ΧΡΗΣΗ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ ΣΤΟ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟ ΟΙΔΗΜΑ ΚΑΡΜΕΝ ΤΑΣΙΟΠΟΥΛΟΥ, Επιμελήτρια Α Νεφρολογίας ΓΝ Γ Παπανικολάου Θεσσαλονίκη
ΟΡΙΣΜΟΣ Αντίσταση στα διουρητικά ασαφής όρος Κλινικός ορισμός - Κατάσταση στην οποία η πρόσληψη και η αποβολή του Νa + έχουν εξισωθεί πριν την επαρκή αποβολή υγρών - Ebstein et al. Vaquero et al, Semin Liver Dis 2003; 23: 259-269 αδυναμία αποβολής τουλάχιστον 90 meq Na + σε 72 ώρες με μία δόση φουροσεμίδης 160 mg από το στόμα 2 φορές/ημέρα
ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ (1) Εκτός της σπιρονολακτόνης όλα τα διουρητικά ασκούν τη δράση τους από τον αυλό του σωληναρίου προσέγγιση διηθήματος φαρμακοκινητική (ΦΚ) Τα χαρακτηριστικά της απάντησης του διουρητικού στο σημείο δράσης περιγράφουν την φαρμακοδυναμική (ΦΔ) Για την κατανόηση της ανώμαλης απάντησης στα διουρητικά πρέπει να γίνει διαχωρισμός ΦΚ και ΦΔ
ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ (2) Η φαρμακολογία όλων των διουρητικών της αγκύλης είναι ίδια όταν χορηγούνται σε συγκρίσιμες δόσεις ασκούν συγκρίσιμη δράση Αδυναμία απάντησης σε επαρκή δόση ενός διουρητικού της αγκύλης σημαίνει αδυναμία απάντησης και σε άλλα- το ίδιο ισχύει και για τα θειαζιδικά διουρητικά Όλα τα διουρητικά που δρουν στη σωληναριακή επιφάνεια-πλην ωσμωτικών- εκκρίνονται ενεργά στο διήθημα στο ΕΕΣ και έχουν ισχυρή πρωτεϊνική σύνδεση (>95%)
ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ
ΦΔ- σχέση μεταξύ ενός διουρητικού στη θέση δράσης και απάντησης ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ (ΦΔ) Η σχέση για τα διουρητικά της αγκύλης είναι ίδια εκτός από τη θέση της καμπύλης στον άξονα x διαφορά δραστικότηταςαποτελεσματικότητας Ίδια αποτελεσματικότητα με διαφορετική δραστικότητα διαφορετικές δόσεις για το ίδιο αποτέλεσμα
ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ Στα υγιή άτομα Φουροσεμίδη - μέγιστη διουρητική απάντηση προκαλείται από 40 mg φουροσεμίδη ή ανάλογο άλλου διουρητικού - αφορά την αποβολή 200-250 meq Na + σε 3-4 L ούρων σε 3-4 ώρες Θειαζιδικά διουρητικά - απροσδιόριστη ΦΔ - πιθανά να ισχύουν οι ίδιες αρχές με τα διουρητικά της αγκύλης
ΑΝΤΟΧΗ ΣΤΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΑΜΕΣΗ,ΟΞΕΙΑ ΑΝΤΟΧΗ (Πέδηση- braking) ΧΡΟΝΙΑ ΑΝΤΟΧΗ
ΑΜΕΣΗ ΑΝΤΟΧΗ (1) Μείωση της δράσης του διουρητικού σε μικρό χρονικό διάστημα ώρες ακόμα και λεπτά από τη χορήγηση του Συμβαίνει ακόμα και με την πρώτη δόση Μπορεί να προληφθεί με την αποκατάσταση της απώλειας όγκου Μετά την εξαφάνιση του διουρητικού από την θέση δράσης σημαντική επαναρρόφηση Νa + μέχρι την επόμενη δόση
ΑΜΕΣΗ ΑΝΤΟΧΗ (2) Ασαφής μηχανισμός πρόκλησης συσχέτιση με το φυσιολογικό βραχυπρόθεσμο feedback Διαμεσολαβητές -αγγειοτενσίνη ΙΙ -νορεπινεφρίνη Πειραματικά, ο αδρενεργικός αποκλεισμός και ο αποκλεισμός της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν εμποδίζουν πάντα την αντοχή Kelly et al, Kidney Int 1983; 24: 233-239 Petersen et al, Pharmacol Toxicol 1992; 70: 3-12
Η χρόνια αύξηση της σωληναριακής έκθεσης σε Νa + προκαλεί υπερτροφία του άπω σωληναρίου ΧΡΟΝΙΑ ΑΝΤΟΧΗ Τα θειαζιδικά μπλοκάρουν την επαναρρόφηση Νa + στη θέση όπου υπάρχει υπερτροφία χρήση συνδυασμού διουρητικών
ΧΡΗΣΗ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΣΚΑ (1) ΣΚΑ- αιτία νοσηλείας πάνω από 1 εκατ. ασθενών στις ΗΠΑ - ~ 50% παίρνουν εξιτήριο με διατήρηση των συμπτωμάτων Gheorghiade et al, Eur Heart J 2005; 7(Suppl B): B131-B139 Μελέτη ADHERE (105.388 ασθενείς) - 33% εξιτήριο με μείωση ΣΒ < 2,6 kg - 16% εξιτήριο με αύξηση ΣΒ - 90% λάμβαναν διουρητικά αγκύλης - 30% θεωρήθηκε ότι είχε αντίσταση στα διουρητικά - 25% των ασθενών επανεισαγωγή σε 60-90 ημέρες
ΧΡΗΣΗ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΣΚΑ (2) Ο ρόλος της μειωμένης προσφοράς Νa + στο άπω σωληνάριο επηρεάζει την διαφυγή αλδοστερόνης σε καταστάσεις μειωμένης καρδιακής παροχής
ΧΡΗΣΗ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΣΚΑ (3) Διουρητικά της αγκύλης - φάρμακα πρώτης επιλογής - συνοδεύονται από αρνητικές δράσεις - μεγάλες δόσεις επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας Η μέγιστη κινητοποίηση ύδατος από το διάμεσο χώρο είναι 12-14 ml/min μείωση του ενδαγγειακού χώρου με εντονότερη διούρηση - μπλοκάρισμα της πρόσληψης NaCl στην πυκνή κηλίδα διέγερση του άξονα ΡΑΑ ανεξάρτητα από το ισοζύγιο ύδατος-nacl αρνητικές δράσεις της αγγειοτενσίνης και της αλδοστερόνης - η φουροσεμίδη από το στόμα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον δύο φορές/ημέρα (διάρκεια δράσης 6 ώρες)
ΧΡΗΣΗ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΣΚΑ (4) Διουρητικά της αγκύλης- iv χορήγηση - αποτελεσματική στο να ξεπεραστεί η αντίσταση στα διουρητικά - αποτελεσματική σε ασθενείς που δεν απαντούν στη χορήγηση 250 mg φουροσεμίδης από το στόμα - Η συνεχής έγχυση διατηρεί σταθερά επίπεδα φαρμάκου στη θέση δράσης αυξημένη αποβολή Na + - Αρχικά χορηγείται δόση εφόδου και κατόπιν γίνεται συνεχής έγχυση - Επί μη ικανοποιητικής απάντησης μετά από μία ώρα διπλασιασμός του ρυθμού έγχυσης, αφού χορηγηθεί μία ακόμη δόση εφόδου
ΧΡΗΣΗ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΣΚΑ (5) Δόσεις διουρητικών της αγκύλης σε ενδοφλέβια χορήγηση
ΧΡΗΣΗ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΣΚΑ (7) Συνδυασμός διουρητικών 1) Ανταγωνιστές της αλδοστερόνης Μελέτη RALES - μία μέση δόση 26 mg σπιρονολακτόνη συνοδεύτηκε από μείωση της θνητότητας κατά 33% μέσω αναστολής της ινωτικής και οξειδωτικής βλάβης που αποδίδεται στην αλδοστερόνη - Η επαρκή δόση ανταγωνιστών της αλδοστερόνης μετριάζει την αντίσταση στα διουρητικά στη σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια
ΧΡΗΣΗ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΣΚΑ (8) Μηχανισμοί αντίστασης στα διουρητικά με δυνητικό όφελος από τη χρήση ανταγωνιστών των αλατοκορτικοειδών
ΧΡΗΣΗ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΣΚΑ (8) 2) Θειαζιδικά διουρητικά - μπλοκάρουν την επαναρρόφηση μόνο του 10-15% του διηθούμενου Νa + αναποτελεσματικά από μόνα τους στη ΣΚΑ - μπορεί να αναστέλλουν τη νεφρική προσαρμογή στη χρόνια χρήση των διουρητικών αγκύλης βελτίωση της αντίστασης στα διουρητικά από αναπήδηση (rebound) - μπορεί να προκαλέσουν ικανοποιητική διούρηση σε ασθενείς ανθεκτικούς σε μεγάλες δόσεις διουρητικών Kiyingi et al, Lancet 1990; 335: 29-31 Channer et al, Br Heart J 1994; 71: 146-150
ΧΡΗΣΗ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ ΣΤΟΝ ΑΣΚΙΤΗ
ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΑΣΚΙΤΗ Διαιτητικός περιορισμός άλατος Χρήση διουρητικών - ανταγωνιστές της αλδοστερόνης - διουρητικά της αγκύλης Παρακέντηση- ασκίτης υπό τάση-αναπλήρωση με 8 gr αλβουμίνη/l ασκίτη αιμοδυναμική σταθετότητα Ειδικές χειρουργικές παρεμβάσεις
ΧΡΗΣΗ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ ΣΤΟΝ ΑΣΚΙΤΗ (1) Αρχικά στάδια ασκίτη Δευτεροπαθής υπεραλδοστερονισμός επαναρρόφηση Νa + στο άπω σωληνάριο Προχωρημένος ασκίτης Μείωση GFR επαναρρόφησης Νa + στο ΕΕΣ Χρήση διουρητικών - Πάντοτε ανταγωνιστές αλδοστερόνης - Χρήση διουρητικών της αγκύλης όταν υπερτερεί η εγγύς επαναρρόφηση Νa +
ΧΡΗΣΗ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ ΣΤΟΝ ΑΣΚΙΤΗ (2) Υπάρχουν δυο κύριες γραμμές θεραπείας Α. Χρήση προοδευτικά αυξανόμενων δόσεων σπιρονολακτόνης+διουρητικού αγκύλης όταν υπάρχει ανάγκη Β. Σύγχρονη χορήγηση σπιρονολακτόνης και διουρητικού της αγκύλης με αύξηση των δόσεων και των δύο εάν δεν υπάρχει απάντηση Αρχική δόση σπιρονολακτόνης 50 mg/ημέρα Η αύξηση της δόσης δεν πρέπει να γίνεται νωρίτερα από τρεις μέρες
ΑΣΚΙΤΗΣ-ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ <10% έχουν αποβολή <78 meq/ημέρα χωρίς χρήση διουρητικών και απαντούν μόνο στον διαιτητικό περιορισμό του άλατος (88 mεq/ημέρα) μείωση της απάντησης στη δίαιτα όσο επιδεινώνεται η ηπατική λειτουργία 90% χρήζει συνδυασμού δίαιτας + διουρητικών >20% των ασθενών που αρχικά απάντησαν στα διουρητικά θα αναπτύξουν αντίσταση σ αυτά 5-10% δεν απαντούν ποτέ στη θεραπεία και έχουν ανθεκτικό ασκίτη
ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΣ ΑΣΚΙΤΗΣ ΟΡΙΣΜΟΣ (International Ascites Club) 1. Με αντίσταση στα διουρητικά - μείωση του ΣΒ <1,5 kg/εβδομάδα υπό αγωγή με 160 mg φουροσεμίδη και 400 mg σπιρονολακτόνης ή αντίστοιχο συνδυασμό άλλου διουρητικού με διουρητικό του άπω σωληναρίου 2. Σε δυσκολία χρήσης των διουρητικών για μείωση του - ΣΒ<1,5 kg/εβδομάδα εξαιτίας Κ>5,5 meq/l, Na + <125 meq/l, μπορεί να προκύψει επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή της εγκεφαλοπάθειας 3. Προηγούμενη δίαιτα με 50-66 meq Na + /ημέρα
ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΣ ΑΣΚΙΤΗΣ Σύσταση να μη χαρακτηρίζεται ανθεκτικός στα διουρητικά ο κιρρωτικός ασθενής παρά μόνο αν δεν απαντά σε 400 mg σπιρονολακτόνης και 160 mg φουροσεμίδης International Ascites Club
ΧΝΝ ΚΑΙ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ Η προσφερόμενη ποσότητα διουρητικού στο διήθημα σε ασθενείς με 5 ο στάδιο ΧΝΝ είναι 1/5-1/10 του φυσιολογικού Πρόβλημα ΦΚ- ανεπαρκής ποσότητα φαρμάκου στο σημείο δράσης Δεν φαίνεται να υπάρχει πρόβλημα ΦΔ οι εναπομείναντες νεφρώνες διατηρούν την απαντητικότητα στα διουρητικά της αγκύλης που φτάνουν σ αυτά Προσδιορισμός της δόσης που προσφέρει επαρκή ποσότητα φαρμάκου
ΧΝΝ ΚΑΙ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΔΟΣΗ ΟΡΟΦΗΣ (Ceiling dose) - μέγιστη δόση διουρητικού στον ασθενή με ΧΝΝ που προσφέρει ικανή ποσότητα, ώστε να φτάσει στο ανώτερο πλατό απάντησης - η απάντηση αυτή επιτυγχάνεται με iv bolus χορήγηση 160-200 mg φουροσεμίδης σε 20-30 min ή το ισοδύναμο μπουμετανίδης ή τορσεμίδης Δεν υπάρχει κανένα όφελος με χορήγηση μεγαλύτερων μεμονωμένων δόσεων
ΧΝΝ ΚΑΙ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΑΠΟ ΤΟ ΣΤΟΜΑ - Για την μπουτεναμίδη και την τορσεμίδη ίδιες δόσεις σε iv και per os χορήγηση - Για την φουροσεμίδη - μεγάλο φάσμα βιοδιαθεσιμότητας μέσος όρος 50% - μεγάλη διακύμανση απορρόφησης: 10-100% από ασθενή σε ασθενή και στον ίδιο ασθενή την ίδια ημέρα H μέγιστη απάντηση είναι 20% του διηθούμενου Νa + O ασθενής με GFR 15 ml/min έχει αποβολή Νa + 25 meq/ημέρα πρόσληψης ΝαCl Προσθήκη θειαζιδικού
ΧΝΝ ΚΑΙ ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ Δοσολογία-διάρκεια δράσης θειαζιδικών διουρητικών η διάρκεια μπορεί να παραταθεί σημαντικά στην ΧΝΝ
ΧΝΝ ΚΑΙ ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ Μετολαζόνη - ασκεί δράση τόσο στο ΕΕΣ, όσο και στο άπω σωληνάριο - θεωρείται ότι έχει ιδιαίτερη θέση στη ΧΝΝ συγκριτικά με άλλα θειαζιδικά, με πολύ υψηλές δόσεις (ισοδύναμο 200-1500 mg υδροχλωροθειαζίδης) Dargie et al, Br Med J 1972; 4: 196 - έχει ασταθή απορρόφηση και πατρατεταμένη ημιπερίοδο ζωής (48 ώρες) Όλα τα θειαζιδικά πρέπει να χορηγούνται σε αρκετά μεγάλες δόσεις για επίτευξη ικανοποιητικών επιπέδων στα ούρα Χορηγούνται μόνο μία φορά/ημέρα
ΝΕΦΡΩΣΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΚΑΙ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΦΚ ΛΕΥΚΩΜΑΤΟΥΡΙΑ ΥΠΟΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΑΙΜΙΑ ΠΡΟΣΒΑΣΗ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΟΥ ΣΤΟ ΣΗΜΕΙΟ ΔΡΑΣΗΣ
ΝΕΦΡΩΣΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΚΑΙ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΥΠΟΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΑΙΜΙΑ - σε επίπεδα 2 gr/dl υπάρχουν ικανοποιητικά επίπεδα φουροσεμίδης στα ούρα εκτός εάν υπάρχει ΧΝΝ - η μίξη φουροσεμίδης με αλβουμίνη δεν φάνηκε να αυξάνει την προσφορά φουροσεμίδης στη θέση δράσης της Rane et al, Clin Pharmacol Ther 1978; 24: 199-207 - η μίξη μπορεί να έχει θέση σε ασθενείς με λευκωματίνη 2 gr/dl
ΝΕΦΡΩΣΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΚΑΙ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΛΕΥΚΩΜΑΤΟΥΡΙΑ σύνδεση λευκωματίνης με το διουρητικό στα ούρα μείωση ποσότητας ελεύθερου διουρητικού ικανού να αναστείλει τη δράση της Na + -2Cl - -K + -ATPάσης - Η λευκωματουρία νεφρωσικού επιπέδου δεσμεύει το 1/2-1/3 του διουρητικού που φτάνει στα ούρα 2-3 φορές αυξημένες δόσεις για επαρκή ποσότητα φαρμάκου - ακόμη μεγαλύτερες σε ΧΝΝ
ΝΕΦΡΩΣΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΚΑΙ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ Οι ασθενείς με ΝΣ εξακολουθούν να έχουν μειωμένη απάντηση στα διουρητικά, ακόμη και μετά τη διόρθωση παραμέτρων που επηρεάζουν την ΦΚ με πιθανά αίτια: - μειωμένη προσφορά - μειωμένη σωληναριακή έκκριση διουρητικού - αυξημένο νεφρικό μεταβολισμό - αυξημένη επαναρρόφηση σε απώτερα σημεία του σωληναρίου Ακόμα και η πιο αποτελεσματική δόση θα έχει μικρότερη απάντηση Αποτελεσματικός ο συνδυασμός διουρητικού αγκύλης με θειαζιδικό
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ικανοποιητική διούρηση σε ανθεκτικό οίδημα μπορεί να επιτευχθεί προσεγγίζοντας τη διαταραχή που επικρατεί στη συγκεκριμένη κατάσταση (ΦΚ, ΦΔ, και τα δύο) Η στρατηγική πρέπει πρώτα να στοχεύει στην παθογένεια της οιδηματικής κατάστασης και μετά να εξατομικεύεται
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ