Η ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ ΣΕ ΕΙΔΙΚΕΣ ΟΜΑΔΕΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΚΥΡΙΚΛΙΔΟΥ Π. ΝΕΦΡΟΛΟΓΟΣ Γ.Ν. «ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ»,ΘΕΣ/ΝΙΚΗ

Η ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ ΣΕ ΕΙΔΙΚΕΣ ΟΜΑΔΕΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΚΥΡΙΚΛΙΔΟΥ Π. ΝΕΦΡΟΛΟΓΟΣ Γ.Ν. «ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ»,ΘΕΣ/ΝΙΚΗ

Prevalence of Diabetes in USA Year: Age: CDC Diabetes Data and trends, www.cdc.gov/diabetes/statistics/prev/national/figbyage.htm

Conditions Associated with DM in Older Adults Associated Conditions: Premature death Functional disability Hypertension CAD CVA Depression Cognitive impairment Urinary incontinence Injurious falls Pain Polypharmacy Other Adverse Outcomes: Blindness Renal failure Amputations Infections CHF GERD Hospitalization In-hospital complications Disability From AGS Guidelines on DM, JAGS, 2003. Accessible at: www.americangeriatricsociety.com

Diabetes in older adults is associated with increased prevalence of multiple coexisting medical conditions 1,2 Severe hypoglycaemia 3 Falls and fractures 4,5 Drug-drug interactions from polypharmacy 6 1. Adopted from Bourdel-Marchasson I, et al. Hosp Pract 2011;39(1):7 21; 2. Adopted from Halimi S, et al. Curr Med Res Opin 2010;26(7):1647 56; 3. Adopted from Greco D, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010;118:215 9; 4. Adopted from Volpato S, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60(12):1539 45; 5. Adopted from Schwartz AV, et al. Diabetes Care 2002;25:1749 54; 6. Adopted from Kirkman MS, et al. Diabetes Care 2012;35(12):2650 64

Hypoglycaemia has a broad range of outcomes and effects Coma 3 Hospitalisation costs 4 Cardiovascular complications 3 Death 2,3 Hypoglycaemia Weight gain by defensive eating 5 Increased risk of dementia 1 Loss of consciousness 3 Reduced quality of life 7 Increased risk of car accident 6 Increased risk of seizures 3 1. Adopted from Whitmer RA, et al. JAMA 2009;301:1565 72; 2. Adopted from Bonds DE, et al. Br Med J 2010;340:b4909; 3. Adopted from Barnett AH. Curr Med Res Opin 2010;26:1333 42; 4. Adopted from Jönsson L, et al. Value Health 2006;9:193 8; 5. Adopted from Foley JE, Jordan J. Vasc Health Risk Manag 2010;6:541 8; 6. Adopted from Begg IS, et al. Can J Diabetes 2003;27:128 40; 7. Adopted from McEwan P, et al. Diabetes Obes Metab 2010;12:431 6

Severe hypoglycaemia accounts for almost 20% of all hospitalisations for T2DM in the elderly Severe hypoglycaemia 17 % Decompensated diabetes 39% Chronic complications of diabetes 17% Acute cardiovascular events 13% Intercurrent illness 14% Adopted from Greco D, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010;118:215 9

Progressive renal impairment leads to multiple changes in the management of patients with T2DM Physiological challenges: 1 4 Blood glucose levels can fluctuate widely HbA1c level measurement can be falsely high Other considerations: 1 4 Renal impairment is common in diabetic patients Age related decline in renal function In patients with renal impairment it is important to establish the safety and efficacy of antidiabetic medication 3,4,7 Therapeutic challenges: 1 6 Metformin: Either contraindicated (creatinine clearance <60 ml/minute) or dose reduction SU: Either contraindicated (severe renal impairment) or dose reduction to avoid hypoglycaemia TZDs: Propensity for fluid retention AGIs: Contraindicated in patients with severe renal impairment because of a lack of data Insulin: Clearance not predictable, making dose adjustments difficult SGLT-2 inhibitors: Efficacy is dependent upon kidney function and declines progressively with advancing renal impairment. Contraindicated at different levels of renal impairment. 5.6 SU=sulphonylurea; TZD=Thiazolidinedione; AGI=Alpha glucosidase inhibitor; egfr=estimated glomerular filtration rate. 1. Adopted from Shrishrimal K, et al. Cleve Clin J Med 2009;76(11):649 55; 2. Adopted from Yale JF. J Am Soc Nephrol 2005;16:S7 10; 3. Adopted from Lukashevich V, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13(10):947 54; 4. Adopted from Schweizer A and Dejager S. Diabetes Ther 2013;4:257 67; 5. AstraZeneca. Forxiga (dapagliflozin) Summary of Product Characteristics. December 2013; 6. Janssen-Cilag Ltd. Invokana (canagliflozin) Summary of Product Characteristics. November 2013; 7. Adopted from Kothny W, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:1032 9

-Glucosidase Inhibitors GLP-1 agonists GI tract Antidiabetic Agents: Major Sites of Action Carbohydrate Absorption Plasma glucose TZD s ( ) (+) Glucose Production Glucose Uptake Muscle/Fat Incretins X DPPIV Metformin ( ) Liver Insulin Secretion ( ) Injected Insulin (+) + Sulfonylureas Meglitinides GLP-1 agonists (+) Pancreas Insulin Secretion Amylin or analog 4-5

Άρα όταν λαμβάνουμε τροφή από το στόμα εκκρίνονται από το έντερο κάποιες ορμόνες, οι οποίες στη συνέχεια δρουν στο πάγκρεας και αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης Οι ορμόνες αυτές ονομάζονται ινκρετίνες Οι ινκρετίνες διεγείρουν την έκκριση της ινσουλίνης μόνο όταν τα επίπεδα γλυκόζης είναι αυξημένα. Η πρώτη ορμόνη που βρέθηκε ότι έχει ιδιότητες ινκρετίνης ήταν το GIP (Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide). Το 1983 ανακαλύπτεται μία νέα ορμόνη, το GLP-1 (Glucagon Like Peptide) που διαπιστώνεται ότι παρουσιάζει επίσης ιδιότητες ινκρετίνης όπως και το GIP. 1996 Οι ινκρετίνες αποδομούνται από το ένζυμο διπεπτιδυλική πεπτιδάση (DPP-IV).

Η φαρμακευτική βιομηχανία ανέπτυξε φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο DPP-IV (DPP-IV αναστολείς) Με στόχο τη μείωση της αποδόμησης των ινκρετινών που παράγονται σε μειωμένη ποσότητα και την μερική αποκατάσταση των χαμηλών επιπέδων των ινκρετινών που υπάρχουν στον ΣΔ τύπου 2 Οι αναστολείς της DPP-IV αναστέλλουν την ταχεία in vivo αδρανοποίηση των GLP-1 και GIP σε αδρανείς μεταβολίτες και έτσι επιτυγχάνουν τη διατήρηση της ινκρετινικής δράσης των ορμονών αυτών.

Blocking DPP-4 Can Improve Incretin Activity and Correct the Insulin:Glucagon Ratio in T2DM T2DM Incretin response diminished Insulin Further impaired islet function Glucagon Hyperglycemia DPP-4 inhibitor Incretin activity prolonged Insulin Improved islet function Glucagon Improved glycemic control DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581 593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65 73.

Vildagliptin a potent and selective DPP-4 inhibitor -Υψηλή εκλεκτικότητα για DPP-4 -Υψηλή σύνδεση με το ανθρώπινο ένζυμο. X-ray κρυσταλλογραφική απεικόνιση της vildagliptin (πράσινο) συνδεδεμένης στην ενεργό περιοχή του ανθρώπινου DPP-4 (κίτρινο). -Αναστρέψιμη αναστολή. DPP-4=dipeptidyl peptidase-4

Vildagliptin in elderly patients with T2DM

Vildagliptin in patients with renal impairment

Στάδια νεφρικής νόσου 1 στους 3 έχει egfr<60 ml/min Huang ES.Diabetes Care 2011

AUC=area under the curve; Cmax=maximum concentration; CI=confidence interval; BID=twice daily; RI=renal impairment Adopted from He YL et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2013;51:693 703; Adopted from Lukashevich V, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:947 54; Adopted from Schweizer A & Dejager S. Diabetes Ther 2013;4:257 67; Adopted from Kothny W, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:1032 9 Vildagliptin in patients with T2DM with renal impairment Only ~25% of vildagliptin is excreted unchanged by kidney (main excretion mode is hydrolysis to inactive metabolite) In patients with moderate-severe RI with vildagliptin: Vildagliptin 50 mg once daily expected to maintain 24-hour DPP-4 enzyme blockade HbA1c reductions with 50 mg once daily similar to reduction with 50 mg BID in patients with preserved renal function and similar baseline HbA1c Safety profile of vildagliptin 50 mg once daily similar to that of placebo Halving of dose frequency translates into cost benefits

Individualizing Treatment Goals Position Statement of the ADA & EASD. DIABETES CARE. 2012

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Vildagliptin αναστέλλει DPP-4, με αποτέλεσμα: επιπέδων GLP-1 και GIP νηστείας και μεταγευματικά Βελτιώνει την λειτουργία των κυττάρων των νησιδίων του παγκρέατος: ευαισθησία γλυκοζοεξαρτωμενης έκκρισης γλυκαγόνης ευαισθησία γλυκοζοεξαρτωμενης έκκρισης ινσουλίνης πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης δυνατοτητα των παγκρεατικών κυτταρων για έκκριση Μεταγευματικά τριγλυκερίδια Αντίσταση στην δράση της ινσουλίνης Δεν επηρεάζει την κένωση στομάχου DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ Meal Intestinal GLP-1 release GLP-1 t ½ =1 2 min Active GLP-1 DPP-4 GLP-1 inactive (>80% of pool)