121/185 8 Large cell carcinoma 6/12 4, 22/47 8 5/12 4, 17/47 8 Large cell neuroendocrine Ca 10/13 9 4/13 9 Squamous cell Ca 2/14 4, 14/97 8 1/14 4, 1/97 8 Unclassified Ca 10/22 8 7/22 8 Νεοπλάσµατα άλλων µη-πνευµονικών σπλάγχνων ποσοστό [%] θετικότητας σε ΤΤF1 SPT24 (Novocastra) Salivary gland 1/56 8 1/56 8 8G7G3/1(Dako) Gastric AdenoCa 1/12 4, 1/110 8 0/12 4, 1/110 8 Primary colorectal Ca 4/90 1, 3/6 2, 1/17 4, 3/120 8 0/90 1, 0/6 2, 0/17 4, 3/120 8 Lung met from primary colorectal Ca 4/41 1 0/41 1 Nodal met from colorectal Ca 1 3 1 3 Liver met from colorectal carcinoma Non-pulmorary pd neuroendocrine Ca 1 3 1 3 8/45 9 5/45 9 Prostatic adenoca 0/8 4, 2/160 8 0/8 4, 2/160 8 Bladder invasive urothelial Ca 5/98 8 5/98 8 36
Comparison of TTF-1 clones and staining machines for assorted gynaecological carcinomas selected for their positivity : a: using the automated Envision+ HRP detection and the Dako autostainer b: using the automated Bond Max system from Vision Systems 8G7G3/1 SPT24 Vision system 9/18 17/18 Dako autostainer 2/18 9/11 είκτης ΤΤF1 και Πλακώδες καρκίνωµα πνεύµονα / κεφαλής τραχήλου SPT24 (Novocastra) 8G7G3/1(Dako) Pulmonary Squamous cell Ca 2/14 4, 14/97 8 1/14 4, 1/97 8 Head & Neck Squamous cell Ca 0/38 8 0/38 8 ΠΑΓΙ ΕΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ ΑΝΟΣΟΪΣΤΟΧΗΜΕΙΑΣ TTF1 37
ΠΑΓΙ ΕΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ ΑΝΟΣΟΪΣΤΟΧΗΜΕΙΑΣ Ki67 ιαιτήµασί τε χρήσοµαι επ ωφελείη καµνόντων κατά δύναµιν και κρίσιν εµήν, επί δηλήσει δε και αδικίη είρξειν Ιπποκράτης Εν οίδα ότι ουδέν οίδα Σωκράτης Θα χρησιµοποιώ τη θεραπεία για να βοηθήσω τους ασθενείς κατά τη δύναµη και την κρίση µου, αλλά ποτέ για να βλάψω ή να αδικήσω. 38
ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ Ορθή ιάγνωση Τµήµα Α Τµήµα Β Μικροσκόπιο µε ηλεκτρονικά ελεγχόµενη τράπεζα 39