Συλλοίµωξη HIV / HCV. Kωνσταντίνος Παπανικολάου. Παθολόγος-Λοιµωξιολόγος

Συλλοίµωξη HIV / HCV Kωνσταντίνος Παπανικολάου Παθολόγος-Λοιµωξιολόγος

Επιδηµιολογία Παθογένεση Φυσική ιστορία Πρόγνωση Διάγνωση Παρακολούθηση Θεραπεία

Επιδηµιολογία Συλλοίµωξης Στις ΗΠΑ περίπου 30% των HIV (+) ασθενών έχουν συλλοίµωξη HCV Ευρώπη: 15-20% (Γερµανία, Δανία) ως >40% (Ισπανία) Injection Drug Users: 50 90% Men who have sex with men (MSM): 4 21%, µε αυξητική τάση Ετεροφυλόφιλοι: πιθανά < 1%

EuroSIDA 14,310 HIV (+) pts 24% HCV Ab (+) 23% HCV RNA (-) Soriano et al., JID 2008: 198

Φυσική Πορεία HIV και HCV A. Y. Kim and R. T. Chang, Gastroenterology 2009; 137: 795

Aνοσιακή Απόκριση σε HCV HCV Ιαιµία Ισχυρές CD4 CD8 Τ-κυτταρικές αντιδράσεις Αντιγονοπαρουσίαση από Ειδικά HLA I-II

Χρόνια HCV Λοίµωξη Ρυθµιστικά Τ-κύτταρα & αντιφλεγµονώδεις κυτταροκίνες (IL-10, TGF-β) Υψηλό φορτίο Μεταλλάξεις αντοχής Τ-κυτταρική εξάντληση Κάθαρση Ισχύς Διάρκεια Τ-κυτταρικών αντιδράσεων

Παθογένεση (Ι) Paul Klenerman and Arthur Kim, PLoS Medicine 2007; 4 (10) : e240

Αποτέλεσµα HIV στον HCV - ανοσολογικά αίτια Εκσεσηµασµένη απώλεια ενδοηπατικών CD4 T-κυττάρων απώλεια ρυθµιστικής λειτουργίας έλλειψη IL-10 Ίνωση Paul Klenerman and Arthur Kim, PLoS Medicine 2007; 4 (10) : e240

Παθογένεση (ΙI) A. Y. Kim and R. T. Chang, Gastroenterology 2009; 137: 795

HIV - εντεροπάθεια A. Y. Kim and R. T. Chang, Gastroenterology 2009; 137: 795

Hepatitis C: Epidemiology, Diagnosis, and Treatment Hepatitis C Virus Infection Natural History Acute HCV Resolved 15% (15%) Chronic HCV 85% (85%) Stable 80% (68%) Cirrhosis 20% (17%) HCC, hepatocellular carcinoma Slowly progressive 75% (13%) HCC Liver failure 25% (4%) clinicaloptions.com/hep

Φυσική ιστορία ΗΙV / HCV Αύξηση Νοσηρότητας και Θνητότητας. Λιγότερο πιθανή ιϊκή κάθαρση. Ταχύτερη εξέλιξη σε ίνωση. Υψηλότερος κίνδυνος απώλειας αντιρρόπησης. Αυξηµένος κίνδυνος Ηπατοκυτταρικού καρκινώµατος. ART και αγωγή HCV επιδρούν ευεργετικά.

Ιολογική Κάθαρση Αυξηµένος κίνδυνος µετάδοσης HCV (MSM) (ακεραιότητα εντερικού βλεννογόνου, εξάλειψη εντερικών CD4). Ελαττωµένη πιθανότητα αυτόµατης κάθαρσης HCV (άµβλυνση Τ- κυτταρικής απόκρισης). Αυξηµένη πιθανότητα υποτροπής ακόµα και µετά από αυτόµατη κάθαρση (άµβλυνση Τ-κυτταρικής απόκρισης).

Κάθαρση οξείας HCV λοίµωξης σε HIV(+) pts 112 pts, HIV+ / Acute HCV 47.5% plateau viraemia 37.5% fluctuating viraemia (επιλοίµωξη µε νέο στέλεχος, ανεπαρκής Τ-cell response) 15% αυτόµατη κάθαρση, που σχετίστηκε µε: Πτώση 2.2 log10 HCV RNA µετά από 100 ηµέρες Αυξηµένη χολερυθρίνη Αυξηµένη ALT >1000 IU/ml CD4 > 650 Thompson et al, Gut 2011;60:837

Ίνωση (Ι) 122 pts HIV / HCV (διάµεσα CD4 = 305) i. F2- F4 60% HIV/HCV HCV ii. Μέσο διάστηµα για κίρρωση 26 έτη 122 pts HCV i. F2 - F4 47% ii. Μέσο διάστηµα για κίρρωση 38 έτη Αλκοόλ, CD4 < 200, Ηλικία κατά την HCV λοίµωξη < 25 έτη πρόοδος ίνωσης Benhamou et al, Hepatol 30 (4), 1999

Ίνωση (ΙΙ) HCV Infected pts (n=147) HIV / HCV Coinfected pts (n=41) Est. duration HCV (years) 17.9 (19-24) 15.3 (13 18) HCV load, mean x 10 6 c/ml 2.33 5.7 (p <.001) NIA (necroinflammatory activity) score, mean 6.0 4.7 Liver Fibrosis Score, mean 1.18 1.80 (p =.04) Fibrosis stage F4 (Cirrhosis) 9 (6%) 9 (22%) (p =.04) Fibrosis Progression Rate 0.106 0.144 (p =.04) Martinez Sierra et al, CID 2003:36

Ίνωση Συσχέτιση µε αριθµό CD4 και ανοσολογική αποκατάσταση µετά ART A. CD4 κατά τη διάγνωση <200 (Λευκές) vs >200 (Μαύρες) Β. CD4 µετά λήψη ART < 500 (Λευκές) vs > 500 (Μαύρες) Martinez Sierra et al, CID 2003:36

Θνησιµότητα HCV Λοίµωξης: Γαλλία, 2001 80 Αge at death (years) 70 60 50 40 30 20 10 0 HCV HCV plus excessive alcohol consumption HCV/HIV coinfection Marcellin et al, J Hepatol 2008

Hepatitis C Virus Infection Related Morbidity and Mortality among Patients with Human Immunodeficiency Virus Infection 263 HIV+ 166 HIV / HCV 60 HCV+ F-up 34 months Θάνατοι HIV vs HIV/ HCV = 7% vs 11% (p <. 02). Monga et al, CID 2001: 33

AASLD Practice Guidelines: An Update clinicaloptions.com/hepatitis Liver Disease a Leading Cause of Death in HIV- Infected Patients D:A:D study (N = 23,441) Median FU: 3.5 yrs Baseline characteristics Previous AIDS: 26.4% HCV positive: 22.5% Active HBV infection: 6.8% Receiving antiretrovirals: 88.7% Mortality over 3.5 yrs median FU Total: 5.3% Incidence: 1.62/100 patient-yrs Median age: 44 yrs Weber R, et al. Arch Intern Med. 2006;166:1632-1641. Deaths (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 31 AIDS N = 1246 15 Liver-Related Diseases 11 CVD

Liver-Related Deaths in Persons Infected with the Human Immunodeficiency Virus The D:A:D Study Arch Intern Med. 2006;166:1632 181 θάνατοι Συνήθως IDU Συνήθως HCV / HBV Coinfection Προγνωστικοί παράγοντες: ü Χαµηλά CD4 ü Μεγάλη ηλικία ü IDU ü HCV ü Ενεργός HBV

Νοσηρότητα - Αντιρροπούµενη Κίρρωση 154 HIV / HCV pts µε αντιρροπούµενη κίρρωση Follow up 10 έτη 36 (23.4%) εµφάνισαν απώλεια αντιρρόπησης Συνηθέστερη εκδήλωση: ασκίτης Παράγοντες κινδύνου: Baseline CD4 < 300 Μη λήψη θεραπείας HCV Pineda et al, Clin Infect Dis 2009; 49:1274 82

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωµα στην HIV λοίµωξη Σχετίζεται µε HCV (όχι µε HBsAg). Τοπικά διηθητικό και / ή µε εξωλεµφαδενική µετάσταση κατά τη διάγνωση. Βραχύτερη επιβίωση. Puoti et al, AIDS 2004, 18:2285 2293 8 φορές συχνότερο στους HIVθετικούς σε σχέση µε το γενικό πληθυσµό. Patel et al, Ann Intern Med. 2008;148:728-736

Eπίδραση SVR στη θνησιµότητα Event No SVR (n = 973) SVR (n = 626) P Liver-related events Any event 135 (13.9%) 10 (1.6%) <.001 Liver decompensation 113 (11.6%) 6 (1.0%) <.001 Hepatocellular Carcinoma 28 (2.9%) 3 (0.5%).001 Liver transplantation 21 (2.2%) 4 (0.6%).017 HIV related events AIDS defining conditions 41 (4.2%) 9 (1.4%).002 Mortality Deaths overall 90 (9.2%) 8 (1.3%) <.001 Liver-related deaths 55 (5.7%) 3 (0.5%) <.001 Non-liver-related deaths 32 (3.3%) 5 (0.8%).001 AIDS-related deaths 5 (0.5%) 0 (0.0%).072 Non-liver, Non-AIDS 27 (2.8%) 5(0.8%).006 Berenguer et al, Clin Infect Dis 2012;55(5):728

Επίδραση ART στους παθογενετικούς µηχανισµούς Αντιστρέφεται η απώλεια CD4 (αποκατάσταση της HCV- ειδικής Τ- κυτταρικής ανοσίας). Η απώλεια των CD4 στο έντερο δεν αποκαθίσταται πλήρως. Μερική αποκατάσταση εντερικού βλεννογόνου. Πτώση HIV RNA και πρωτεϊνών HIV (ελάττωση σηµάτων απόπτωσης ηπατοκυττάρων). Πιθανή επιδείνωση στεάτωσης και οξειδωτικού stress.

Επίδραση HCV στην HIV λοίµωξη EuroSIDA 1960 HIV / HCV pts 3997 HIV pts Καµία σχέση µεταξύ HCV Ab positivity και AIDS-related θανάτους ή καθοριστικά του AIDS νοσήµατα Not HCV RNA positive Καµία διαφορά στην ιολογική ανταπόκριση στην ART Rockstroh et al., JID 2005:192

EuroSIDA Ανοσολογική ανταπόκριση στην ART

EuroSIDA Immune Recovery NOT influenced by HCV RNA or Genotype Peters et al, J Acquir Immune Defic Syndr 2009;50:457

Επίδραση HCV genotype 207 ασθενείς HIV / HCV, αιµορροφιλικοί έφηβοι, follow up 7y. Γονότυπος 1: 152 pts, Non-1: 29 pts. Ο γονότυπος 1 συνδέεται µε χαµηλότερες τιµές CD4 και αυξηµένη AIDS σχετική θνησιµότητα. Yoo et al, JID 2005; 191:4-10

Progression to AIDS-related Mortality Non 1 1 1 Gen 1 vs Non-1 (P =.037) Yoo et al, JID 2005; 191:4-10

Παρακολούθηση

Αρχική Αξιολόγηση Κατάχρηση εξαρτησιογόνων ουσιών (θεραπεία υποκατάστασης µε µεθαδόνη ή βουπρενορφίνη) Ψυχιατρικό ιστορικό Λήψη φαρµάκων Κοινωνικό ιστορικό Σεξουαλικό ιστορικό ενηµέρωση για τρόπους µετάδοσης Φυσική εξέταση: αναζήτηση σηµείων ηπατικής ανεπάρκειας: αραχνοειδή αγγειώµατα, κεφαλή µέδουσας, σπληνοµεγαλία, ερύθηµα παλαµών

Περίθαλψη Ασθενών µε Συλλοίµωξη HCV Λοίµωξη Αναζήτηση επικίνδυνων συµπεριφορών Εξέταση για HCV, HIV Eκπαίδευση στη πρόληψη Εµβολιασµός για hep A, B Έλεγχος συννοσηροτήτων Εξάρτηση από ουσίες Ψυχιατρική παρακολούθηση Κοινωνική υποστήριξη Αξιολόγηση ηπατικής λειτούργίας Θεραπεία HCV Πρωτοβάθµια φροντίδα HIV Kλινική εξέταση, αξιολόγηση Συµβουλευτική για τον HIV, εξέταση, παραποµπή Στοµατική υγεία Συµβουλευτική διατροφής, συµµόρφωσης Συννοσηρότητες Υπηρεσίες απεξάρτησης Υπηρεσίες Ψυχικής υγείας Kresina et al, Clin Infect Dis 2005; 41:S83-88

ΔΙΑΓΝΩΣΗ Ανίχνευση αντισωµάτων (antihcv) επιβεβαιώνει έκθεση σε HCV, αλλά δεν διαχωρίζει παρελθούσα ιαθείσα λοίµωξη από χρόνια ηπατίτιδα Διάγνωση χρόνιας ηπατίτιδας µε µέτρηση ιαιµίας (HCV RNA)

Οξεία Ηπατίτιδα C Ο εντοπισµός των ασθενών µε οξεία ηπατίτιδα C έχει µεγάλη σηµασία, καθώς η θεραπεία στην οξεία φάση της νόσου οδηγεί σε υψηλότερα επίπεδα SVR (έως 80% σε γονότυπο 2,3) σε σχέση µε την θεραπεία της χρόνιας λοίµωξης HCV. MSM, σεξ. συµπεριφορές υψηλού κινδύνου Ιστορικό, αυξ. ηπατικών ενζύµων Χ5, θετικό HCV RNA Ασυµπτωµατική λοίµωξη σε ½ -2/3 ασθενών. 20% «καθαρίζουν» τον ιό σε συλλοίµωξη

Εργαστηριακά HCV RNA γονότυπος Τρανσαµινάσες: συνήθως ALT > AST. Το αντίθετο µπορεί να οφείλεται σε κατανάλωση αλκοόλ ή παρουσία κίρρωσης. Φυσιολογικές τρανσαµινάσες δεν αποκλείουν την εξέλιξη της ηπατοπάθειας. Ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας της ART είναι αυξηµένος. PT, Αλβουµίνη, ALP, Χολερυθρίνη. Γενική αίµατος Κρεατινίνη

Σταδιοποίηση ηπατοπάθειας Βιοψία ήπατος: πλεονεκτεί των µη επεµβατικών δεικτών στην εκτίµηση της νεκροφλεγµονώδους δραστηριότητας σε µέτρια βλάβη, στη διάγνωση στεάτωσης, στη διάκριση µιτοχονδριακής τοξικότητας ART. Μη επεµβατικοί ορολογικοί δείκτες ίνωσης. Ελαστογραφία ήπατος (εκτίµηση ηπατικής ακαµψίας). Υπέρηχος: έλεγχος ανά 6-12 µήνες για ΗΚΚ σε ασθενείς µε κίρρωση. CT: διερεύνηση ευρηµάτων υπερήχου. Ενδοσκόπηση σε κάθε ασθενή µε κίρρωση.

Ελαστογραφία ήπατος (fibroscan) Liver Stiffness Metavir Score Fibrosis 2.5 7 kpa F0 F1 Ήπια 7 9.5 kpa F2 Αρχόµενη 9.5 12.5 kpa F3 Σοβαρή > 12.5 kpa F4 Κίρρωση F0: όχι ίνωση F1: πυλαία ίνωση χωρίς διαφραγµάτια F2: πυλαία ίνωση µε λίγα διαφραγµάτια F3: πολλά διαφραγµάτια χωρίς κίρρωση F4 : κίρρωση

Γονότυπος HCV 6 διαφορετικοί γονότυποι. Συνηθέστεροι 1, 3. Προσδιορισµός κατά τον αρχικό έλεγχο. Καθορίζει τη πιθανότητα επίτευξης SVR µετά από θεραπεία. Ø Γονότυποι 2, 3 ευνοϊκή πρόγνωση Ø Γονότυποι 1, 4 ιστορικά µικρή πιθανότητα SVR Πιθανώς σχέση µε τη πρόγνωση της ηπατοπάθειας και την ανοσολογική ανταπόκριση µετά την έναρξη ART.

Θεραπεία H ART (αντιρετροϊική αγωγή) σε καποιο βαθµό επιβραδύνει τη πρόοδο της ίνωσης. Η θεραπεία για τον ιό HCV δίνει τη δυνατότητα εκρίζωσής του µέσα σε καθορισµένη θεραπευτική περίοδο και σε κάθε ασθενή µε συλλοίµωξη πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο θεραπείας, εφόσον το όφελος υπερβαίνει τους κινδύνους. Ο πρωταρχικός στόχος της αντι-hcv θεραπείας είναι η παρατεταµένη ιολογική ανταπόκριση (SVR) που ορίζεται ως µη ανιχνεύσιµο HCV-RNA, 24 εβδοµάδες µετά το τέλος της θεραπείας. Οι πληροφορίες που αφορούν το γονότυπο και τη σταδιοποίηση της ηπατικής ίνωσης είναι σηµαντικές για τις θεραπευτικές αποφάσεις.

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis Assessing HIV+ Patients for Immediate or Deferred HCV Therapy HCV Therapy in HIV/HCV-Coinfected, HCV Treatment-Naive Patients Liver Fibrosis No/minimal fibrosis (F0-F2) [24,25] Advanced fibrosis (F3-F4); cirrhosis [26] Consider HCV Therapy Eligible to Defer HCV Therapy Antiretroviral therapy for HIV treatment-naive HIV/HCVcoinfected patients CD4+ cell count < 500 cells/mm 3 : initiate antiretroviral therapy for HCV treatment optimization [24,25] CD4+ cell count > 500 cells/mm 3 : may defer antiretroviral therapy until HCV therapy completed [25] 24. EACS Guidelines, Version 7.0. October 2013. 25. DHHS Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. February 2013. 26. Macías J, et al. Clin Infect Dis. 2013;2013;57:1401-1408.

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis New Standard of Care for HCV in 2013/2014 Standard Interferon Interferon + Ribavirin 1991 1998 2001 Peginterferon/ Ribavirin Boceprevir or Telaprevir + P/ R GT1 GT2/3 Simeprevir or Sofosbuvir + P/R 2005 2011 2013 2013 Sofosbuvir + Ribavirin

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis SVR With PegIFN/RBV by Genotype: Coinfection vs Monoinfection HIV/HCV Coinfection HCV Monoinfection SVR Range, % GT1 or GT4 [27-31] GT2 or GT3 [27-31] GT1 or GT4 [32] GT2 or GT3 [32] PegIFN/RBV (600-1200 mg) 14-35 44-73 0-82* 76-82 *SVR rates for GT1 or GT4 unaffected by baseline viral titer. PegIFN/RBV for 48 weeks using 1000 mg or 1200 mg dose of pegifn resulted in higher rates of SVR compared with 24 weeks of therapy and/or 800 mg dose of pegifn. 27. Carrat F, et al. JAMA. 2004;292:2839-2848. 28. Laguno M, et al. Hepatology. 2009;49:22-31. 29. Chung RT, et al. N Engl J Med. 2004;351:451-459. 30. Torriani FJ, et al. N Engl J Med. 2004;351:438-450. 31. Núñez M, et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2007;23:972-982. 32. Peginterferon alfa 2a [package insert].

AASLD Practice Guidelines: An Update clinicaloptions.com/hepatitis Proposed Optimal Duration of PegIFN/RBV Therapy in Coinfected Patients Wk 4 Wk 12 Wk 24 Wk 48 Wk 72 HCV RNA negative HCV RNA positive GT2/3 GT1/4** > 2 log drop in HCV RNA < 2 log drop in HCV RNA 33. EACS Guidelines, Version 7.0. October 2013. Stop 24-wk therapy* HCV RNA negative HCV RNA positive GT2/3 GT1/4 Stop 48-wk therapy 72-wk therapy *In patients with baseline low viral load and minimal liver fibrosis. **Where no access to DAA available or high chances of cure even with dual therapy (favorable IL28B genotype, low HCV viral load, and no advanced fibrosis).

Ορολογία RVR = rapid virological response (undetectable HCV RNA week 4 Tx) ervr = extended RVR (undetectable HCV RNA week 12 Tx) EVR = early virological response (drop HCV RNA 2log week 12 Tx) cevr = complete EVR (undetectable HCV RNA week 12 Tx) Null response = < 2log πτώση HCV RNA week 12 Tx) Relapsers: επανεµφάνιση HCV RNA µετά τη θεραπεία EOT = end of treatment response (undetectable HCV RNA στο τέλος Tx) SVR 12/24 = sustained virological response (undetectable HCV RNA 12 και 24 εβδοµάδες µετά το τέλος Tx)

Πιθανότητα SVR ανάλογα µε τη πτώση HCV RNA

SVR (%) AASLD Practice Guidelines: An Update clinicaloptions.com/hepatitis The Good News 100 PegIFN DAAs 2011 2013 90+ 80 60 40 Standard IFN 1991 RBV 1998 34 42 2001 39 55 70+ 20 0 6 IFN 6 mos 16 IFN 12 mos IFN/RBV 6 mos IFN/RBV 12 mos PegIFN 12 mos PegIFN/ RBV 12 mos PegIFN/ RBV/ DAA Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD. DAA + RBV ± PegIFN

2011-2013

EACS Guidelines Oct 2013

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis Study 110: Telaprevir + PegIFN/RBV in GT1 HCV/HIV Coinfection Phase II randomized controlled trial [34] Telaprevir TID + pegifn/rbv vs pegifn/rbv alone for 48 weeks HCV treatment-naive HIV+ patients (N = 60) No HIV breakthrough Safety and tolerability Increased pruritus, headache, nausea, rash, and dizziness with telaprevir-based therapy Anemia: 18% in both groups SVR comparable to GT1 HCVmonoinfected patients (75%) [35] SVR (%) 34. Sulkowski MS, et al. Ann Intern Med. 2013;159:86-96. 35. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 100 80 60 40 20 n/n = 0 71 69 80 5/ 7 11/ 16 12/ 15 74 28/ 38 Telaprevir + PegIFN/RBV No ART EFV/TDF/FTC ATV/ritonavir + TDF/FTC Total 33 2/ 6 50 50 4/ 8 4/ 8 45 10/ 22 PegIFN/RBV

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis Study P05411: Boceprevir + PegIFN/RBV in GT1 HCV/HIV Coinfection Phase II randomized controlled trial [36] PegIFN/RBV lead-in 4 weeks then boceprevir + pegifn/rbv for 44 weeks vs pegifn/rbv alone for 48 weeks HCV treatment-naive HIV+ patients (N = 98) All with HIV-1 RNA < 50 cells/ml on antiretroviral therapy No difference in HIV breakthrough Safety and tolerability Increased anemia, pyrexia, and decreased appetite with boceprevirbased therapy SVR (%) 100 80 60 40 20 SVR comparable to GT1 HCVmonoinfected patients (68%) [37] 0 36. Sulkowski M, et al. Lancet Infect Dis. 2013;13:597-605. 37. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 63 29 n/n = 40/64 10/34 Boceprevir + PegIFN/RBV PegIFN/RBV

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis RGT Paradigm With BOC + PegIFN/RBV in Tx-Naive Patients Indicated for all noncirrhotic treatment-naive patients Undetectable < 100 IU/mL HCV RNA Undetectable PegIFN/ RBV BOC + PegIFN/RBV Early response stop at Wk 28; f/u 24 wks 0 4 8 12 24 28 36 48 HCV RNA Detectable < 100 IU/mL Undetectable Slow response extend triple therapy to Wk 36; PR to Wk 48; f/u 24 wks PegIFN/ RBV BOC + PegIFN/RBV PegIFN/RBV 0 4 8 12 24 28 36 48 Boceprevir [US package insert]. July 2012. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. Boceprevir [EU package insert]. July 2012.

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis RGT With TVR + PegIFN/RBV in Tx-Naive Patients and Previous Relapsers Indicated for all noncirrhotic treatment-naive pts and previous relapsers* [1,3] HCV RNA Undetectable Undetectable Undetectable TVR + PegIFN/RBV PegIFN/RBV ervr stop at Wk 24, f/u 24 wks 0 4 12 24 HCV RNA Detectable Undetectable or ( 1000 IU/mL) detectable ( 1000 IU/mL) Undetectable No ervr extend pegifn/ RBV to Wk 48; f/u 24 wks 48 TVR + PegIFN/RBV PegIFN/RBV 0 4 12 24 48 *AASLD guidelines say RGT may be considered for previous partial responders [2] but package inserts recommend 48 wks of therapy. [1,3] 1. Telaprevir [US package insert]. October 2012. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Telaprevir [EU package insert]. March 2012.

RGT: όχι στη Συλλοίµωξη

AASLD Practice Guidelines: An Update clinicaloptions.com/hepatitis Common AEs of DAAs in Current Trials in Naive Pts Agent AEs More Frequent in Experimental Arm vs PR Discontinuations due to AEs, % (Wk) Boceprevir [1] Anemia, dysgeusia 14 (48) Telaprevir [2] Rash, anemia, pruritus, nausea 10 (48) ANA598 [3] Rash incidence and severity increased with 400-mg dose 2 (12) BI 201335 [4] Gastrointestinal events, jaundice, and rash* 5 (12) BMS-790052 [5] None reported 8 (12) Danoprevir [6] ALT elevation, neutropenia, nausea diarrhea 4 (12) Filibuvir [7] None reported 0 (4) RG7128 [8] None reported 2 (12) TMC435 [9] Mild bilirubin increases in first 2 wks of therapy 7 (24) Vaniprevir [10] Vomiting with 600-mg dose 0 (6) *Higher in BID dosing than QD. 1. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. 2. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 3.Lawitz E, et al. AASLD 2010. Abstract 31. 4. Sulkowski M, et al. EASL 2010. Abstract 1190. 5. Pol S, et al. EASL 2010. Abstract 1189. 6. Terrault N, et al. AASLD 2010. Abstract 32. 7. Jacobson I, et al. EASL 2010. Abstract 2088. 8. Jensen DM, et al. AASLD 2010. Abstract 81. 9. Fried M, et al. AASLD 2010. Abstract LB-5. 10. Manns MP, et al. AASLD 2010. Abstract 82.

Seizing the Opportunity clinicaloptions.com/hepatitis ADVANCE: Influence of Baseline Patient and Virus Factors on SVR With TVR Data from TVR12 + pegifn-α2a/rbv arm only 100 90 75 79 71 78 74 78 62 71 73 SVR (%) 50 25 0 n/ N = 118/ 149 152/ 213 64/ 82 207/ 281 226/ 290 45/ 73 1b 1a < 800,000 800,000 F0-2 F3/F4 Genotype [1] HCV RNA (IU/mL) [1] Fibrosis [1] 45/ 50 48/ 68 16/ 22 CC CT TT IL28B* [2] *IL28B testing was in whites only. 1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 2. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369.

2014

The Future Has Arrived clinicaloptions.com/hepatitis HCV Life Cycle and DAA Targets NS5A inhibitors Block replication complex formation, assembly Receptor binding and endocytosis Transport and release Translation and polyprotein processing Fusion and uncoating (+) RNA LD ER lumen LD Virion assembly NS3/4 protease inhibitors ER lumen Membranous web LD RNA replication NS5B polymerase RNA inhibitors replication Nucleoside/nucleotide Nonnucleoside Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

24th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com Multiple Classes of Direct-Acting Antiviral Agents 5 UTR Core E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B p7 3 UTR Protease Polymerase Ribavirin NS3 Protease Inhibitors NS5A Replication Complex Inhibitors NS5B NUC Inhibitors NS5B Non-NUC Inhibitors Telaprevir Boceprevir Simeprevir Asunaprevir ABT-450 MK-5172 Faldaprevir Sovaprevir ACH-2684 Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir MK-8742 GS-5885 GS-5816 ACH-3102 PPI-668 GSK2336805 Samatasvir Sofosbuvir VX-135 IDX21437 ACH-3422 Dasabuvir BMS-791325 PPI-383 GS-9669 TMC647055 *Representative list; may not be fully inclusive.

Sofosbuvir (Sovaldi) Polymerase inhibitor, 400 mg x 1, ± τροφή Όχι κανόνες διακοπής Όχι προσαρµογή σε νεφρική ανεπάρκεια Ανεπιθύµητες ενέργειες: v ΚΝΣ: κακουχία, κεφαλαλγία, αϋπνία, ευερεθιστότητα v Δέρµα: κνησµός, εξάνθηµα v ΓΕΣ: ναυτία, ανορεξία, διάρροια v Αναιµία (Hgb <10 g/dl 6 23%), ουδετεροπενία <1% v Πυρετός

Simeprevir (Olysio) Protease inhibitor, 150 mg x 1, µε τροφή Κανόνες διακοπής: ανιχνεύσιµο HCV RNA week 4. Ανεπιθύµητες ενέργειες: v Δέρµα: εξάνθηµα, κνησµός v ΓΕΣ: ναυτία v Ήπαρ: υπεροχολερυθριναιµια

The Future Has Arrived clinicaloptions.com/hepatitis Not All Direct-Acting Antivirals are Created Equal Characteristic Protease Inhibitor * Protease Inhibitor ** NS5A Inhibitor Nuc Polymerase Inhibitor Non-Nuc Polymerase Inhibitor Resistance profile Pangenotypic efficacy Antiviral potency Adverse events Good profile Average profile Least favorable profile *First generation. **Second generation.

The Future Has Arrived clinicaloptions.com/hepatitis Potential Options 2nd-gen PI Efficacy Peg/RBV + BOC/TVR Peg/RBV + 2nd-gen DAA Nuc NS5A Peg/RBV Tolerability/Safety

The Future Has Arrived clinicaloptions.com/hepatitis Options for IFN-Based Quad Therapy Peg/RBV + 2 DAAs Peg/RBV + PI + NS5A Efficacy Peg/RBV + BOC/TVR Peg/RBV + 2nd-gen DAA Peg/RBV + PI + Nuc Peg/RBV Tolerability/Safety

The Future Has Arrived clinicaloptions.com/hepatitis Examples of IFN-Free DAA Combinations Efficacy Peg/RBV + BOC/TVR Peg/RBV + 2 DAAs Peg/RBV + 2nd-gen DAA IFN-free DAA combos PI + Nuc + Peg/RBV IFN-free DAA combo Tolerability/Safety

Highlights From EASL 2014 clinicaloptions.com/hepatitis WHO HCV Guidelines 2014: Recommendations on HCV Treatment All adults and children with chronic HCV infection, including people who inject drugs, should be assessed for antiviral treatment (strong recommendation; moderate quality of evidence) PegIFN + RBV recommended rather than standard nonpegylated IFN with RBV (strong recommendation; moderate quality of evidence) TVR or BOC, in combination with pegifn/rbv, suggested for GT1 chronic HCV infection rather than pegifn/rbv alone (conditional recommendation; moderate quality of evidence) Sofosbuvir, in combination with RBV with or without pegifn (depending on HCV genotype), recommended for GT1-4 HCV infection rather than pegifn/rbv alone (and rather than no treatment for persons who cannot tolerate IFN) (strong recommendation; high quality of evidence) Simeprevir, in combination with pegifn/rbv, recommended for GT1b HCV infection and genotype 1a HCV infection without the Q80K polymorphism, rather than pegifn/ RBV alone (strong recommendation; high quality of evidence) WHO 2014. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection.

AASLD Guidelines Jan 2014 Ένδειξη για θεραπεία, πότε και σε ποιους? Highest priority for tx owing to highest risk for severe complications Ø Προχωρηµένη ίνωση (Μetavir F3), ή αντιρροπούµενη κίρρωση (F4) Ø Mεταµόσχευση οργάνου Ø Κρυοσφαιριναιµία µε βλάνη οργάνου (αγγειΐτιδα) Ø Πρωτεϊνουρία, νεφρωσικό, Μεµβρανοϋπερπλαστική σπειραµατονεφρίτιδα

AASLD Guidelines Jan 2014 High priority for tx owing to high risk for complications Ø Ίνωση (Metavir F2) Ø HIV coinfection Ø HBV coinfection Ø NASH Ø ΣΔ τύπου ΙΙ

AASLD Guidelines Jan 2014 Άτοµα µε υψηλό κίνδυνο µετάδοσης του HCV Ø MSM µε υψηλού κινδύνου πρακτικές Ø Ενεργοί IDU Ø Φυλακισµένοι Ø Αιµοκαθαιρόµενοι

Genotype 1 (coinfection) Recommended Alternative NOT recommended ART

Genotype 2 (coinfection) Recommended Alternative NOT recommended ART

Genotype 3 (coinfection) Recommended Alternative NOT recommended ART

Genotype 4 (coinfection) Recommended Alternative NOT recommended ART

Genotype 5, 6 (coinfection) Recommended Alternative NOT recommended ART

PI Failure Recommended SOF x 12 wks + PEG/RBV x 12-24 wks Alternative SOF + RBV x 24 weeks (IFN ineligible) SOF + PEG/RBV x 24 weeks (IFN eligible) NOT recommended PEG/RBV ± telaprevir or boceprevir or SMV Tx of decompensated cirrhosis with IFN, SMV

Κίρρωση Αντιρροπούµενη: ίδια θεραπεία µε απουσία κίρρωσης Μη αντιρροπούµενη: SOF (400 mg) plus weight-based RBV (with consideration of the patient's creatinine clearance and hemoglobin level) for up to 48 weeks NOT recommended: v Any IFN-based regimen v Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir based regimens

Highlights From EASL 2014 clinicaloptions.com/hepatitis EASL HCV Guidelines 2014: Genotype 1 Genotype Genotype 1* Options for Therapy PegIFN/ribavirin + sofosbuvir: 12 wks (A1) PegIFN/ribavirin + simeprevir : 12 wks, followed by 12 wks of pegifn/ribavirin in previously untreated pts and prior relapsers (A1), or 36 wks of pegifn/ribavirin in previous partial responders and null responders (B1) PegIFN/ribavirin + daclatasvir (genotype 1b only; B1): 12 wks followed by 12 wks of pegifn/ribavirin alone or a further 12 wks of pegifn/ribavirin + daclatasvir (response-guided therapy) (B2) Sofosbuvir + ribavirin: 24 wks for interferon-intolerant pts only, where no other interferon-free option available (B2) Sofosbuvir + simeprevir: 12 wks (ribavirin may be added for previous nonresponders & cirrhotics) (B1) Sofosbuvir + daclatasvir: 12 wks in previously untreated pts; 24 wks in treatmentexperienced patients (including TVR/BOC-experienced patients) (ribavirin may be added in previous nonresponders and cirrhotics) (B1) *In settings where recommended options are not available, treatment with pegifn/ribavirin + TVR or BOC remains acceptable. Not recommended in pts with genotype 1a and detectable Q80K polymorphism. EASL. J Hepatology. 2014;60:392-420.

Highlights From EASL 2014 clinicaloptions.com/hepatitis EASL HCV Guidelines 2014: Genotype 2-6 Genotype Genotype 2* Genotype 3* Genotype 4* Genotype 5/6* Options for Therapy Sofosbuvir + ribavirin: 12 wks (16-20 weeks in cirrhotic patients, especially treatment experienced) (A1) PegIFN/ribavirin + sofosbuvir: 12 wks for cirrhotic and/or treatment-experienced patients (B1) Sofosbuvir + ribavirin: 24 wks (unsuitable for treatment-experienced cirrhotics, no specific alternative proposed) (A2) PegIFN/ribavirin + sofosbuvir: 12 wks (A2) Sofosbuvir + daclatasvir: 12 wks (24 wks for treatment-experienced patients) (B1) PegIFN/ribavirin + sofosbuvir 12 weeks (B1) PegIFN/ribavirin + simeprevir: 12 wks, followed by 12 wks of pegifn/ribavirin in previously untreated patients & prior relapsers (B1), or 36 wks of pegifn/ribavirin in previous partial responders & null responders (B1) PegIFN/ribavirin + daclatasvir: 12 wks followed by 12 wks of pegifn/ribavirin alone or a further 12 wks of pegifn/ribavirin + daclatasvir (response-guided therapy) (B1) Sofosbuvir + ribavirin: 24 wks for interferon-intolerant patients (C2) Sofosbuvir + simeprevir: 12 wks (ribavirin may be added in previous nonresponders and cirrhotics) (B2) Sofosbuvir + daclatasvir: 12 wks in previously untreated patients; 24 wks in treatment-experienced patients (ribavirin may be added in previous nonresponders and cirrhotics) (B2) PegIFN/ribavirin + sofosbuvir 12 wks (B1) Sofosbuvir + ribavirin: 24 wks for interferon-intolerant patients (C2) *In settings where recommended options are not available, treatment with pegifn/ribavirin remains acceptable. EASL. J Hepatology. 2014;60:392-420.

Clinical trials

Highlights From EASL 2014 clinicaloptions.com/hepatitis Summary of New Agents for GT1 in 2013 Sofosbuvir + P/R Sofosbuvir is oral, once daily 12 wks with P/R SVR rate 89% in naives Low impact of baseline factors Simeprevir + P/R Simeprevir is oral, once daily 12 wks with P/R + 12-36 wks with P/R SVR rate 80% in naives Q80K testing will be needed in GT 1a Baseline Factor SVR12, % (n/n) Baseline Factor SVR12, % (n/n) Black Non-Black 86 (43/50) 90 (218/242) Black Non-Black 67 (29/43) 81 (378/464) Genotype 1a Genotype 1b Cirrhosis* No cirrhosis* *Represents GT 1/4/5/6. 92 (206/225) 82 (54/66) 80 (43/54) 92 (252/273) GT1a with Q80K GT 1a, no Q80K GT 1b F3-F4* F0-F2* 58 (49/84) 84 (138/165) 85 (228/267) 68 (89/130) 84 (317/378) Sofosbuvir FDA hearing. October 25, 2013. Simeprevir FDA hearing. October 24, 2013.

24th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com Sofosbuvir + PegIFN/RBV: NEUTRINO Phase III Study Design Wk 0 12 24 Sofosbuvir + PegIFN/RBV (N = 327) SVR12 Open label Sofosbuvir 400 mg QD + pegifn alfa-2a 180 µg/wk + RBV 1000-1200 mg/ day for 12 wks (no response-guided therapy) Treatment-naive, genotype 1, 4, 5, and 6 HCV-infected patients 89% of patients had genotype 1 HCV 17% of patients with cirrhosis Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.

24th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com NEUTRINO Study: Virologic Response 100 80 Sofosbuvir + PegIFN/RBV x 12 Wks 90 89 80 SVR (%) 60 40 20 0 ITT SVR12 GT1 Cirrhosis n = 327 n = 291 54 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.

24th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com Simeprevir + P/R in GT1, Tx-Naive Patients: QUEST-1/2 Phase III Trial Design Response-Guided Treatment N = 521 * SMV 150 mg QD + P/R P/R P/R N = 264 Placebo + P/R P/R P/R RGT in simeprevir arm: if HCV RNA < 25 IU/mL at Wk 4 and undetectable at Wk 12, complete treatment at Wk 24; otherwise, continue treatment to Wk 48 Wk 0 12 24 48 72 Stopping rules If HCV RNA > 1000 IU/mL Wk 4, stop SMV/placebo If HCV RNA < 2 log 10 IU/mL reduction at Wk 12, or confirmed > 25 IU/mL at Wk 24 or 36, stop all treatment *QUEST-1: n = 264; QUEST-2: n = 257. QUEST-1: n = 130; QUEST-2: n = 134. Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 1425. Manns M, et al. EASL 2013. Abstract 1413.

24th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com Simeprevir + P/R: Phase III QUEST-1: Impact of Subtype & Fibrosis Stage in GT1 SVR (%) 100 80 60 40 20 0 Overall GT1a GT1b F0-F2 F3 F4 80 71 90 50 49 52 100 83 78 58 60 0 Simeprevir P/R Simeprevir P/R 80 60 40 20 26 29 SVR: GT1b > GT1a SVR: F0-F2 > F4 SVR is lowest for patients with GT1a and baseline Q80K mutation Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 1425.

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis C212 Study: Simeprevir + PegIFN/RBV in GT1 HCV/HIV Coinfection Phase III randomized controlled trial [45] 24- or 48-week regimens: SPV + pegifn/rbv for 12 weeks, then 100 pegifn/rbv alone HCV treatment-naive or - experienced HIV+ patients (N = 106) 88% on ART (VL < 50 cells/ml) Excluded: boosted PIs, NNRTIs other than RPV 80 60 40 Safety profile similar to monoinfected pts Pruritus and photosensitivity in 20% and 2%, respectively 20 n/n = 0 SVR comparable to GT1 HCVmonoinfected pts (80%) [46] SVR12 (%) 74 78/ 106 Overall 79 42/ 53 Naive 87 13/ 15 Relapsers 70 7/ 10 Partial 45. Dieterich D, et al. EACS 2013. Abstract LBPS9/5. 46. Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 1425. 57 16/ 28 Null

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis STARTVerso4: Faldaprevir + PegIFN/RBV in GT1 HCV/HIV Coinfection Phase III open-label study 100 24- or 48-week regimens: faldaprevir + pegifn/rbv for 12 or 24 weeks, then pegifn/rbv alone 80 72 79 84 HCV treatment-naive or previous relapser HIV+ patients (N = 308) 96% on ART (VL < 50 cells/ml) Safety profile similar to monoinfected pts SVR4 (%) 60 40 Most frequent AEs: nausea, fatigue, diarrhea, headache Decrease in hemoglobin consistent with pegifn/rbv historical data 1 patient had HIV rebound requiring new ART regimen 49. Rockstroh JK, et al. AASLD 2013. Abstract 1099. 20 n/n = 0 89/ 123 Faldaprevir 120 mg* 66 84 Faldaprevir 240 mg 72/ 86 *24 wks of therapy; 12 wks of therapy Faldaprevir 240 mg*

IFN Free regimens

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis GT1 HCV Tx Naive: SVR Rates With 12 Wks of IFN-Free Tx in Phase II Studies Regimen N Study SVR 4/12, % SOF (NS5B) + RBV 25 QUANTUM [1] 56 SOF (NS5B) + RBV 25 ELECTRON [2] 84 SOF (NS5B) + LDV (NS5A) 19 LONESTAR [3] 95 SOF (NS5B) + DCV (NS5A) ± RBV 82 AI-444040 [4] 98-100 ABT-450 (PI) + ABT-267 (NS5A) + ABT-333 (NS5B) ± RBV 158 AVIATOR [5] 94 DCV (NS5A) + ASV (PI) + BMS-791325 (NS5B) 161 A1443-014 [6] 92 MK-5172 (PI) + MK-8742 (NS5A) ± RBV 65 C-WORTHY [7] 96-100 Few or no cirrhotic patients included in above studies Corresponding rates for 24-wk regimens showed SVR12/24 of 52% (QUANTUM [1] ), 95% to 100% (AI-444040 [6] ), 93% (AVIATOR [5] ), 94% (A1443-014 [8] ) 1. Lalezari LP, et al. EASL 2013. Abstract 845. 2. Gane E, et al. EASL 2013. Abstract 14. 3. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 215. 4. Sulkowski MS, et al. AASLD 2012. Abstract LB-2. 5. Kowdley K, et al. EASL 2013. Abstract 3. 6. Everson G, et al. AASLD 2013. Abstract LB-1. 7. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 76. 8. Sulkowski M, et al. EASL 2013. Abstract 1423.

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis Phase III Studies of Sofosbuvir (Nuc) + Ledipasvir (NS5A) ± RBV in GT1 HCV ION-2: GT1 Treatment-Experienced Pts (20% Cirrhotic): SOF/LDV FDC ± RBV for 12 or 24 Wks 100 SOF/LDV FDC SOF/LDV FDC + RBV 94 96 99 99 SVR12 (%) 90 60 40 20 n/n = 0 102/ 109 107/ 111 12 Wks 24 Wks Press release. These data are available in press release format only, have not been peer reviewed, may be incomplete, and we await presentation or publication in a peer-reviewed format before conclusions should be made from these data. 108/ 109 110/ 111

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis ERADICATE: SOF/LDV in ARV-Treated and Untreated HCV/HIV-Coinfected Patients Single-arm phase II trial ARV use in 37 ARV-treated patients: efavirenz (41%), raltegravir (27%), rilpivirine (21%), rilpivirine and raltegravir (8%), efavirenz and raltegravir (3%) Median baseline CD4+ count: ARV treated 576 cells/mm 3 (range: 113-1612), ARV untreated 687 cells/mm 3 (range: 319-1287) SVR12 in ARV-treated patients: 100%; not yet available in ARV-untreated patients No clinically significant changes in HIV-1 RNA or CD4+ cell count SOF/LDV well tolerated, no discontinuations or grade 4 AEs Wk 12 Patients with HCV GT1 and HIV coinfection (N = 50) SOF/LDV FDC Sofosbuvir/ledipasvir 400/90 mg FDC tablet once daily. Osinusi A, et al. EASL 2014. Abstract O14. Reproduced with permission.

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis COSMOS: Simeprevir + Sofosbuvir ± RBV in Genotype 1 HCV Patients Randomized phase IIa study Wk 12 Wk 24 Patients With GT1 HCV Cohort 1: Previous null responders, F0-F2 [1] (N = 80) Cohort 2: Naives and previous null responders, F3-F4 [2] (N = 87) Simeprevir + Sofosbuvir + RBV (n = 30) Simeprevir + Sofosbuvir (n = 16) Simeprevir + Sofosbuvir + RBV (n = 27) Simeprevir + Sofosbuvir (n = 14) Simeprevir 150 mg QD; sofosbuvir 400 mg QD; weight-based RBV 1000-1200 mg/day. 1. Sulkowski M, et al. EASL 2014. Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O165.

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis COSMOS: SVR12 in Cohorts 1 and 2 by HCV Subgenotype and Baseline Q80K SVR12 (%) GT1b GT1a without Q80K GT1a with Q80K Cohort 1 (F0-F2 Nulls)* [1] Cohort 2 (F3-F4 Naives/Nulls)* [2] 100 80 100 100 89 100 100 100 100 100 89 100 100 83 100 100 89 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 93 88 88 95 96 60 40 20 0 4/ 4 7/ 7 8/ 9 SMV/SOF + RBV 3/ 3 7/ 7 3/ 3 SMV/SOF 6/ 6 12/ 12 8/ 9 SMV/SOF+ RBV SMV/SOF SMV/SOF ± RBV 24 Wks 12 Wks Overall 4/ 4 4/ 4 5/ 6 7/ 17 30/ 30 24/ 27 6/ 6 11/ 11 11/ 11 SMV/SOF + RBV 4/ 4 7/ 7 4/ 4 SMV/SOF 5/ 5 13/ 14 7/ 8 SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF ± RBV 24 Wks 12 Wks Overall 3/ 3 7/ 8 3/ 3 18/ 18 38/ 25/ 40 26 *Excluding patients who discontinued for nonvirologic reasons. 1. Sulkowski M, et al. EASL 2014. Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O165.

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis PHOTON-1: Sofosbuvir + RBV in GT1/2/3 HIV/HCV Coinfection Phase III open-label study 12- (GT2/3 treatment-naive) or 24- week regimens (GT1 treatmentnaive, GT2/3 treatment experienced): sofosbuvir + RBV HCV treatment-naive or - experienced HIV+ patients (N = 223) Approx 76% on ART (VL < 50 cells/ ml), various standard regimens Safety profile similar to monoinfected patients; consistent with RBV Most frequent AEs: fatigue, insomnia, headache, nausea, diarrhea 2 patients had transient HIV rebound due to nonadherence 47. Sulkowski MS, et al. AASLD 2013. Abstract 212. SVR12 (%) 100 80 60 40 20 n/n 0 Virologic Outcomes for Treatment-Naive Patients by GT 76 87/ 114 88 23/ 26 67 28/ 42 GT1 GT2 GT3

PI Failure

Clinicians and Faculty Define Strategies for the Next Era of HCV Therapy clinicaloptions.com/hepatitis High SVR Rates With 24 Wks of All-Oral Therapy in GT1 Patients With PI Failure 100 100 100 100 95* 80 Patients (%) 60 40 20 n/n = 0 21/ 21 20/ 20 SVR4 *1 patient in daclatasvir/sofosbuvir/rbv arm had missing data at Wk 12 posttreatment; this patient had undetectable HCV RNA at Wk 4 and Wk 24 posttreatment. Sulkowski MS, et al. EASL 2013. Abstract 1417. 21/ 21 19/ 20 SVR12 24 wks of daclatasvir + sofosbuvir 24 wks of daclatasvir + sofosbuvir + RBV

Clinicians and Faculty Define Strategies for the Next Era of HCV Therapy clinicaloptions.com/hepatitis LONESTAR: High SVR Rates With 12 Wks of Therapy in GT1 Patients With PI Failure 100 95 100 80 SVR12 (%) 60 40 12 wks of SOF/LDV FDC 12 wks of SOF/LDV FDC + RBV 20 n/n = 0 18/ 19 21/ 21 Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 215.

Clinicians and Faculty Define Strategies for the Next Era of HCV Therapy clinicaloptions.com/hepatitis SOF-Based IFN-Free DAA Treatment in GT1 Treatment-Experienced Patients SOF + LDV + RBV x 12 wks (prior null, noncirrhotic) SOF + LDV + RBV x 12 wks (TE with cirrhosis) SOF + LDV x 12 wks (TE with cirrhosis) SOF + LDV x 12 wks (prior PI failures, 50% cirrhotic) 100 100 [1] 100 [2] 95 [3] SVR 4/12 (%) 80 60 40 20 0 n/n = 9/9 9/9 2 DAAs + RBV 70 [2] 7/10 18/19 2 DAAs, No RBV 1. Gane EJ, et al. CROI 2013. Abstract 41LB. 2. Gane EJ, et al. AASLD 2013. Abstract 73. 3. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 215.

Genotype 3

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis FISSION: Poorer Response to SOF/RBV in GT3 vs GT2 Naives, Especially Cirrhotics All Patients Patients With Cirrhosis SVR12 (%) 100 80 60 40 97 78 56 63 91 62 34 SOF/RBV 12 Wks PegIFN/RBV 24 Wks 30 20 n/n = 0 68/ 70 GT2 52/ 67 102/ 183 110/ 176 GT3 10/ 11 GT2 8/ 13 13/ 38 11/ 37 GT3 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis FUSION: Impact of Cirrhosis and Duration on SVR Rates 100 96 Genotype 2 Genotype 3 Sofosbuvir + RBV 12 wks 100 Sofosbuvir + RBV 16 wks 100 80 78 80 SVR12 (%) 60 40 60 SVR12 (%) 60 40 37 63 61 20 20 19 n/n = 25/26 23/23 6/10 7/9 n/n = 14/38 25/40 5/26 14/23 0 0 No Cirrhosis Cirrhosis No Cirrhosis Cirrhosis Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368:1867-1877.

Έναρξη ή αναβολή Θεραπείας?

Seizing the Opportunity clinicaloptions.com/hepatitis Severity of Disease Increases Need for HCV Therapy but Also Impairs Response May not need immediate treatment BUT Easier to treat High likelihood of response Greater need for treatment BUT Response may be impaired Perhaps more effective options in future, but efficacy of some investigational agents may be unclear due to trial eligibility criteria Mild disease Advanced disease/ cirrhosis

Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis Specific Risks of Deferring Therapy in HIV/ HCV-Coinfected Patients Accelerated rate of HCV-related hepatic fibrosis progression in coinfected patients with increasing immune deficiency [19-22] Progression to cirrhosis risk 3-fold higher in coinfected vs HCV-monoinfected patients [20] Relative risk of decompensated liver disease 6-fold higher in coinfected vs HCV-monoinfected patients [21] Coinfected patients have reduced access to liver transplantation and reduced survival 19. Taylor LE, et al. Clin Infect Dis. 2012;55(suppl 1:S33-42). 20. DHHS Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. February 2013. 21. Naggie S, et al. Gastroenterology. 2012;142:1324-1334. 22. Macías J, et al. Clin Infect Dis. 2013;57:1401-1408.