ΕΠΙΤΗΡΗΣΗ ΚΑΙ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΤΙΣ ΙΦΝΕ ΧΡΩΜΟΕΝΔΟΣΚΟΠΗΣΗ ΚΑΙ ΕΝΔΟΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΔΥΣΠΛΑΣΙΑΣ Σωτήριος Δ. Γεωργόπουλος,, MD, FEBGH, AGAF Δ/ντης Γαστρεντερολογικής Κλινικής Ιατρικό Κέντρο Παλαιού Φαλήρου
ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΙΦΝΕ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΠΑΧΕOΣ ΕΝΤΕΡΟΥ (ΚΠΕ) Η χρόνια εντερική φλεγμονή (ΙΦΝΕ) προδιαθέτει στην ανάπτυξη δυσπλασίας και καρκίνου Bargen JA. Arch Surg 1928 Loftus EV Jr. Gastroenterol Clin North Am 2006 ~ 3,7% των ασθενών με ελκώδη κολίτιδα (ΕΚ) θα αναπτύξουν ΚΠΕ Παρόμοιος είναι ο κίνδυνος σε Crohn s κολίτιδα Eaden JA, et al. Gut 2001 Bernstein CN, et al. Cancer 2001 Ο ΚΠΕ ευθύνεται για το 1/3 των θανάτων ασθενών με ελκώδη κολίτιδα Eaden JA. Am J Gastroenterol 2000
ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΣ ΚΑΙ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΠΕ (Μετα-ανάλυσηανάλυση 116 μελετών) Παράμετρος Επιπολασμός ΚΠΕ,, % Τιμή (95% CI) συνολικά 3,7 (3,2 4,2) σε πανκολίτιδα 5,4 (4,4 6,5) Αθροιστική επίπτωση ΚΠΕ,, % σε 10 έτη 1,6 (1,2 2,0) σε 20 έτη 8,3 (4,8 11,7) σε 30 έτη 18,4 (15,3 21,5) Eaden J, et al. Gut 2001
ΧΑΜΗΛΟΤΕΡΟΣ Ο ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΤΙΣ ΠΡΟΣΦΑΤΕΣ ΠΛΗΘΥΣΜΙΑΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Παράμετρος Αθροιστική επίπτωση ΚΠΕ,% σε 30 έτη Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Τιμή 2,1 a 2,0 b 1,05 (0,6 1,8) a 1,10 (0,4 2,4) b a) Winter KV, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006 b) Jess T, et al. Gastroenterology 2006
ΝΟΣΟΣ CROHN ΚΑΙ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΚΑΙ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ (Μετα-ανάλυσηανάλυση 14 μελετών) Παράμετρος Τιμή (95% CI) P-value Σχετικός κίνδυνος (rr) ΚΠΕ συνολικά 2,5 (1,3 4,7) <0,004 κολίτιδα 4,5 (1,3 14,9) <0,015 ειλεΐτιδα 1,1 (0,8 1,5) 0,7 Αθροιστικός κίνδυνος ΚΠΕ,, % σε 10 έτη 2,9 (1,5 5,3) - σε 20 έτη 5,6 (3,1 10,4) - σε 30 έτη 8,3 (4,5 15,1) - Σχετικός κίνδυνος (rr) ΚΛΕ ειλεΐτιδα 31,2 (15,9 60,9) <0,0001 Canavan C, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΣΠΟΡΑΔΙΚΟΥ ΚΑΙ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΟΥ ΜΕ ΙΦΝΕ-ΚΠΕ SPORADIC COLON CANCER APC Aneuploidy MSI methylation K-ras Sialyl-Tn COX-2 c-src DCC/DPC4 p53 Normal mucosa Early adenoma Intermediate adenoma Late adenoma Carcinoma COLITIS ASSOCIATED COLON CANCER P53 mut. Aneuploidy methylation Sialyl-Tn COX-2 P53 LOH DCC c-src k-ras APC Negative Inflamation dyspasia Indefinite dysplasia Low-grade dysplasia High-grade grade dysplasia Carcinoma Itzkowitz SH. Gastroenterol Clin North Am 2006
ΚΛΙΝΙΚΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΟΥ ΜΕ ΙΦΝΕ-ΚΠΕ Αναπτύσσεται συχνότερα σε μακράς διάρκειας Αναπτύσσεται σε σχετικά νεότερα άτομα Συνήθως είναι πολυεστιακός (multifocal) (> 8 έτη) νόσο Εμφανίζει επιθετική ιστολογική εικόνα (βλεννοπαραγωγά κύτταρα, δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου / signet ring) Konda A, Duffy MC. Gastroenterol Clin North Am 2008 Παρόμοια ποσοστά 5/ετούς επιβίωσης με τον σποραδικό ΚΠΕ Delauoit T, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006
ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΕΚ ΚΑΙ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΠΕ 8 Eaden JA, et al. Meta-analysis. analysis. Gut 2001
ΥΨΗΛΗ ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΠΡΩΙΜΟΥ ΚΠΕ ΣΕ ΙΦΝΕ Lutgens MWMD, et al. Gut 2008
ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΝΟΣΟΥ CROHN ΚΑΙ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΠΕ Friedman S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (I) Μακρά διάρκεια νόσου (> 8 έτη: κίνδυνος x3-5) Eaden JA, et al. Gut 2001 Εκτεταμένη νόσος (αριστερή κολίτις: κίνδυνος x3, πανκολίτις: κίνδυνος x15 ) Ekbom A, et al. N Engl J Med 1990 Πρώιμη έναρξη της νόσου (< 15 ετών: κίνδυνος x4 ) Sugita ASD, et al. Gut 1991 Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα (PSC) (κίνδυνος x 5) Soetikno RM, et al. Gastrointest Endosc 2002 Οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ (κίνδυνος x2 ή x9) Asking J, et al. Gastroenterology 2001
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (II) Σοβαρότερου βαθμού ιστική φλεγμονή (κίνδυνος x3) Φλεγμονώδεις ψευδοπολύποδες (κίνδυνος x2,5) Παλίνδρομη ειλεΐτις (backwash ileitis) Gupta RB, et al. Gastroenterology 2007 Velayos FS, et al. Gastroenterology 2006 Hueschen UA, et al. Gastroenterology 2001 Στενώσεις (κακοήθεις στο ¼ των ασθενών με EK)(κίνδυνος x5) Gusmaste V, et al. Gut 1992
ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΕ ΙΦΝΕ Χημειοπροφύλαξη πρόληψη δυσπλασίας πρόληψη καρκίνου Ενδοσκοπική επιτήρηση έγκαιρη ανίχνευση δυσπλασίας πρόληψη καρκίνου
ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ :ΟΡΙΣΜΟΣ Η χρήση φαρμακευτικών ή φυσικών παραγόντων για την πρόληψη της έναρξης (initiation), προαγωγής (promotion) και εξέλιξης (progression) της καρκινογένεσης
ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ :ΦΑΡΜΑΚΑ 5-ASA και Σουλφασαλαζίνη Ουρσοδεοξυχολικό οξύ (UDCA) (σε( ΕΚ + PSC) Φυλλικό οξύ Κορτικοστεροειδή ΜΣΑΦ και ασπιρίνη Ανοσοκατασταλτικά (AZA, 6-MP6 MP) Ασβέστιο Στατίνες
ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΜΕ 5-ASA (Μετα-ανάλυσηανάλυση 9 μελετών) Velayos FS, et al. Am J Gastroenterol 2005
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗΣ 5-ASA Μη εκλεκτική αναστολή COX Αύξηση απόπτωσης Allgayer H. Aliment Pharmacol Ther 2003 απόπτωσης (αναστολή NF-kB kb,, MAP-κινασών κινασών) Μείωση συχνότητας συχνότητας μεταλλάξεων Πρόληψη οξειδωτικής βλάβης Καταστολή ογκογονιδίων (c-myc) και Bus PJ, et al. Aliment Pharmacol Ther 1995 Gaske,, et al.cancer 2005 Mc Kenzie SM, et al. Gut 1999 και παραγόντων μεταγραφής Chu,, et al. Gastroenterology 2006 Πρόληψη ενεργοποίησης και εκτροπής των αρχέγονων κυττάρων (stem cells) Grimm G, et al. Gastroenterology 2006
ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ : ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ Σταθερή χορήγηση 5-ASA σε ημερήσια δόση >1,2 gr Grade of evidence: B Συγχορήγηση 5-ASA και UDCA (σε ημερήσια δόση 13-15mgr/kg/ΣΒ) σε ασθενείς με ΕΚ + PSC Grade of evidence: A Farraye F, et al. AGA Medical Position Statement. Gastroenterology 2010
ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗ: ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΒΑΣΗ Detectable Preclinical Phase Birth A B Death Chronic Inflammation Dysplasia Colonoscopy and Biopsies Colonoscopy and Biopsies Invasive Cancer Colectomy Proposed natural history and secondary prevention strategy Rubin DT, Kavitt RT. Gastroenterol Clin North Am 2006
ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗ ΚΑΙ ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΑΠΟ ΚΠΕ ΣΕ ΙΦΝΕ Outcomes of CRC Study Karlen et al 1998 Choi et al 1993 Lashner et al 1990 Pooled analysis Surveillance No Surveillance Statistics 2/40 deaths 18/102 deaths RR = 0.28 15/19 Duke s 9/22 Duke s P =0.039 Stage A-BA 5-year survival Stage A-BA 77.2% 36.3% 5-year survival 95% CI, 0.07-1.17 4/91 deaths 2/95 deaths RR = 2.09 95% CI, 0.39-11.12 8/110 deaths 13/117 deaths RR = 0.81 95% CI, 0.17-3.83 Collins PD, et al. Cochrane Database. Syst Rev 2008
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΕΣ ΕΤΑΙΡΕΙΕΣ ΠΟΥ ΥΠΟΣΤΗΡΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗ Αμερικανική Γαστρεντερολογική Εταιρεία (AGA) Farraye F, et al. Gastroenterology 2010 Αμερικανική Εταιρεία Ενδοσκοπήσεων Πεπτικού (ASGE) Αμερικανικό Κολλέγιο Γαστρεντερολογίας (ACG) Kornbluth A, Sachar DB. Am J Gastroenterol 2010 Αμερικανικό Ίδρυμα v. Crohn s και Κολίτιδος (ACCF) Itzkowitz SH, Present DH. Inflamm Bowel Dis 2005 Αμερικανική Εταιρεία Χειρουργών Παχέος Εντέρου και Ορθού (ASCS) Βρετανική Γαστρεντερολογική Εταιρεία (BSG), Gut 2010 (in press) Ευρωπαϊκός Οργανισμός v. Crohn s και Κολίτιδος (ECCO) Biancone L, et al. J Crohn s & Colitis 2008
ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΚΑΙ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗΣ Ελκώδης κολίτις: : 1 η κολονοσκόπηση (screening) 8-108 έτη μετά την έναρξη των συμπτωμάτων με σκοπό: Να ελεγχθεί η έκταση της νόσου Να καθορισθούν τα μεσοδιαστήματα μελλοντικών κολονοσκοπήσεων Να ελεγχθεί αν έχει ήδη αναπτυχθεί δυσπλασία ή/και ΚΠΕ [EL: 5, RG: D] Πρόγραμμα επιτήρησης (surveillance) Εκτεταμένη ΕΚ, έναρξη στα 8 έτη, ανά 2/ετία Αριστερόπλευρη EK, έναρξη στα 15 έτη, ανά 2/ετία Μετά την 20/ετία ετήσια κολονοσκόπηση [EL: 2, RG: B] Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα: με την διάγνωση και ανά έτος [EL: 3, RG: B] Crohn s κολίτιδα ή αταξινόμητη όπως στη ΕΚ ίδιας έκτασης και διάρκειας. Biancone L, et al. ECCO Consensus Statements 9E 9G. J Crohn s & Colitis 2008
ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗ: ΤΙ ΑΝΑΖΗΤΟΥΜΕ; Δυσπλασία ή ΚΠΕ Η δυσπλασία (μη-διηθητική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία) διακρίνεται: Μακροσκοπικά σε: επίπεδη ή επηρμένη (ογκόμορφη) Ιστολογικά σε: αρνητική, ακαθόριστη, χαμηλόβαθμη, υψηλόβαθμη (Vienna classification. Gut, 2000) Χαμηλός δείκτης συμφωνίας (ιδιαίτερα στην χαμηλόβαθμη και ακαθόριστη δυσπλασία) Odze RD. Gastroenterol Clin North Am 2006
ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΔΥΣΠΛΑΣΙΑΣ Rutter MD, et al. Gastroenterology 2006
ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΔΥΣΠΛΑΣΙΑΣ Ο σημαντικότερος παράγων κινδύνου για συνύπαρξη ή ανάπτυξη ΚΠΕ σε ΙΦΝΕ Η χαμηλόβαθμη δυσπλασία συνδέεται με κίνδυνο 20% ταυτόχρονου ΚΠΕ και 50% μελλοντικής ανάπτυξης προχωρημένης νεοπλασίας Αυξάνει 9 φορές τον κίνδυνο ανάπτυξης ΚΠΕ και 12 φορές τον κίνδυνο ανάπτυξης προχωρημένης νεοπλασίας Ο κίνδυνος ΚΠΕ αυξάνεται σε 50% στις επηρμένες βλάβες (DALM s) Η υψηλόβαθμη δυσπλασία σχετίζεται με υψηλό (42%-62%) κίνδυνο ταυτόχρονου ΚΠΕ ΚΠΕ Thomas T, et al. (Meta-analysis analysis). ). Aliment Pharmacol Ther 2007 Konda A, Duffy MC. Gastroenterol Clin North Am 2008
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΔΥΣΠΛΑΣΙΑΣ Initial colonoscopy at 8-10 years, 4 quadrant biopsies every 10cm, no less than 33 biopsies. Additional biopsies from any visible lesion. Remove and send for histology any raised lesion, if possible. No dysplasia Indefinite for dysplasia Flat dysplasia DALM Non-adenoma Adenoma Treat active inflammation Unifocal LGD Mulifocal LGD HGD Polypectomy Adjacent mucosa dysplasia Adjacent mucosa, no dysplasia Repeat surveillance in 1-2 yr Repeat surveillance in 3-6 mo Colectomy Repeat surveillance in 6 mo Ahmadi A, et al. World J Gastroenterol 2010
ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ Ενδοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας (high definition) Μεγεθυντική ενδοσκόπηση (magnification endoscopy) Χρωμοενδοσκόπηση (κυανούν του μεθυλαινίου, indigo carmine) Απεικόνιση περιορισμένου φάσματος (Narrow Band Imaging) Αυτοφθορισμός Confocal laser endomicroscopy (CLE)
ΣΧΗΜΑΤΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΤΗΣ ΒΟΘΡΙΑΚΗΣ ΥΦΗΣ (pit pattern) Ιαπωνικό σύστημα ταξινόμησης (κατά Kudo) Kudo S, et al. Gastrointest Endosc 1996
ΧΡΩΜΟΕΝΔΟΣΚΟΠΗΣΗ ΣΕ ΙΦΝΕ Marion JF, et al. Am J Gastroenterol 2008
NBI ΚΑΙ ΑΥΤΟΦΘΟΡΙΣΜΟΣ ΣΕ ΙΦΝΕ van den Broek FJC, et al. Gut 2008
ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗ ΣΕ ΙΦΝΕ ΜΕ Η ΧΩΡΙΣ ΧΡΩΜΟΕΝΔΟΣΚΟΠΗΣΗ 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Random Non-Dye T Dye T Max T Patients with Dysplasia Marion JF, et al. Am J Gastroenterol 2008
CONFOCAL LASER ENDOMICROSCOPY Normal Severe inflammation Mild inflammation Kiesslich R, et al. Gastroenterology 2004
CONFOCAL LASER ENDOMICROSCOPY Non neoplastic Low grade dysplasia High grade dysplasia Kiesslich R, et al. Gastroenterology 2004
ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΝΕΟΤΕΡΩΝ ΤΕΧΝΙΚΩΝ Επιτρέπουν ακριβέστερη διάγνωση της έκτασης και της δραστηριότητας της φλεγμονής Υπερέχουν στα ποσοστά ανίχνευσης ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας (δυσπλασίας) Βοηθούν στην : Kiesslich R, et al. Gastroenterology 2007 α) Διάκριση νεοπλασματικού από μη νεοπλασματικό ιστό Katos,, et al. World J Gastroenterol 2006 β) Λήψη στοχευμένων βιοψιών Rutter MD, et al. Gut 2004 γ) Μείωση του αριθμού των: i) ανώφελων κολεκτομών,, ii) ενδιάμεσων ΚΠΕ, iii) ιστολογικού φόρτου
ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ : ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ Η χρωμοενδοσκόπηση εμφανίζει υψηλότερη ευαισθησία στην ανίχνευση δυσπλασίας Η φυσική ιστορία της χρωμοενδοσκοπικά διαπιστωμένης δυσπλασίας παραμένει επί του παρόντως ασαφής [EL1b, RG B] Farraye F, et al. AGA Medical Position Statement. Gastroenterology 2010 Συστήνεται εναλλακτικά η χρήση χρωμοενδοσκόπησης με στοχευμένες βιοψίες από εξειδικευμένους ενδοσκόπους, για την επιτήρηση, ιδιαίτερα, των υψηλού κινδύνου ασθενών Kornbluth A, Sachar DB. Am J Gastroenterol 2010 Για τις λοιπές τεχνικές (NBI, αυτοφθορισμός, ενδομικροσκόπηση) απαιτούνται περισσότερες μελέτες Farraye F, et al. Gastroenterology 2010
Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας