Ranolazine and Myocardial ischemia C Pantos - UOA
Conflict of interest Research supported by MENARINI
ISCHAEMIC HEART DISEASE Parrinello et al, Cardiology, 2014 ( in press)
The vulnerable myocardium : need for a paradigm shift for the management of CAD Pantos C & Mourouzis I, Cardiology, 2014 ( in press)
Drugs controlling organ hemodynamics ( the classical approach)
Limitations of the classical approach Permanent hemodynamic suppression Drug intolerance, particularly in the presence of comorbidities Not proven efficacy in the presence of co-morbidities such as diabetes
The unmet need use it when it is needed
The concept of balance between cell death and survival : drugs with neutral hemodynamic effect
The pro-survival pathway Akt and AMPK Akt Ischemia Insulin Calcium AMPK Glucose uptake
Stress induced increase in intracellular calcium is critical for cell death/ survival Ca 2+ Akt Ca 2+ Ca 2+ Akt Yasuoka C et al., J Biol Chem 2004 3;279(49):51182-92.
Pharmacological induced Endogenous protection has a limit
Ranolazine (RAN) blocks late sodium current which remains open during stress and prevents calcium overload Pharmacol Ther, 2012
Experimental model of myocardial infarction (AMI) Viable hypertrophic Viable hypertrophic myocardium Scar Scar tissue Ligation of coronary artery- acute MI in rats
RAN activates pro-survival Akt Signaling
RAN improves recovery after AMI Mourouzis I et al, Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, 2014,
Experimental model of myocardial infarction (AMI) and DM Viable hypertrophic Viable hypertrophic myocardium Scar Scar tissue Ligation of coronary artery- acute MI in rats
RAN activates pro-survival signaling which is potentiated in diabetic heart Insulin Ning et al, J Pharmacol Exp Ther, 2011 337(1):50-8.
Mourouzis I et al, Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, 2014,
RAN has a greater anti-anginal effect in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Stable Angina. Results from the TERISA randomized clinical trial Kosiborod M, Arnold SV, Spertus JA, McGuire DK, Li Y, Yue P, Ben-Yehuda O, Katz A, Jones PG, Olmsted A, Belardinelli L, Chaitman BR. Evaluation of ranolazine in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic stable angina: results from the TERISA randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol. 2013;61(20):2038-45
Proof of concept clinical trials Placebo Ranolazine Number of Participants Analyzed 195 199 Change From Baseline in HbA1c at Week 24 [Mean ± Standard Deviation] HbA1c at Week 24 7.70 ± 1.183 7.26 ± 1.101 Change from baseline in HbA1c at Week 24-0.27 ± 1.027-0.80 ± 1.020 Groups [1] Method [2] All groups P Value [3] < 0.0001 difference in least squares mean (LSM) [4] -0.56 Mixed Effects Model Analysis 95% Confidence Interval ( -0.76 to -0.36 )
Placebo+Metformin Ranolazine+Metformin Number of Participants Analyzed 174 179 Change From Baseline in HbA1c at Week 24 [Mean ± Standard Deviation] HbA1c at Week 24 7.86 ± 1.003 7.72 ± 1.069 Change from baseline in HbA1c at Week 24-0.20 ± 0.949-0.37 ± 0.916 Groups [1] Method [2] All groups P Value [3] 0.306 difference in least squares mean (LSM) [4] -0.11 Mixed Effects Model Analysis 95% Confidence Interval ( -0.31 to 0.10 )
Placebo+Glimepiride Ranolazine+Glimepiride Number of Participants Analyzed 184 188 Change From Baseline in HbA1c at Week 24 [Mean ± Standard Deviation] HbA1c at Week 24 8.08 ± 1.070 7.58 ± 1.089 Change from baseline in HbA1c at Week 24 0.03 ± 0.949-0.47 ± 0.971 Groups [1] Method [2] All groups P Value [3] <0.001 difference in least squares mean (LSM) [4] -0.51 Mixed Effects Model Analysis 95% Confidence Interval ( -0.71 to -0.32 )
Conclusions Medical management of coronary artery disease is achieved with drugs controlling organ hemodynamics ( classical approach) and cell survival/death ( novel approaches Ranolazine enhances cell survival without altering organ hemodynamics and has greater effect on the ischemic diabetic myocardium
RIVER PCI
RIVER PCI
RIVER PCI
RIVER PCI
RIVER PCI
RIVER PCI Οι ασθενείς δεν ήταν συμπτωματικοί κατά την έναρξη της μελέτης. Κριτήριο εισαγωγής στη μελέτη ήταν η ύπαρξη >2 επεισοδίων στηθάγχης από 1 μήνα έως και 1 χρόνο πριν από το PCI. Δεν υπήρχε αντικειμενική τεκμηρίωση της ισχαιμίας (FFR-κλασματική στεφανιαία εφεδρεία, MPI-αναίμακτο τεστ αιμάτωσης μυοκαρδίου, συμπτώματα, κλπ.), αλλά μονο ανατομική προσέγγιση. Στις περισσότερες περιπτώσεις μόνο οπτική αξιολόγηση. Η εκτίμηση αυτή ήταν αντίθετη με τα GLs, που για οποιαδήποτε παρέμβαση απαιτούν αντικειμενική τεκμηρίωση της ισχαιμίας. Χορηγήθηκε δοσολογία έως 1.000mg bid με βάση τον σχεδιασμό της MERLIN (ACS), ενώ οι ασθενείς στη RIVER ήταν ασθενείς με χρόνια ΣΝ, όπου η μέγιστη δοσολογία που συνιστάται είναι τα 750mg. Αυτό οδήγησε σε περισσότερες ΑΕ και επομένως σε μικρότερη διάρκεια θεραπείας, λόγω αποσύρσεων από τη μελέτη, που επηρέασε τα αποτελέσματα.
Μεγάλο ποσοστό ασθενών έπαιρνε ήδη 2-3 αντι-στηθαγχικά φάρμακα, γεγονός που μειώνει το επιπρόσθετο όφελος της Ρανολαζίνης και αυξάνει τον κίνδυνο ΑΕ, λόγω αλληλεπιδράσεων. Παρόλαυτά οι διαβητικοί ασθενείς και οι ασθενείς με μεγάλη συχνότητα στηθάγχης είχαν μεγαλύτερη βελτίωση σε σχέση με το placebo, για όσο διάστημα ανέχθηκαν το φάρμακο (ευρήματα συμβατά με την TERISA και την υπο-ανάλυση της MERLIN ΤΙΜΙ-36). Επιβεβαίωσε την ασφάλεια για μείζονες ΑΕ (αρρυθμίες, θνητότητα, ΚΑ θάνατος, κα.), ακόμη και στη δοσολογία των 1.000mg bid έναντι του placebo. Τέθηκαν σκληρά καταληκτικά σημεία για μια νόσο με πολύ χαμηλή επίπτωση μείζονων συμβαμάτων, όπως η χρόνια ΣΝ. Στις περιπτώσεις που η στηθάγχη οφειλόταν σε επαναστένωση προηγούμενης PCI ~40%) η θεραπεία εκλογής στις περισσότερες περιπτώσεις είναι επεμβατική και όχι φαρμακευτική, γεγονός που μειώνει την αποτελεσματικότητα από τη δράση της Ρανολαζίνης.