Βασίλης Σωτηρόπουλος Ιατρικό Αθηνών

Βασίλης Σωτηρόπουλος Ιατρικό Αθηνών

Κύριο ραδιοφάρμακο η FDG Εξέλιξη πολλών φαρμάκων για ειδικές εφαρμογές Μικρός χρόνος ημιζωής απαιτεί παρουσία κυκλοτρονίου Αυξανόμενο πεδίο των ραδιοφαρμάκων σημασμένων με 18F (110 λεπτά χρόνος ημιζωής) Φθοριωμένα παράγωγα εκτός FDG: FCH, NaF, FLT

Μη ενδεικνυόμενη χρήση παρά μόνο σε επιθετικές μορφές καρκίνου προστάτη Υψηλή περιεκτικότητα στα ούρα εμποδίζει ποιοτική απεικόνιση πυέλου Επίδοση < σπινθηρογραφήματος οστών στην ανίχνευση μεταστάσεων Yeh, Nucl Med Biol 1996 Schreve, Radiology 1996 Χαμηλή ευαισθησία σε λεμφαδενικές ή απομακρυσμένες μεταστάσεις Χαμηλές επιδόσεις στην ανίχνευση υποτροπής: 30% ακρίβεια Seltzer, J Urol 1999

Η χολίνη συστατικό των φωσφολιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης, εξαιρετικός δείκτης πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων Η MR Φασματοσκοπία αναδεικνύει μεγάλες ποσότητες χολίνης σε καρκίνο προστάτη Choline (C11) Fluorinated(18F) Choline (FCH)

Καθήλωση χολίνης στον προστάτη ήδη από 1 ο λεπτό Απέκκριση ουροφόρων οδών από 4 ο λεπτό πρώιμες δυναμικές λήψεις Price, J Urology, 2002

Οι περισσότεροι συγγραφείς προτείνουν ενσωμάτωση πρώιμης απεικόνισης (δυναμικής ή όχι) προς αποφυγή παρεμβολής καθήλωσης ουροδόχου κύστης - 10 min (3 beds * 3 min) - 4 min (1 bed) - 8 min (8 frames* 1 min) Ακολουθεί ολόσωμη λήψη PET/CT (περιλαμβανομένης της πυέλου) για ανίχνευση απομακρυσμένης νόσου Ορισμένοι προτείνουν και επιβραδυσμένη λήψη (30-200 min)

Ασυμφωνία μεταξύ των δημοσιευμένων σειρών Schmidt, Radiology 2006-8 ασθενείς, εξέταση αναφοράς: προστατεκτομή - συμφωνία 1/8, FP 2/8 Kwee, JNM 2006, Mol Imag 2008-56 ασθενείς, εξέταση αναφοράς: προστατεκτομή - υψηλότερο SUV σε εκτοκύκλια με > φορτίο όγκου - όμως εκτοκύκλια με < φορτίο όγκου μπορεί αρνητικά Igerc, EJNMMI 2008-20 ασθενείς, ανάδειξη καρκινικών βλαβών σε 5 Behesti, Radiology 2010-130 ασθενείς, εξέταση αναφοράς: προστατεκτομή - ασθενείς μετρίου & υψηλού κινδύνου - καλή συσχέτιση υψηλότερο SUV σε εκτοκύκλια με > φορτίο όγκου

Ανεπαρκής για ακριβή διάγνωση - ευαισθησία 66% κυρίως λόγω μικρού μεγέθους - χαμηλή ειδικότητα (δυσχέρεια στη δδ BPH vs Ca) Όμως έχει θέση - σημαντικό φορτίο όγκου - επί επανειλημμένων αρνητικών βιοψιών

T staging: μειονεκτήματα η χαμηλή διακριτική ικανότητα της ΡΕΤ και η μη ειδική καθήλωση της FCH στον μη κακοήθη προστατικό ιστό Kwee JNM 2006 Εξέταση εκλογής: MRI

N staging: - μέθοδος αναφοράς: πυελική λεμφαδενεκτομή - στην τοπική θεραπεία αναγκαίος ο καθορισμός της έκτασης λεμφαδενικής νόσου - η αξιολόγηση της επιχώριας λεμφαδενικής προσβολής δυσχερής με τις υπάρχουσες τεχνικές (CT, MRI κριτήριο το μέγεθος : ωοειδής >10 χιλ, στρογγύλος >8 χιλ)

N staging: Beheshti, Radiology 2010-130 ασθενείς, 912 λεμφαδένες >5 χιλ - sens 66%, spec 96%, PPV 82%, NPV 92% Poulsen, BJU Int 2010-25 ασθενείς - sens 100%, spec 95%, PPV 75%, NPV 100% Και στις δύο ομάδες ασθενείς υψηλού κινδύνου για εξωκαψική επέκταση (PSA>10 ng/ml ή Gleason score>7, στάδιο > Τ2b) Η FCH καλύτερη τεχνική στην εκτίμηση της λεμφαδενικής νόσου Η αρχική σταδιοποίηση θα πρέπει να περιορίζεται στις ομάδες υψηλού κινδύνου

EAU (European Association of Urology) Guidelines on Prostate Cancer, February 2012 - Μέθοδος εκλογής το σπινθηρογράφημα οστών - Δεν ενδείκνυται όταν -Ασυμπτωματικός ασθενής -< 20 PSA -Καλά ή μέτρια διαφοροποιημένο νεόπλασμα - Σε αμφίβολες περιπτώσεις, FCH PET/CT ή MRI

Οι οστικές δευτεροπαθείς στον προστάτη είναι στην πραγματικότητα οστεομυελικές Η οστεοβλαστική δραστηριότητα η οποία αναδεικνύεται με οστεοφιλικούς παράγοντες (bone seeking agents) είναι δευτερογενής Πρόβλημα η ανάδειξη πρώιμων βλαβών

18F fluoride: δείκτης οστεοβλαστικής δραστηριότητας Fluoride PET/CT πιο ευαίσθητη από planar ή SPECT BS (100% vs 70% vs 92%) Επίσης έχει μεγαλύτερη ειδικότητα (97% vs 80.5%) λόγω συμβολής της CT στην ακριβή ανατομική συσχέτιση και την αναγνώριση καλοήθων έναντι κακοήθων βλαβών Even-Sapir J Nucl Med 2006 Even-Sapir Semin Nucl Med 2007

Beheshti Radiology 2010 - οστικές μεταστάσεις σε 13/130 ασθενείς - 2/13 νέες σε σύγκριση με τον κλασσικό έλεγχο - τροποποίηση θεραπείας στο 15% των ασθενών Beauregard J Med Imag Radiat Oncol 2010 - FCH PET/CT ευαισθησία ανά ασθενή 100% έναντι 67% του κλασσικού ελέγχου

Σε ασθενείς με καρκίνο προστάτη μέσου & υψηλού κινδύνου, η FCH PET/CT έχει καλή ευαισθησία, ειδικότητα και διαγνωστική ακρίβεια στην ανίχνευση οστικών μεταστάσεων FCH PET/CT sens 79%, spec 97%, acc 84% Beheshti Eur J Nucl Med Mol Imag Biol 2008, 2009, Beauregard J Med Imag Rad Oncol 2010 Σύγκριση Fluoride PET/CT vs FCH PET/CT - Fluoride PET/CT μη σημαντική > ευαισθησία (81% vs 74%) - FCH PET/CT σημαντικά > ειδικότητα (99 vs 93%) Beheshti Radiology 2010, Langsteger Q J Nucl Med Mol Imaging 2011

FCH PET/CT Fluoride PET/CT Beheshti Eur J Nucl Med Mol Imag Biol 2008

Πιο πολλές ή η πρώτη? FCH PET/CT Fluoride PET/CT Behesti Seminars in Nuclear Medicine 2009

FCH PET/CT Η πρώτη οστεομυελική μετάσταση κλινικά πιο σημαντική FCH PET/CT καλύτερη ανίχνευση πρώιμων οστεομυελικών εντοπίσεων από όλες τις τεχνικές Fluoride PET/CT Beheshti Eur J Nucl Med Mol Imag Biol 2008

Πιθανό πρόβλημα Η μονήρης σκληρυντική βλάβη Σε ασθενείς με FCH (-) και ύποπτες οστεοσκληρυντικές βλάβες πρέπει να χρησιμοποιείται δεύτερος οστεοφιλικός παράγων (πχ Fluoride PET/CT scan, BS) FCH PET/CT Fluoride PET/CT Beheshti Eur J Nucl Med Mol Imag Biol 2008

Επί βιοχημικής υποτροπής η ευαισθησία FCH PET/CT στην ανίχνευση τοπικής, λεμφαδενικής ή οστικής υποτροπής είναι υψηλότερη μεταξύ ασθενών με - υψηλότερο PSA τη στιγμή της υποτροπής - βραχύτερο χρόνο διπλασιασμού PSA - υψηλότερο αρχικό Gleason score PSA ng/ml Talbot 2009 PSA ng/ml Talbot 2009

Schillaci Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012 49 ασθενείς με αυξανόμενο PSA μετά ριζική προστατεκτομή FCH + όταν - PSA >2 ng/ml (83.9%) - PSAdt <6 μηνών (84%) - PSAve >2 ng/ml/χρόνο (86%) Casamassima Tumori, 2011 Σε 71 ασθενείς με βιοχημική υποτροπή - FCH - όταν μέσος ρυθμός αυξήσεως PSA 0.40 ng/ml/χρόνο - FCH + όταν μέσος ρυθμός αυξήσεως PSA 2.88 ng/ml/χρόνο

Η FCH PET/CT σε ασθενείς με βιοχημική υποτροπή είναι η καλύτερη τεχνική στην ανάδειξη τοπικής, λεμφαδενικής και οστικής υποτροπής Επίπεδα PSA >2 ng/ml: ευαισθησία 83-87% Επίπεδα PSA<2 ng/ml: ευαισθησία 50-75% Επίπεδα PSA<1 ng/ml: ευαισθησία 24-50% Husarik 2008, Steinert 2009, Beauregard 2010, Bauman 2012 Στο 13% των ασθενών ανίχνευση βλαβών εκτός πυέλου

Κατευθυνόμενη βιοψία σε άνδρες υψηλού κινδύνου με επίμονη αύξηση PSA και επανειλημμένες αρνητικές βιοψίες Αρχική σταδιοποίηση σε ασθενείς μέτριου & υψηλού κινδύνου (PSA>10 ng/ml ή Gleason score>7) Επανασταδιοποίηση επί υποτροπής ή ορμονοαντοχής. Η 18F-FCH προσφέρει περισσότερο όταν PSA>2 ng/ml, ή σε βραχύτερο χρόνο διπλασιασμού PSA, ή σε αρχικά υψηλότερο Gleason score (>7) Bauman Prostate cancer and Prostatic diseases 2012

Υπερτερεί της FDG στην ανίχνευση όγκων εγκεφάλου Huang Nucl Med Commun 2008 ΔΔ υψηλόβαθμων από χαμηλόβαθμους όγκους με βάση την ένταση καθήλωσης. Ειδικό εύρημα υπέρ υψηλόβαθμης παθολογίας η πρόσληψη FCH πέριξ όγκου Tian Eur J Med Mol Imaging 2004 Tian Mol Imaging Biol 2004 Ανίχνευση υποτροπής έναντι ακτινικής νέκρωσης ευαισθησία 81%, ειδικότητα 87.5%. Ανώτερη FDG, MRI Tan Clin Nucl Med 2011 Kwee Radiology 2007

Έντονη καθήλωση στα χοριοειδή πλέγματα, φλεβώδεις κόλπους, υπόφυση δυσχεραίνει την εκτίμηση παρακείμενων βλαβών 94 ασθενείς, 84% ακρίβεια στη διάγνωση όγκων εγκεφάλου. 5 ψευδώς + (απόστημα, φυμάτωμα, κοκκίωμα, απομυελίνωση) Huang Nucl Med Commun 2008 Υψηλή καθήλωση χολίνης σε καλοήθεις όγκους (μηνιγγίωμα) και μη νεοπλασματικές βλάβες. Δυσχέρεια στη δδ από χαμηλόβαθμα γλοιώματα Giovacchini Clin Nucl Med 2009 Tian Eur J Med Mol Imaging 2004 Καθήλωση χολίνης στα μακροφάγα (φλεγμονή μετακτινική) Ψευδώς +,-

HCC Η σημασμένη χολίνη μεγαλύτερη ευαισθησία της FDG ανά ασθενή και βλάβη στην ανίχνευση ΗΚΚ (88 % 84% vs 68 & 67% αντίστοιχα) Talbot J Nucl med 2010 Η σημασμένη χολίνη πιο ευαίσθητη της FDG στα καλά και μέτρια διαφοροποιημένα ΗΚΚ (75% vs 25%) Η FDG πιο ευαίσθητη της χολίνης στο ΗΚΚ χαμηλής διαφοροποίησης (75% vs 42%) Yamamoto J Nucl med 2008 SUV 17 FCH FDG Yamamoto J Nucl med 2008

Δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού ενός όγκου, βασικό χαρακτηριστικό κακοήθειας Ανάλογο νουκλεοσιδίου (θυμιδίνης, σύνθεση DNA) Πλειονότητα δεδομένων: η FLT χαμηλή επίδοση στη συστηματική σταδιοποίηση των κακοηθειών - χαμηλότερη καθήλωση έναντι FDG - μικρό ποσοστό κυττάρων ενός όγκου υφίστανται αναδιπλασιασμό σε μια δεδομένη στιγμή - υψηλή καθήλωση FLT σε ήπαρ, οστικό μυελό

Πλεονεκτήματα Διαπερνά ελάχιστα τον φυσιολογικό αιματεγκεφαλικό φραγμό Παρέχει καλύτερη σκιαγραφική αντίθεση μεταξύ υψηλόβαθμου όγκου & φυσιολογικού παρεγχύματος σε σχέση με FDG Σημαντικές διαφορές βαθμού καθήλωσης μεταξύ γλοιωμάτων ΙΙ καθώς και ΙΙΙ και IV βαθμού (έντονη καθήλωση = υψηλή κακοήθεια) Σημαντική συσχέτιση μεταξύ ανοσοιστοχημικού δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού Κi-67 και καθήλωσης FLT Αξιολόγηση πρόγνωσης, ανταπόκρισης στην αγωγή Η FLT PET/CT πιο ευαίσθητη από FDG PET/CT στην υποτροπή υψηλόβαθμων όγκων Berwick Nuclear Med Communications 2009 Miyake J Biomed & Biotechnology 2012

MRI Περιορισμοί Καθήλωση σχετιζόμενη με διάσπαση του αιματεγκεφαλικού φραγμού Λιγότερο χρήσιμη σε μη σκιαγραφούμενους όγκους ανεξαρτήτως ιστοπαθολογίας (όπως χαμηλόβαθμα γλοιώματα ) Διαφυγή FLT σε περιοχή μετακτινικής νέκρωσης λόγω διάσπασης του αιματεγκεφαλικού φραγμού FDG FLT MRI MRI FDG FLT Berwick Nuclear Med Communications 2009 Miyake J Biomed & Biotechnology 2012

Η κινητική ανάλυση των δεδομένων απαραίτητη για δδ καθήλωσης λόγω διάσπασης του αιματεγκεφαλικού φραγμού έναντι παγίδευσης- φωσφορυλίωσης από την ΤΚ-1 και άρα υποτροπής του όγκου Χορήγηση iv 2.10 MBq/Kg 18F-FLT 3D δυναμική λήψη 0-75 min ή 5-35 min Προσδιορισμός καμπύλης ενεργότηταςχρόνου και με τη χρήση αναλογίας όγκου/ φυσιολογικό ιστό (T/N ratio) Μεγαλύτερη ευαισθησία FLT PET/CT στην υποτροπή υψηλόβαθμων γλοιωμάτων από FDG PET/CT (100% έναντι 72%) Chen J Nucl Med 2005

Μέλλον FLT PET/CT πιθανώς στην εκτίμηση θεραπευτικού αποτελέσματος και ιδιαίτερα την πρώιμη πρόβλεψη της ανταπόκρισης στην αγωγή Μικρές σειρές κλινικών δεδομένων, ενθαρρυντικά ευρήματα, πειραματική χρήση High grade NHL: ταχεία μείωση καθήλωσης FLT 7 ημέρες μετά έναρξη αγωγής (R-CHOP ή CHOP) Herrmann Clin Cancer Res 2007 Υπολειμματική μάζα μετά θεραπεία λεμφώματος: καλύτερη πρόγνωση επί FDG+ και FLT- PET Kasper Leuk Lymphoma 2007

Υποτροπή υψηλόβαθμου γλοιώματος: (30 ασθενείς, θεραπεία με bevacizumab/irinotecan) >25% μείωση καθήλωσης στις 6 εβδομάδες μετά θεραπεία σχετίζεται με μεγαλύτερα διαστήματα ελεύθερα νόσου (PFS) και υψηλότερα ποσοστά Επιβίωσης (OS) 2w 6w Barwick Nucl Med Communications 2009, Schwarzenberg J Nucl Med 2012

NSCLC: Σημαντική ταχεία μείωση καθήλωσης & κυτταρικού πολ-μού στους όγκους και λεμφαδένες κατά τη διάρκεια της ΑΚΤΘ (mean SUV max 4.7 πριν και 2.2 κατά την ΑΚΤΘ) Vera Radiotherapy and Oncology 2011 Αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα: (gefitinib) η μεταβολή την 7 η ημέρα αγωγής ήταν σημαντική στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην αγωγή (-36+/- 5.4%) Sohn Clin Cancer Res 2008 NSCLC: (Molecular Targeted Therapy) πριν και τη 14η ημέρα της θεραπείας Kashefi AJR:197, August 2011

Περιορισμοί Σε ορισμένες κλινικές περιπτώσεις, η καθήλωση της FLT μπορεί να μην αντανακλά μόνο πολλαπλασιασμό Soloviev European Journal Cancer 2012 Ορισμένα κυτταροστατικά σταματούν την ενδογενή οδό θυμιδίνης με συνοδό αύξηση μεταφοράς FLT (flare effect), χωρίς αυτό να αντανακλά σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό Διαφορετική επίδραση χημειοθεραπευτικών στις οδούς μεταβολισμού των αναλόγων θυμιδίνης Bading & Shields J Nucl Med 2008

Η FLT χρήσιμη στην μη επεμβατική εκτίμηση βαθμού γλοιωμάτων και στην ανίχνευση υποτροπής μετά θεραπεία. Πιθανός ρόλος στην πρώιμη αξιολόγηση του θεραπευτικού αποτελέσματος