Θεμιστοκλής Ηλιόπουλος Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής 251 Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας

Θεμιστοκλής Ηλιόπουλος Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής 251 Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας

Νεότερα αντιστηθαγχικά φάρμακα Ανδρας 65 ετών με ιστορικό τριπλής αορτοστεφανιαίας παράκαμψης (LIMA >LAD, SVG>OM, SVG>RCA) προ 10 ετών, εμφανίζει στηθάγχη προσπαθείας. Η παρούσα φαρμακευτική αγωγή περιλαμβάνει ασπιρίνη,στατίνες,βαποκλειστές και αναστολείς ασβεστίου. Η στεφανιογραφία δείχνει απόφραξη του φλεβικού μοσχέυματος γιά την δεξιά

Εμμένουσα ισχαιμία (στηθάγχη) παρά την βέλτιστη επαναιμάτωση Arterial Revascularization Therapies Study Patients (%) 100 80 60 40 20 78,9 21,1 19,1 89,5 41,5 38,4 ~60% to 80% taking antianginal medication ~10 to 20% had angina 0 Stenting group* Surgery group* Free of angina Free of antianginal medication Free of angina and antianginal medication *1 year after optimal revascularization (stenting or surgery) for ischemia relief (not to prolong survival) Serruys PW et al. N Engl J Med. 2001;344:1117 24.

εύτερη επαναιμάτωση χρειάζεται συχνά μετά από PCI/CABG 50 46 Patients (%) 40 30 20 N = 18,240 who underwent elective PCI or CABG 30 10 0 2 nd revascularization Kempf J et al. Presented at ESC. 2007.

Εμμένουσα ισχαιμία (στηθάγχη) παρά την PCI N = 1620 διαδοχικοί ασθενείς από το μητρώο NHLBI; 1 year post PCI Patients (%) 100 80 60 40 20 0 27,9 29,9 60,9 78,6 Nitrates CCBs β-blockers 1 antianginal Antianginal therapy Παρά την κλασσική αντιστηθαγχ ική αγωγή,, 26% των ασθενών ανέφεραν τουλάχιστον ένα στηθαγχικό επεισόδιο Holubkov R et al. Am Heart J. 2002;144:826 33.

Εμμένουσα ισχαιμία (στηθάγχη) παρά την τρέχουσα φαρμακευτική αγωγή Παρά την χρήση παραδοσιακών αντιστηθαγχικών ( blockers, CCBs, νιτρώδη), οι ασθενείς ανέφεραν κατά μέσο όρο 2 στηθαγχικά επεισόδια / εβδομάδα Σημαντικό ποσοστό των ασθενών έχει σχετική δυσανεξία στις πλήρεις δόσεις blockers, CCBs, και νιτρωδών blockers και πολλοί CCBs ασκούν παρόμοια αποτελέσματα στην ΑΠ, ΚΣ ή/και κ/κ αγωγή Gibbons RJ et al. ACC/AHA 2002 guidelines. www.acc.org/clinical/guidelines/stable/stable.pdf Pepine CJ et al. Am J Cardiol. 1994;74:226 31. Χρειάζονται αντιστηθαγχικά φάρμακα χωρίς αυτούς τους περιορισμούς

Normal Fatty streak Plaque Increased plaque Obstructive atherosclerotic plaque Exertional angina Noninvasive tests: normal Noninvasive tests: abnormal Vasodilator response to stress Adapted from Abrams J. N Engl J Med. 2005;352:2524 33.

Vasospasm Thrombus Atherosclerosis O 2 supply Ischaemia O 2 demand Afterload Heart rate Contractility Preload (vascular) Diastolic flow ( myocardial blood flow) Sodium induced calcium overload LVEDP ( diastolic tension) Impaired diastolic relaxation Chaitman BR. Circulation 2006;113:2462 2472. Belardinelli L, et al. Eur Heart J 2004;6(suppl I):I3 I7. Opie LH, et al. In: Opie LH, Gersh BJ, eds. Drugs for the Heart. 6th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Saunders; 2005:5,33,56,58,280,323.

Vasospasm NTG, Ca channel blocker Thrombus ASA Atherosclerosis Statin O 2 supply Ischaemia O 2 demand Afterload Ca channel blocker Heart rate ßblocker Contractility ßblocker NTG Preload (vascular) Diastolic flow ( myocardial blood flow) Sodium induced calcium overload LVEDP ( diastolic tension) Impaired diastolic relaxation Chaitman BR. Circulation 2006;113:2462 2472. Belardinelli L, et al. Eur Heart J 2004;6(suppl I):I3 I7. Opie LH, et al. In: Opie LH, Gersh BJ, eds. Drugs for the Heart. 6th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Saunders; 2005:5,33,56,58,280,323.

MRI καρδιάς πρώτη χορήγηση Γαδολίνιου Control A. Ηρεμία B. Κόπωση (iv Αδενοσίνη) Ασθενής με προκάρδιο άλγος και φυσιολογική σ/φία Panting JR et al. N Engl J Med. 2002;346:1948 53.

Τα συμπτώματα εμφανίζονται στο τέλος του «ισχαιμικού καταρράκτη» Cohn PF et al. Circulation. 2003;108:1263 77. Adapted from Kern MJ. In: Braunwald s Heart Disease. 7 th ed.

Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις στην ισχαιμία μυοκαρδίου Αναστολή ρ κινάσης (fasudil) Μεταβολική τροποποίηση (trimetazidine) Preconditioning (nicorandil) Αναστολή φλεβοκόμβου (ivabradine) Αναστολή όψιμου ρεύματος Na + (ranolazine)

Rho kinase πυροδοτεί αγγειοσύσπαση μέσω συσσώρευσης φωσφορυλιωμένης μυοσίνης Ca 2+ Ca 2+ Agonist PLC Receptor VOC ROC PIP 2 IP 3 Fasudil Rho Rho kinase SR Ca 2+ Myosin MLCK Myosin phosphatase Ca 2+ Calmodulin Myosin P Adapted from Seasholtz TM. Am J Physiol Cell Physiol. 2003;284:C596 8.

N = 84 Placebo Weeks Fasudil 2 4 6 8 (20 mg) (40 mg) (60 mg) (80 mg) Visit (fasudil dose tid) Vicari RM et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1803 11.

Μεταβολική διαμόρφωση (pfox): Trimetazidine Trimetazidine FFA Acyl CoA β-oxidation Myocytes Acetyl CoA Glucose Pyruvate Energy for contraction pfox = μερική οξείδωση λιπαρών οξέων FFA = ελεύθερα λιπαρά οξέα Η οδός της γλυκόζης έχει μεγαλύτερες απαιτήσεις σε O 2 από την οδό FFA Στην ισχαιμία αυξάνονται τα επίπεδα οξειδωμένων FFA επισκιάζοντας την οδό της γλυκόζης MacInnes A et al. Circ Res. 2003;93:e26 32. Lopaschuk GD et al. Circ Res. 2003;93:e33 7. Stanley WC. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2004;9(suppl 1):S31 45.

N = 166 άρρενες με στηθάγχη CCS class I III Mean number per week 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Before study Anginal attacks P < 0.05 Run-in 1 2 3 Months Placebo Trimetazidine 20 mg tid Chazov EI et al. Am J Ther. 2005;12:35 42.

Ενεργοποίηση διαύλων K + (ATP sensitive) Ισχαιμικό preconditioning Διάταση στεφανιαίων τριχοειδών N O HN O NO 2 Μεσολάβηση ΝΟ Διαστολή επικαρδιακών αγγείων IONA Study Group. Lancet. 2002;359:1269 75. Rahman N et al. AAPS J. 2004;6:e34.

IONA: Σχεδιασμός μελέτης Impact Of Nicorandil in Angina Stable angina on optimum antianginal therapy N = 5126 Nicorandil 20 mg bid n = 2565 Randomized Double blind Placebo n = 2561 1.6 years mean follow up Primary outcome: CHD death, nonfatal MI, hospitalization for chest pain IONA Study Group. Lancet. 2002;359:1269 75.

ΚΑ θάνατος, ΟΕΜ, νοσηλεία για προκάρδιο άλγος 1.0 0.9 Nicorandil Proportion event free 0.8 RRR 17% HR 0.83 (0.72 0.97) P = 0.014 Placebo 0.7 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Follow up (years) IONA Study Group. Lancet. 2002;359:1269 75.

Kop Kop W, W, et et al. al. J J Am Am Coll Coll Cardiol. Cardiol. 2001;38:742. 2001;38:742. Καρδιακή Συχνότητα (bmp) 100 95 90 ** ** 85 80 ** ** * * 75 70 * Στηθάγχη Κατάσπαση του ST 65 60 20 10 4 2 Σύμβαμα 2 10 20 60 Χρόνος (min)

Ακετυλοχολίνη Νορεπινεφρίνη Μουσκαρινικός υποδοχέας Gi AC + Gs υποδοχέας ίαυλος Ca τύπου T camp ίαυλος f P P ίαυλος Ca τύπου L ίαυλος K

Καρδιακή συχνότητα και ρεύμα I f στο φλεβόκομβο ίαυλος f κλειστός ανοικτός κλειστός 0 mv 40 mv 70 mv Το ρεύμα I f καθορίζει την κλίση της διαστολικής εκπόλωσης, τη συχνότητα των δυναμικών ενέργειας και, συνεπώς, την καρδιακή συχνότητα I f DiFrancesco D, Camm AJ. Drugs. 2004;64:1757 1765.

Καρδιακή Συχνότητα (bpm): ιαφορά από την ένταξη 10 0 10 20 30 40 Ivabradine 5 mg Ivabradine 7.5 mg Ivabradine 10 mg 50 60 70 80 90 100 110 120 Καρδιακή Συχνότητα (bpm) κατά την ένταξη οσολογία Έναρξης (5mg) Αρχική ΚΣ 100 bpm: 30-40 bpm Αρχική ΚΣ 60 bpm: 5 bpm John Camm, Oral Communication, WCC/ESC Barcelona 2006. (Data on file)

Καρδιακή Συχνότητα Καρδιακό έργο ιαστολική πλήρωση Αποκλειστική μείωση της ΚΣ Στεφανιαία αιματική ροή Ανάγκες σε οξυγόνο Προσφορά Βελτίωση ισοζυγίου ΟΑνάγκες 2 Ο 2 Προσφορά οξυγόνου = πρόληψη στηθάγχης

INITIATIVE: Επίδραση Ιβαμπραδίνης vs β αναστολέα στην ικανότητα άσκησης 95 P < 0.001 for noninferiority vs atenolol (both ivabradine doses) 91,7 Change in exercise duration (seconds) 90 85 80 78,8 86,8 75 0 Atenolol Ivabradine Ivabradine 100 mg 7.5 mg bid 10 mg bid (n = 286) (n = 300) (n = 298) Patients completing trial Tardif J C et al. Eur Heart J. 2005;26:2529 36.

MorBidity idity mortality EvAlUation of The I f inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricul ULar dysfunction

10.917 ασθενείς Ivabradine: 5mg bid για 2 εβδομάδες, μετά 7,5mg bid Run-in Ivabradine 7.5 mg bid n=5.479 Placebo n=5.438 Επιλογή (Ε-2) M 0 12 M 18 M 6 M 12 18 M 24 M 30 M 36 Ένταξη, Τυχαιοποίηση Event rate: 6-8%/έτος RRR: 20% Kim Fox, Roberto Ferrari, Michael Tendera et al. Am Heart J 2006;152:860 6

ΚΣ >70 bpm αυξάνει τον κίδυνο ΟΕΜ κατά 46% Prospective data from the BEAUTIFUL placebo arm % with hospitalization for fatal and nonfatal MI 8 6 4 2 Hazard ratio = 1.46 (1.11 1.91) P=0.0066 Heart rate 70 bpm Heart rate <70 bpm 0 0 0.5 1 1.5 2 Years Fox K et al. Lancet. 2008;372:817-821.

Hospitalization for fatal or nonfatal MI (%) 8 4 Hazard ratio = 0.64 (0.49 0.84) P=0.001 RRR 36% Placebo (HR >70 bpm) Ivabradine 0 0 0.5 1 1.5 2 Years RRR: μείωση σχετικού κινδύνυ Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.

Η Ιβαμπραδίνη μειώνει την πρωτογενή έκβαση σε στηθαγχικούς ασθενείς New results in angina patients Primary end point(pep) : θάνατος από καρδιακά αίτια + νοσηλεία για ΚΑ ή ΟΕΜ Cumulative incidence for PEP* (%) 20 15 10 n=1507 P=0.05-24% Placebo Ivabradine 5 0 0 0.5 1 1.5 2 Years Fox K, Ford I, et al; BEAUTIFUL Investigators. Effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery diseaseand left-ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur heart Jour On line.

ένα παθολογικό παράδειγμα Diseases/Conditions 1. Acquired Hypoxia/ROS Ischemia Heart failure CaMKII, AMPK 2. Congenital (inherited) Cardiac: SCN5A (LQT3) Sk Muscle: SCN4A (Myotonias) CNS: SCN1A, 2A, 3A (Seizures) PNS: SCN9A Ca 2+ (Neuropathic pain) Overload Altered Na Ch gating leads to Ca ++ overload Na Ch inactivation failure Elaborated from: Saint D.A.; Br J Pharmacol 2008; 153 (6): 1133 1142 Enhanced late I Na

Αναστολή όψιμου ρεύματος Na + : Ρανολαζίνη Ισχαιμία μυοκαρδίου Late I Na Ύπερφόρτωση Na + Υπερφόρτωση Ca 2+ Μηχανική δυσλειτουργία διαστολικής τάσης LV d Συσταλτικότητα Ηλεκτρική δυσλειτουργία Αρρυθμίες Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2006;8(suppl A):A10 13. Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2004;(6 suppl I):I3 7.

Ranolazine: μηχανισμός δράσης Diseases/conditions 1. Acquired Hypoxia/ROS Ischaemia Heart failure CaMKII, AMPK 2. Congenital (inherited) Cardiac: SCN5A (LQT3) Sk Muscle: SCN4A (Myotonias) CNS: SCN1A, 2A, 3A (seizures) PNS: SCN9A (neuropathic pain) RANOLAZINE X Na + I CaX 2+ Overload Altered Na channel gating leads to Ca ++ overload Elaborated from: Saint D.A.; Br J Pharmacol 2008; 153 (6): 1133 1142 Hasenfuss G. et al. Clin Res Cardiol 2008; 97: 222 226

Ranolazine: Κλινικές μελέτες MARISA N=191 Χρόνια στηθάγχη Συνολικοί εντεταγμένοι ασθενείς= 8,139 CARISA N=823 Χρόνια στηθάγχη ERICA N=565 Χρόνια στηθάγχη MERLIN TIMI 36 N=6560 Non STE ACS Ranolazine vs placebo ROLE N=746 Chronic angina Ranolazine vs placebo Επιπλέον της βασικής αγωγής Ranolazine vs placebo Επιπλέον αγωγής με Αμλοδιπίνη 10mg Chaitman BR, et al. JAMA. 2004;291:309 316. Stone PH, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566 575. Morrow DA, et al. JAMA. 2007;297:1775 1783. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375 82 Ranolazine vs placebo Επιπλέον της βασικής αγωγής

Trough Placebo 500 mg b.i.d. 1,000 mg b.i.d. 1,500 mg b.i.d. Peak Time, sec 560 520 480 440 ** ****** *** *** *** *** *** ** *** *** *** *** *** *** *** *** *** 400 Exercise duration Time to angina Time to 1 mm ST depression Exercise duration Time to angina Time to 1 mm ST depression N=175, All/near completers population; LS means ± SE **p<0.01 vs placebo; ***p<0.001 vs placebo Chaitman BR. Circulation. 2006;113:2462 2472.

5 Placebo + background therapy 750 mg b.i.d. ranolazine + background therapy Mean number of angina attacks/week at 12 weeks 4 3 2 1 0 3.3 Double blind 2.5* 24% Reduction in angina frequency * P<0.006 Mean number of angina attacks/wk at baseline Placebo + background therapy 4.6 750 mg b.i.d. ranolazine + background therapy 4.3 Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309 16. CVT data on file RAN00253 2.

Average weekly angina attacks over 6 week study period Mean number of angina attacks per week 5 4 3 2 1 0 4.3 Placebo 3.3 Ranolazine 1000 mg b.i.d. 23% Reduction In angina frequency P=0.028 Modified from Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566 75.

Average weekly nitroglycerin use over 6 week study period 5 4 3.6 25% Reduction In NTG use Mean number of doses per week 3 2 1 0 Placebo 2.7 Ranolazine 1000 mg b.i.d. P=0.014 Modified from Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566 75.

MERLIN TIMI-36: Study Design Primary Endpoint: Composite of cardiovascular death, MI, or recurrent ischemia NSTE ACS N = 6560 Ranolazine IV to PO Placebo Matched IV/PO Follow up Visits: Day 14, Month 4, Q4 Months Follow up Visit: ETT at Month 8 Final Visit Holter 7 days Day 30 Median follow up: 348 days ACS Chronic CAD Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska Prokopczuk E, et al. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non ST elevation acute coronary syndromes: the MERLIN TIMI 36 randomized trial. JAMA. 2007;297:1775 1783.

MERLIN: study objectives MERLIN TIMI 36 Three major aims 1) ACUTE EFFICACY 2) CHRONIC EFFICACY Acute coronary syndrome major CV events? Chronic secondary prevention major CVE? ischaemia? 3) SAFETY Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska Prokopczuk E, et al. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non ST elevation acute coronary syndromes: the MERLIN TIMI 36 randomized trial. JAMA. 2007;297:1775 1783.

MERLIN: Composite Primary Endpoint 30 CV Death, MI, or Recurrent Ischaemia (% at 12 months) Placebo 23.5% (n=3,281) 20 Ranolazine 21.8% (n=3,279) 10 HR 0.92 (95% CI 0.83 to 1.02) P=0.11 0 0 180 360 540 Days from randomisation Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775 83

MERLIN: Additional Endpoints Recurrent Ischemia (%) 0.25 0.20 HR 0.87 (95% CI 0.76 to 0.99) P =0.030 Placebo 20.0% (N=3,281) 0.15 0.10 Ranolazine 17.3% (N=3,279) 0.05 0.00 0 180 360 540 Days from Randomization Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775 83

MERLIN TIMI 36: Torsades de Pointes There was no safety signal for Torsades de Pointes (TdP( TdP) throughout MERLIN TIMI 36 Ανεφέρθησαν δύο περιστατικά TdP: ένα στο placebo group και ένα στο treatment group Δεν απεδείχθη ότι το περιστατικό στο treatment group αποδίδετο στην Ρανολαζίνη. Η θεραπεία συνεχίστηκε και ο ασθενής πήρε Ρανολαζίνη ως αγωγή εξόδου. Data on File, RAN PS SRL TdP, April 2007

MERLIN: ΑΝΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ Placebo (n=3,273) Ranolazine (n=3,268) P-value Ζάλη (%) Ναυτία υσκοιλιότητα Κόπωση Συνκοπή* 7 6 3 3 2 13 9 9 5 3 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.014 * Includes syncope and vasovagal syncope Adapted from: Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83. Data on file CV Therapeutics.

Κατευθυντήριες οδηγίες ESC για φαρμακευτική αντιμετώπιση σταθερής στηθάγχης Fox K et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J 2006; 27:1341 81.

Σταθερή ΣΝ: Πολλαπλές θεραπευτικές επιλογές Αλλαγή τρόπου ζωής Μείωση συμπτωμάτων Φάρμακα PCI Θεραπεία υποκείμενης νόσου CABG

Περίπλοκη παθοφυσιολογία της στηθάγχης Ασαφής συσχέτιση με ΟΣΣ Παρά τις υπάρχουσες θεραπείες συμβαίνουν συχνά ισχαιμικά επεισόδια PCI είναι μία προσέγγιση για την μείωση της συχνότητας Χρειάζονται μελέτες για όλες τις μη επεμβατικές θεραπείες, μόνες ή και σε συνδυασμό Bhatt AB, Stone PH. Curr Opin Cardiol. 2006;21:492 502. Boden WE et al. Am Heart J. 2006;151:1173 9.