Γιατί πρέπει να ρυθμίσουμε τον διαβήτη;

Γιατί πρέπει να ρυθμίσουμε τον διαβήτη;

Country/Territory 2010 Millions Country/Territory 2030 Millions 1 India 50.8 1 India 87 2 China 43.2 2 China 62.6 3 USA 26.8 3 USA 36 4 Russian fed. 9.6 4 Pakistan 13.8 5 Brazil 7.6 5 Brazil 12.7 6 Germany 7.5 6 Indonesia 12 7 Pakistan 7.1 7 Mexico 11.9 8 Japan 7.1 8 Bangladesh 10.4 9 Indonesia 7 9 Russian federation 10.3 10 Mexico 6.8 10 Egypt 8.6 Adapted from: The International Diabetes Federation, Diabetes Atlas Fourth Edition (2009). Available at: http://www.eatlas.idf.org/. Accessed: March 09, 2010

Η του διαβήτη! What lies beneath?

Επιπολασμός ΣΔ στην ΕΛΛΑΔΑ Μελέτη Πληθυσμός Θέση Έτος Χριστακόπουλος - Καραμάνος και συν Αγροτικός 1973 1,27% Κατσιλάμπρος και συν Αστικός Αιγάλεω 1975 2,4% Κατσιλάμπρος και συν Αστικός Αιγάλεω 1993 3,1% Παπάζογλου και συν Ημιαστικός Ηλικιωμένοι Β. Ελλάδα 1995 29,1% Λιονής και συν Αγροτικός Κρήτη 1999 6,9% Τριχόπουλος και συν (EPIC) Αστικός Αθήνα 2000 7% Πίτσαβος και συν (ATTICA) Αστικός Αθήνα 2000 7% Διαμαντόπουλος Ράπτης και συν Αστικός Αθήνα 2000 4,1% Μελιδώνης και συν Αγροτικός Αργολίδα 2002 7,8% Παππάς και συν Ημιαστικός Σαλαμίνα 2002 8,2%

PERSEAS Trial 7 % Από αυτούς που δεν γνωρίζουν ότι πάσχουν από διαβήτη κάποιοι έχουν HbA1c >6.5%. Το ποσοστό αυτό είναι 4.5%. Άρα συνολικά το ποσοστό διαβήτη είναι 11.5% (7% γνωστός και 4.5% αδιάγνωστος). www.perseas project.gr

The dysfunctional adiposity phenotype [ ectopic deposition of fat in the abdominal viscera and liver, associated with inflammatory and adipokine abnormalities and insulin resistance, was independently associated with glucose intolerance in obese adults. 2012;308(11):1150-1159

Abnormal production of hormones and inflammation in fat. Type 2 DM Arthritis Asthma Leptin TNF- Lactate Inflammation IL - 6 Adipsin (Complement D) ASCVD Adiponectin Lipoprotein Lipase Fat Stores Estrogen Angiotensinogen FFA Resistin Insulin Plasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI-1) Hypertension Dyslipidemia Type 2 DM Thrombosis DM=diabetes mellitus; FFA=free fatty acid; PAI-1=plasminogen activator inhibitor-1; TNF =tumor necrosis factor alpha; IL-6=interleukin 6.Slide: After Dr. G Bray

Παχυσαρκία-Διαβήτης Diabesity Γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες Ανθυγιεινό life style Ινσουλινοαντίσταση Insulin X Μειωμένη νησιδιακή λειτουργία Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης Υπερινσουλιναιμία για αντιρρόπηση + Ανεπαρκής έκκριση ινσουλίνης Παχυσαρκία (60-80%) Περισσότερη εργασία για τα β-κύτταρα NGT = Normal Glucose Tolerance, IGT = Impaired Glucose Tolerance, T2DM= Type 2 Diabetes Mellitus

Γεύμα Μεταγευμ ατική Γλυκόζη Το ενδογενές GLP-1 εκκρίνεται από τα κύτταρα του εντέρου σε απάντηση στη πρόσληψη τροφής και έχει γλυκοζοεξαρτώμενη ινσουλινότροπη δράση β- Κύττα ρα α- Κύτταρ α GLP-1 * Ινσου Γλυκαγ λίνη όνη GLP-1 * πρόσληψη γλυκόζης λιπόλυσ η Ηπατική παραγωγή γλυκόζης Γλυκαγ Ινσου όνη λίνη Μεταγευμ ατική Γλυκόζη Μεταγευμ ατική Γλυκόζη Προσαρμοσμένο από: Drucker DJ. J Clin Invest.

Παθοφυσιολογία του ΣΔΤ2: Πολυπαραγοντική και Πολυορμονική διαταραχή Yπεργλυκαγοναιμία Μειωμένη ινκρετινική δράση Αντίσταση στην ινσουλίνη Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Υπεργλυκαιμία

Ορισμός : Μεγάλη υπεργλυκαιμία [Serum glucose >600mg/dL] Plasma osmolarity > 315mOsm/kg Bicarb > 15 Arterial ph > 7.3 Serum ketones - negative or mildly elevated Εμφανίζεται λιγότερο συχνά από την διαβητική κετοξέωση αλλά έχει μεγαλύτερη θνητότητα. Εμφανίζεται συχνότερα σε αρρύθμιστους ή νεοδιαγνωσμένους διαβητικούς ασθενείς. 30-50% των περιπτώσεων σχετίζονται με λοιμώξεις αναπνευστικού ή ουροποιητικού

Common in diabetics Pneumonias and tuberculosis Pyelonephritis, cystitis, perinephric abscess Soft tissue infections including diabetic foot & osteomyelitis Necrotizing fasciitis Mucocutaneous candidiasis Exclusively in diabetics Invasive (malignant) otitis externa Rhinocerebral mucormycosis Emphysematous infections(pyelonephritis &cholecystitis) Hyperglycaemia associated with Increased infection & Mortality Observational study Population Glucose cutoff mmol/l Risks Pomposelli et al 1998 Post-op spot >12.2 on post-op Day 1 2.7x nosocomial infection Latham et al 2001 Cardiothoracic post-op hyperglycemia in first 48 hrs 2x surgical site infection

Οι ποικίλες, τεραστίου ενδιαφέροντος, χρόνιες επιπλοκές του διαβήτη και η μεγάλη συννοσηρότητα που τον χαρακτηρίζει, δημιουργούν ανάγκες συστηματικής ενασχόλησης των ιατρών και προτρέπουν στη συνεχή αναβάθμιση και συγκρότηση επίκαιρης γνώσης που θα επιτρέψει μια ασφαλή και επιτυχή παρέμβαση.

Intensive blood glucose control reduces risk of : 76% 50% 60%

Cumulative incidence of retinopathy progression Adapted from: JAMA 2002287:2563 9 Conventional group encouraged to switch to intensive treatment DCCT end 1 2 3 4 5 6 7 Years of follow-up (EDIC) 0.4 0.3 0.2 DCCT Intensive DCCT Conventional 0.1 0 DCCT end 1 2 3 4 5 6 7 Years of follow-up (EDIC) Παρά την παρόμοια HbA1c (περίπου 8%) στα 7 έτη διάρκειας της EDIC, η συνολική επίπτωση της αμφιβληστροειδοπάθειας παρέμεινε πολύ χαμηλότερη στην ομάδα ασθενών που προέρχονταν από την ομάδα εντατικής-θεραπείας της DCCT. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι το όφελος της εντατικής θεραπείας κατά τη διάρκεια της DCCT εκτείνεται πολύ πέρα από τη δοκιμαστική περίοδο της μελέτης.

ΣΔΤ2 : Η γλυκαιμική ρύθμιση μειώνει την επίπτωση των μικροαγγειακών επιπλοκών Kumamoto UKPDS HbA1C 9 7% 8 7% Αμφβλ/θεια 69% * 17-21 %* Νεφροπάθεια 70% * 24-33 %* Νευροπάθεια - - * p<0.01 DCCT Research Group NEJM 1993; 329: 977-86. Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract 1995; 25: 103-17. UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-53.

Μακροαγγειακές [ καρδιαγγειακές επιπλοκές ] Σακχαρώδης διαβήτης αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος Μηχανισμοί Πολλαπλοί μηχανισμοί Υπεργλυκαιμία Αντίσταση στην ινσουλίνη Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία Προθρομβωτική κατάσταση Νεφροπάθεια Νευροπάθεια αυτονόμου νευρικού συστήματος Υπογλυκαιμία

Οι διαβητικοί παρουσιάζουν τον ίδιο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου με αυτόν των μη These results were important in establishing diabetes as a CHD risk equivalent. Although this study was criticized because it was conducted in a relatively high-risk population for CHD, namely Finland in the early 1980s, a subsequently published analysis of the Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) Registry, which included prospective data from 6 countries (Australia, Brazil, Canada, Hungary, Poland, and the United States), also found that diabetic patients without prior cardiovascular disease had the same event rates as nondiabetic patients with prior cardiovascular disease. διαβητικών που είναι μεγαλύτεροι κατά 15 χρόνια. Lancet 2006; 368: 29

Μελέτη βάσης δεδομένων στη Δανία (n=144956, 1997-2002) Έμφραγμα μυοκαρδίου, ΑΕΕ ή καρδιαγγειακός θάνατος Οι ασθενείς με ΣΔ & οι μη διαβητικοί με προηγούμενο ΟΕΜ, φέρουν το ίδιο καρδιαγγειακό κίνδυνο Circulation 2008: 1945

ΚΑΤΑ HB (Regional Heart Study) n=782, 1979-1999 ΗΠΑ (ARIC) n=1743, 1987-1997 ΗΠΑ (MRFIT) n= 9434, 1975-1990 ΗΠΑ (American Physicians) n=8223, 1983-1988 ΗΠΑ (Nurses Health Study) n=1286, 1976-1996 ΗΠΑ (Health professionals) n=1072, 1996-2006 Chong Do Lee et al. Circulation 2004 n=13.800, 9 έτη

This observational study showed progressively increasing risks of CHD,CVD and total mortality with higher HbA1c, and no risk increase at low HbA1c levels even with longer diabetes duration, previous CVD or treatment with either insulin or OHAs. Patients achieving HbA1c <7% showed benefits for Risk reduction. Journal of InternalMedicine 268; 471 482, 2010

DCCT Kumamoto UKPDS HbA1C 9 7% 9 7% 8 7% Μακροαγγειοπαθητική Nόσος - - 16% * p=ns EDIC Reduction Any cardiovascular disease event 42 % Nonfatal heart attack, stroke, or death from cardiovascular causes 57% EDIC established, for the first time, the role of intensive therapy and chronic glycemia with regard to atherosclerosis. DCCT Research Group NEJM 1993; 329: 977-86., Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract 1995; 25: 103-17. UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-53., N Engl J Med 2003; 348: 2294-303., Diabetes 2003;52 (suppl 2

Intensive (sulfonylurea/insulin) versus Conventional (diet) glucose control The UKPDS Post-Trial monitoring results showed: continuing benefit of earlier improved glucose control maintenance of the relative risk reductions reported in 1998 for any diabetes related endpoint (9%, P=0.04) and microvascular disease (24%, P=0.001) despite loss of within trial blood glucose and antihyperglycaemic therapy differences a legacy effect. In addition : significant relative risk reductions emerged for myocardial infarction (15%, P=0.014) and all-cause mortality (12%, P=0.007). [ 10 yrs latter! ] UKPDS 80, N Eng J Med 2008; 359 Holman et al

Free of CVD (%) Free of CVD (%) Intensive Standard DIABETES 2009;58:2642-2647

Cardiovascular Risk Mortality After MI Reduced by Insulin Therapy in the DIGAMI Study Standard treatment IV Insulin 48 hours, then 4 injections daily.7.6.5.4 All Subjects (N = 620) Risk reduction (28%) P =.011.7.6.5.4 Low-risk and Not Previously on Insulin (N = 272) Risk reduction (51%) P =.0004.3.2.1 0 0 1 2 3 4 5 Years of Follow-up.3.2.1 0 0 1 2 3 4 5 Years of Follow-up The whole population showed an 11% actual and a 28% relative risk reduction with intensive insulin treatment after 5 years The subgroup showed a 15% actual and a 51% relative risk reduction. Most of the benefit was apparent in the first month of treatment and presumably was partly due to immediate intravenous infusion of insulin; however, the survival curves tended to separate further over time, suggesting an ongoing benefit from intensive treatment. This study suggests that insulin is an entirely appropriate treatment for patients with type 2 diabetes and high cardiovascular risk, especially at the time of myocardial infarction. Malmberg, et al. BMJ. 1997;314:1512-1515.

Effect of intensive control of glucose compared with a standard regimen, on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of five randomised controlled trials (33.040 participants ). HbA1c 0,9% 15% [Μετανάλυση] * However, the event rates for stroke and allcause mortality were not statistically different between the treatment groups. 17% * Almost twice as many participants on intensive treatment compared with those on standard treatment had a severe hypoglycaemic event * Participants receiving intensive treatment were a mean of 2,5 kg heavier than those on standard treatment. Kausik K Ray et al., Lancet 2009; 373: 1765 72

PROactive: Reduction in primary outcome All-cause mortality, MI, ACS, coronary or peripheral revascularization, amputation, stroke Proportion of events (%) 25 20 15 10 10% Relative risk reduction HR* 0.90 (0.80 1.02) P = 0.095 Placebo (572 events) Pioglitazone (514 events) *Unadjusted 5 0 Time from randomization 0 6 12 18 24 30 36 The primary outcome (all-cause mortality, nonfatal MI, stroke, acute coronary syndromes, leg amputation, coronary or peripheral revascularization) was reduced a nonsignificant 10%. Significant risk reduction might have been achieved with longer treatment duration. Πρωτογενές σημείο μη στατιστικά σημαντικό : * Συμπεριελάμβανε και τις επεμβάσεις επαναγγείωσης Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.

PROactive: Reduction in secondary outcome Proportion of events (%) *Unadjusted All-cause mortality, MI (excluding silent MI), stroke 25 20 15 10 5 0 Δευτερογενές σημείο στατιστικά σημαντικό!!! 16% Relative risk reduction HR* 0.84 (0.72 0.98) P = 0.027 Time from randomization Placebo (358 events) Pioglitazone (301 events) 0 6 12 18 24 30 36 The main secondary outcome of all-cause mortality, MI, or stroke was significantly reduced 16%. [ * Stroke = 50%! ] ΗbA1c Tg HDL * No difference between groups in HF mortality Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.

Metabolic memory Μοριακός μηχανισμός The Metabolic Memory : Is More Than Just Tight Glucose Control Necessary to Prevent Diabetic Complications? AGE/RAGE/ROS AGE/RAGE/ROS ETC decline/ros ETC/decline/ROS NF-κβ NF-kB ROS/mit DNA damage ΑGES/respiratory AGES/respiratory prot/ros J Clin Endocrinol Metab. February 2009, 94(2):410 415

36% 18% Depression Female > Male Normal population Female > Male Kaplan & Sadock, 2002

Θεραπεία του ΣΔ Αντιδιαβητικά Φάρμακα Α. Ινσουλινοεκκριτικοί παράγοντες: Σουλφονυλουρίες - Glibenclamide, Glimepiride, Gliclazide Μεγλιτινίδες - Repaglinide - Nateglinide DPP4 αναστολείς Sitagliptin, Vildagliptin, Linagliptin, Saxagliptin Ανάλογα GLP-1 - Exenatide - Liraglutide B. Ινσουλινοευαισθητοποιητές Μετφορμίνη Θειαζολιδινεδιόνες η γλιταζόνες - Pioglitazone Γ. Ευγλυκαιμικοί παράγοντες Aναστολείς της α-γλυκοσιδάσης - Ακαρβόζη. Αναστολείς SGLT2 Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin, Ipragliflozin Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360-372.

Γ. Ινσουλίνες Θεραπεία του ΣΔ Αντιδιαβητικά Φάρμακα ΕΔΕ 2013

Διατροφή(ΙΑ) Άσκηση(ΙΑ) Αντιδιαβητικά δισκία Υπογλυκαιμία- Υπεργλυκαιμία (αντιμετώπιση) (ΙΑ) Ινσουλίνη Αυτοέλεγχος(ΙΙΙΒ) Φροντίδα ποδιών(ιβ) Brown AF et alj Am Geriatric Soc 2003;

Η πρόληψη του διαβήτη με προγράμματα παρέμβασης, πρέπει να είναι προτεραιότητα κάθε σύγχρονης κοινωνίας. Η ρύθμιση αποτελεί πρωταρχικό στόχο, όπως και η αντιμετώπιση των άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου στη μάχη για την πρόληψη οξέων και χρόνιων επιπλοκών.