ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ. Ιωάννης Γ. Στυλιάδης Διευθυντής Β Καρδιολογικής Κλινικής ΓΠΝΘ ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ

ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Ιωάννης Γ. Στυλιάδης Διευθυντής Β Καρδιολογικής Κλινικής ΓΠΝΘ ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ

"The world is living dangerously either because it has little choice, or because it is making the wrong choices" http://www.who.int/whr/2002

"The world is living dangerously either because it has little choice, or because it is making the wrong choices" 1. Υποσιτισμός 2. Σεξουαλικά μεταδιδόμενα νοσήματα http://www.who.int/whr/2002

"The world is living dangerously either because it has little choice, or because it is making the wrong choices" 1. Υποσιτισμός 2. Σεξουαλικά μεταδιδόμενα νοσήματα 3. Υπέρταση http://www.who.int/whr/2002

Η μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά 2 mmhg μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων κατά 7 10% 2 mmhg µείωση της µέσης συστολικής αρτηριακής πίεσης 7% µείωση του κινδύνου θνητότητας από ισχαιµική καρδιοπάθεια 10% µείωση του κινδύνου θνητότητας από εγκεφαλικό επεισόδιο Μετα-ανάλυση 61 προοπτικών μελετών παρατήρησης 1 εκατομμύριο ενήλικες 12,7 εκατομμύρια ανθρωπο-έτη Lewington et al. Lancet 2002;360:1903 13

Η αποτυχία επίτευξης του στόχου της ΑΠ συσχετίζεται με μικρή πιθανότητα επιβίωσης στους υπό θεραπεία υπερτασικούς ασθενείς Χωρίς θεραπεία ΑΠ <140/90 mmhg Χωρίς θεραπεία ΑΠ 140/90 mmhg Υπό θεραπεία ΑΠ <140/90 mmhg Υπό θεραπεία ΑΠ 140/90 mmhg 1 0.96 P=.03 Ε π ι β ί ω σ η ( % ) 0.92 0.88 0.84 0.8 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 Follow-up (Χρόνια) P<.0001 P=.001 Source: Benetos et al, 2003

1Chobanian et al. Hypertension 2003;42:1206 52 2Mancia et al. Blood Press 2009;18:308 47 Συστάσεις των κατευθυντήριων οδηγιών των ESH ESC και JNC 7 για τους στόχους της ΑΠ JNC 71 ESH ESC2 Τύπος υπέρτασης Στόχος ΑΠ (mmhg) Στόχος ΑΠ (mmhg) Μη επιπλεγµένη <140/90 130 139/80 85 Επιπλεγµένη Σακχαρώδης διαβήτης <130/80 130 139/80 85 Νεφρική νόσος <130/80* 130 139/80 85 Άλλοι παράγ. υψηλού κινδύνου (εγκεφ. επεισόδιο, έµφρ. του µυοκαρδίου) <130/80 130 139/80 85 ΑΠ = αρτηριακή πίεση, ESH = Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης, ESC = Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας, JNC = Ενιαία Εθνική Επιτροπή *Χαµηλότερη εάν η πρωτεϊνουρία είναι >1 g/ηµέρα

Ερωτήματα; Μονοθεραπεία ή συνδυασμός; Πότε χρησιμοποιούμε συνδυασμό; Ελεύθεροι ή σταθεροί; Είναι όλοι οι συνδυασμοί ίδιοι; Σε ποιους ασθενείς;

100 Περίπου 70% των ασθενών* που λαμβάνουν θεραπεία δεν επιτυγχάνουν τον στόχο της ΑΠ# 80 ΜΟΝΟ 12,5% ΛΑΜΒΑΝΟΥΝ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ 79% 81% 60 70% 72% 40 60% 20 0 Ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν τον στόχο ΑΠ (%) Αγγλία Γερµανία Ιταλία Σουηδία Ισπανία *Υπό θεραπεία για υπέρταση, #Στόχος ΑΠ <140/90 mmhg ΑΠ = αρτηριακή πίεση Wolf-Maier et al. Hypertension 2004;43:10 17

BP Control (< 140/90 mmhg) in Hypertensives from Different Countries America 31 % 16 % 2.3 % 4.5 % 15 % 24 % 38 % U S Canad Mexico Venezuela Cub 8% a 3% 14 2% a % Jamaica Barbado s Africa Egypt Nigeria S. Africa Zaire 5% 4% 1% 10 % 3% 16 % Asia Chin a 12 % Taiwan Korea Turkey Indi 10 12 18 a 20 % % % % Bahrain 31 % 27 % 39 % Europe Germany Englan d Spai n Italy Finland Belgium Greece France

Μονοθεραπεία στην Υπέρταση 80 P e rc e nt r e s p o n s e 60 40 20 0 Calcium antagonis t Alpha2 agonis t Betablocke r Diuretic Alpha1 antagonis t Response defined as DBP < 95 mm Hg after one year of treatment 50% response ACEI Placebo Materson et al. Am J Hypertens. 1993;8:189-192.

MONOΘΕΡΑΠΕΙΑ Δοσολογικό Σχήμα 7,1mmHg 9,1mmHg 10,9mmHg Law, BMJ, 2003

Multiple Antihypertensive Agents are Needed to Reach BP Trial (SBP Goal1,2 achieved) MDRD (132 mmhg) HOT (138 mmhg) RENAAL (141 mmhg) AASK (128 mmhg) ABCD (132 mmhg) IDNT (138 mmhg) UKPDS (144 mmhg) ASCOT-BPLA (136.9 mmhg) ALLHAT (138 mmhg) ACCOMPLISH (132 mmhg) Initial 2-drug combination therapy 1 2 3 4 Average no. of antihypertensive medications 1. Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S 8; 2. Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895 906 3. Jamerson et al. Blood Press 2007;16:80 6; 4. Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:2417 28

Περιορισμοί της Μονοθεραπείας Αντιυπερτασικά σκευάσματα με μονό μηχανισμό δράσης (μονοθεραπεία) δεν επαρκούσαν για την επίτευξη διαστολικής ΑΠ <95 mmhg στο 40 60% των υπερτασικών ασθενών1 Επειδή η υπέρταση είναι μια πολυπαραγοντική νόσος, στις περισσότερες περιπτώσεις απαιτούνται τουλάχιστον δύο αντιυπερτασικοί παράγοντες προκειμένου οι ασθενείς να επιτύχουν την επιθυμητή ΑΠ2 Κανόνας των 3 δακτύλων Εκτιμάται ότι το 1/3 των ασθενών με υπέρταση χρειάζεται 2 φάρμακα για να επιτύχει έλεγχο της ΑΠ* και το 1/3 των ασθενών θα χρειαστεί 3 ή περισσότερους αντιυπερτασικούς παράγοντες προκειμένου να επιτύχει έλεγχο της ΑΠ3 *Αρτηριακή πίεση (ΑΠ) <140/90 mmhg 1Materson et al. N Engl J Med 1993;328:914 21 2Milani. Am J Manag Care 2005;11:S220 7 3Düsing et al. Vasc Health Risk Manag 2010;6:321 5

Wald et al. Am J Med 2009;122:290 300 Η προσθήκη μιας άλλης αντιυπερτασικής θεραπείας υπερτερεί του διπλασιασμού της δόσης της μονοθεραπείας «Η επιπλέον µείωση της αρτηριακής πίεσης µε τον συνδυασµό 2 φαρµάκων διαφορετικών κατηγοριών είναι περίπου 5πλάσια της µείωσης που επιτυγχάνεται µε τον διπλασιασµό της δόσης 1 φαρµάκου» Κάθε αύξηση κατά 10% της συµµόρφωσης συσχετίζεται µε µείωση κατά 0,3% του 5-ετούς κινδύνου για ΚΑ επεισόδιο Συµπεράσµατα µιας µετα-ανάλυσης που συνέκρινε τη συνδυαστική αντιυπερτασική θεραπεία µε τη µονοθεραπεία σε περισσότερους από 11.000 ασθενείς από 42 µελέτες

Μεγάλη Βρετανία 1994 2003 2006 1 drug: 60% 44% 39% 2 drugs: 34% 38% 40% 3 drugs: 6% 18% 21% Control rates: 6% 22% 28%

Καναδάς

VA Cooperative Trials in Hypertension 143 άνδρες 380 άνδρες 67% RR 60 40 39 96% RR 55 Active Placebo 20 18 1.4 0 115-129 90-114 115-129 90-114 020 80 40 60 Blood pressure (BP) goal: DBP <90 mm Hg Therapy: HCTZ + reserpine + hydralazine RR=risk reduction JAMA 1967; 202(11):1028-1034 JAMA 1970; 213(7): 1143-1152

Οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν πρώιμη έναρξη συνδυαστικής θεραπείας στους ασθενείς με υπέρταση σταδίου 2 ή με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο Οι κατευθυντήριες οδηγίες της JNC 7 συνιστούν να αρχίζει η θεραπεία με δύο αντιυπερτασικά φάρμακα όταν η ΑΠ είναι περισσότερο από 20/10 mmhg πάνω από τον στόχο1 Οι κατευθυντήριες οδηγίες των ESH/ESC αναφέρουν2: «Ο συνδυασμός δύο αντιυπερτασικών φαρμάκων ενδέχεται να παρέχει πλεονεκτήματα και στην έναρξη της θεραπείας, ιδίως στους ασθενείς με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, στους οποίους μπορεί να είναι επιθυμητός ο πρώιμος έλεγχος της ΑΠ.» ΑΠ = αρτηριακή πίεση ESH = Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης ESC = Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας JNC = Ενιαία Εθνική Επιτροπή 1Chobanian et al. Hypertension 2003;42:1206 52 2Mancia et al. Blood Press 2009;18:308 47

2007 ESC/ESH Guidelines: Θεραπευτική αγωγή Επιλογή µεταξύ Ήπια αύξηση ΑΠ Χαµηλός/Μέτριος ΚΑ κίνδυνος Συνήθης ΑΠ στόχος Σηµαντική αύξηση ΑΠ Υψηλός/Πολύ Υψηλός ΚΑ κίνδυνος Χαµηλότερη ΑΠ στόχος Μονοθεραπεία σε χαµηλή δόση Αν δεν επιτευχθεί η ΑΠ στόχος Συνδυασµός δύο φαρµάκων σε χαµηλή δόση Προηγούµενος παράγοντας σε πλήρη δόση Αλλαγή σε διαφορετικό παράγοντα σε χαµηλή δόση Προηγούµενος συνδυασµός σε πλήρη δόση Προσθήκη τρίτου φαρµάκου σε χαµηλή δόση Αν δεν επιτευχθεί η ΑΠ στόχος Συνδυασµός δύο έως τριών φαρµάκων Μονοθεραπεία πλήρους δόσης Συνδυασµός τριών φαρµάκων σε αποτελεσµατικές δόσεις Mancia G. et al. J Hypertens 2007;25:1105 1187

Chapman et al. Arch Intern Med 2005;165:1147 52 Αυξ ανό µενο ς αριθ µός υφισ τάµε νων φαρ µάκ ων Η συμμόρφωση μειώνεται όσο αυξάνει ο αριθμός των φαρμάκων 0 1 2 3 5 Μη προσαρµοσµένος λόγος πιθανοτήτων για τη συµµόρφωση (>80%) µε αντιυπερτασική αγωγή και LLT (95% CI, τιµή p) 1,73 (1,56 1,90, p<0,001) 1,25 (1,13-1,39, p<0,001) 0,96 (0,86 1,06, p=0,41) 0,87 (0,79-0,94, p<0,001) 6 0.5 1 1.5 2 2.5 Μειωµένη συµµόρφωση Αυξηµένη συµµόρφωση 0,65 (0,59-0,71, p<0,001) Μειούµενη συµµόρφωση

Η καλύτερη συμμόρφωση με τα αντιυπερτασικά φάρμακα σχετίζεται με μικρότερο κίνδυνο εισαγωγής στο νοσοκομείο Επίπ ε δ ο σ υ µ µ ό ρ φ ω σ η ς ( % ) n=5.804 80 100 n=921 60 79 n=562 40 59 n=344 20 39 * * 27 30 n=350 * 1 19 * 36 39 44 0 10 20 30 40 50 Κίνδυνος εισαγωγής στο νοσοκοµείο, όλων των αιτιών (%) *p<0,05 έναντι της οµάδας µε συµµόρφωση 80 100% Sokol et al. Med Care 2005;43:521 30

Η καλύτερη συμμόρφωση με την αντιυπερτασική θεραπεία σχετίζεται με μείωση του ιατρικού κόστους Κόστος (χιλιάδες δολάρια) 12 10 8 6 4 2 * 8,8 4,8 * 10,3 * 6,0 * 8,4 Ιατρικά κόστη όλων των αιτιών Ιατρικά κόστη σχετιζόµενα µε υπέρταση 7,7 5,1 5,0 6,6 4,4 0 1 19 20 39 40 59 60 79 80 100 Συµµόρφωση (%) *p<0,05 έναντι της οµάδας µε συµµόρφωση 80 100% Sokol MC, et al. Med Care 2005;43:521 30 Sokol et al. Med Care 2005;43:521 30

ACCOMPLISH: Impressive BP Control Rates Achieved with Single-pill Combinations1 Mea n BP cont rol rate after titrat ion (% pati ents <14 0/90 mm Hg) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 72% 75% 37% Controlled at randomization 38% Controlled at randomization Benazepril/HCTZ n=5,762 *Control defined as BP <140/90 mmhg Values calculated from mean BP after titration and mean BP control rate over the duration of the study. ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension Benazepril/amlodipine n=5,744 1. Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:2417 28 2. Jamerson et al. Presented at ACC 2008

Οι σταθεροί συνδυασμοί διαθέτουν πολλά πλεονεκτήματα έναντι των ελεύθερων Σταθερός συνδυασµός Ελεύθερος συνδυασµός Απλούστευση θεραπείας + Συµµόρφωση + Αποτελεσµατικότητα + + Ανοχή στη θεραπεία +* Τιµή + Ευελιξία +** ++ *Σε συνδυασµούς ενός δισκίου χρησιµοποιούνται γενικά χαµηλότερες δόσεις **Όλο και περισσότεροι συνδυασµοί σε ένα δισκίο καθίστανται διαθέσιµοι σε διαφορετικές δόσεις + = πιθανό πλεονέκτηµα Burnier, et al. Am J Hypertens 2006;19:1190 6; Neutel. Hypertension. Companion to Brenner & Rector s The Kidney. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005. p. 522 9

Τρέχουσες θεραπευτικές συστάσεις για συνδυασμούς σε ένα δισκίο Η θεραπεία συνδυασμού συνιστάται σε υπέρταση σταδίου Ι σύμφωνα με την JNC7 Η θεραπεία συνδυασμού είναι υποχρεωτική σε υπέρταση σταδίου ΙΙ σύμφωνα με την JNC7 O FDA αποδέχεται ολοένα και περισσότερο συνδυασμούς σε ένα δισκίο ως θεραπεία πρώτης γραμμής Οι αναθεωρημένες οδηγίες της Ευρωπαϊκής εταιρίας Υπέρτασης του 2009 αναφέρουν ότι «σε όλες τις περιπτώσεις που πρέπει να χορηγηθούν περισσότερα του ενός αντιυπερτασικά φάρμακα θα πρέπει να προτιμώνται οι σταθεροί συνδυασμοί γιατί η απλοποίηση της θεραπείας προσφέρει πλεονέκτημα και αυξάνει τη συμμόρφωση».

13587 M 2009 Reappraisal of guidelines Combinations between Some Classes of Antihypertensive Drugs Thiazide diuretics Thiazide diuretics ß- blockers AT1- receptor antagonists ACCOMPLISH ADVANCE HYVET ASCOT ONTARGET AT1- receptor antagonists α-blockers Calcium antagonists Calcium antagonists ACE inhibitors ACE inhibitors Pronounced antihypertensive effect CV protection Optimal tolerability

ONTARGET: ARB Therapy was Non-inferior to ACE Inhibitor Therapy with Respect to the Primary Endpoint of CV Morbidity/Mortality*1 The primary outcome occurred in 1,412 (16.5%) patients in the ramipril group and in 1,423 (16.7%) patients in the telmisartan arm1 Telmisartan was associated with lower rates of cough and angioedema compared with ramipril1 RR (95%) Non-inferiority margin Primary composite outcome* p=0.003 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 Telmisartan better Ramipril better *Composite of CV death, myocardial infarction, stroke, or hospitalization for heart failure; p value is for the comparison with non-inferiority margins; RR = relative risk; CV = cardiovascular; ONTARGET = Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial 1. The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547

VALIANT: Valsartan is as Effective as Captopril in Reducing the Risk of Mortality in Patients Post-MI1 Prob abilit y of deat h from any caus e 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0 Captopril 50 mg tid* (n=4,909) Valsartan 160 mg bid* (n=4,909) Valsartan 80 mg bid + captopril 50 mg tid* (n=4,885) 0 6 1 2 Valsartan vs captopril: HR=1.00; p=0.98 Valsartan + captopril vs captopril: HR=0.98; p=0.73 1 Time (months) 8 2 4 3 0 3 6 Captopril 4,90 Valsarta 4,909 Valsartan + Captopril n 4,88 9 5 4,42 4,46 8 4,41 4 4 4,24 4,27 1 4,26 2 5 4,01 4,00 8 3,99 7 4 2,63 2,64 5 2,64 8 8 1,43 1,43 2 1,43 7 5 36 35 4 38 7 2 *titration to target dose MI = myocardial infarction; HR = hazard ratio; VALIANT = VALsartan In Acute myocardial infarction 1. Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893 906

Cohn, NEJM 2001 VAL-HEFT: Primary outcome ARB monotherapy 45%

ΑSCOT: CV events % 5.0 Atenolol thiazide 4.0 16% MEIΩΣΗ 3.0 2.0 Amlodipine perindopril 1.0 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Year s

ACCOMPLISH: Superior CV Outcomes with RAS Blocker/Amlodipine Versus RAS Blocker/HCTZ Single-pill Combination (SPC)-based Regimens1 C u m u l a ti v e e v e n t r a t e 0.16 0.12 0.08 0.04 0 Benazepril/amlodipine (552 patients with events: 9.6%) Benazepril/HCTZ (679 patients with events: 11.8%) 0 182 366 547 731 912 1,096 1,277 Time to first CV mortality/morbidity (days) 20% relative risk reduction HR 0.80 (95%CI 0.72 0.90); p<0.001 Months 0 6 12 18 24 30 36 42 Patients at risk (N) Benazepril/amlodipine 5,512 5,317 5,141 4,959 4,739 2,826 1,447 Benazepril/HCTZ 5,483 5,274 5,082 4,892 4,655 2,749 1,390 ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension 1. Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:2417 28

CCBs and ARBs Interact Synergistically on Vascular and Renal Function, Sympathetic Nervous System and Renin-Angiotensin System Arterial Activity Natriuresis Vasodilation Arterial + Venous negative sodium balance reinforces the effects of the ARB CCB SNS RAS Arteriodilation Effective in low-renin patients No renal or congestive heart failure benefits Peripheral edema Reduces cardiac ischemia ARB RAS SNS Arterio- and venodilation Effective in high-renin patients Congestive heart failure and renal benefits Attenuates peripheral edema No effect on cardiac ischemia SNS = sympathetic nervous system; RAS = renin-angiotensin system

Complementary Effects of a CCB/RAS Inhibitor: Reduction of CCB-associated Edema1 I. n Arterial hypertension Constricted blood vessels, high resistance II. Edema n n n CCBs BP reduction due to arterial vasodilation Tendency towards edema due to absent venodilation BP reduction stimulates RAS and increases angiotensin II level Edema III. n n CCBs + RAS inhibitors* Blockade of RAS inhibits effects of angiotensin II, giving rise to additional BP reduction Additional venodilation by RAS inhibitors reduces edema *Angiotensin receptor blockers or angiotensin-converting enzyme inhibitors 1. Messerli. Am J Hypertens 2001;14:978 9

Amlodipine/Valsartan Significantly Reduces Peripheral Edema versus Amlodipine Monotherapy1 Ankl e- foot volu me incr ease (%) 25 20 15 10 5 0 23.0 70% difference * 6.8 n=80 Amlodipine 10 mg Amlodipine/Valsartan 10/160 mg *p<0.01 vs. amlodipine Randomized, cross-over study in 80 patients 1. Fogari et al. J Hum Hypertens 2007;21:220 4

!γκος κάτω άκρων 30% 59% Fogari, Adv Ther 2010

Μετανάλυση ACCOMPLISH Παχύσαρκοι Ηλικιωµένοι Διαβητικοί Στεφανιαίοι

The ACCOMPLISH trial was the first trial to compare two single-pill combination therapies Prospective, randomized, double-blind, event-driven trial Target BP <140/90 mmhg; <130/80 mmhg in patients with diabetes or renal insufficiency Screening Randomization Benazepril 20 mg + Amlodipine 5 mg Forced titration Benazepril 40 mg + Amlodipine 5 mg Benazepril 40 mg + Amlodipine 10 mg Free add-on* 11,506 patients 2 Weeks Day 1 Month 1 *Beta blockers; alpha blockers; clonidine; loop diuretics; HCTZ = hydrochlorothiazide Follow up at 6 months and every 6 months thereafter Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg Month 2 Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg Month 3 Free add-on* Year 5 Jamerson et al. Blood Press 2007;16:80 6

ACCOMPLISH: Baseline Demographics Characteristic Benazepril/amlodipine (N=5,744) Benazepril/HCTZ (N=5,762) Mean systolic BP, mmhg 145.3 ± 18.4 145.4 ± 18.1 Mean diastolic BP, mmhg 80.1 ± 10.8 80.0 ± 10.7 Total cholesterol, mg/dl 184.9 ± 40.5 184.1 ± 39.3 Previous antihypertensive treatment, n (%) 0 169 (2.9) 153 (2.7) 1 1,312 (22.8) 1,279 (22.2) 2 2,116 (36.8) 2,047 (35.5) 3 2,147 (37.4) 2,283 (39.5) 97% of patients were receiving 1 antihypertensive therapy; 74% were receiving 2 antihypertensive therapies Patients: systolic BP 160 mmhg or receiving antihypertensive treatment; 60 years of age and 1 indicator of cardiovascular/renal disease or target organ damage, or age 55 59 years and 2 indicators of cardiovascular/renal disease or target organ damage Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:2417 28

Jamerson, NEJM 2008 ACCOMPLISH Δημογραφικά Στοιχεία

20% Risk Reduction with RAS blocker + CCB vs RAS blocker + diuretic SBP over time Kaplan-Meier for primary endpoint mmhg Cumulative event rate ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 130 mmhg ΠΡΟΩΡΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ACEI / HCTZ CCB / ACEI 20% Risk Reduction 67 9 p = 0.0002 55 2 Difference of 0.7 mmhg p<0.05* 129.3 mmhg Pts. Month 5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045 5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075 *Mean values are taken at 30 months F/U visit Time to 1st CV morbidity/mortality (days) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) DBP: 71.1 DBP: 72.8 Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:2417 28

47 Ο συνδυασµός µε CCB ήταν εξίσου αποτελεσµατικός σε παχύσαρκους σε σχέση µε τον συνδυασµό µε διουρητικό

RAS + CCB vs RAS + Diuretic αποδεικνύεται ανώτερο σε όλες τις υπoοµάδες του BMI 48 Presentation Title Presenter Name Date Subject Business Use Only

ACCOMPLISH Diabetics 21% n=6,946 Weber, JACC 2010

ACCOMPLISH High risk Diabetics 23% n=2,842 Weber, JACC 2010

ACCOMPLISH Renal outcome 48% Lancet, Feb 2010

ACCOMPLISH: Subgroup analyses for the primary endpoint1 Subgroups Benazepril/ amlodipine N=5,744 Benazepril/ HCTZ N=5,762 Hazard Ratio (95% CI) p-value ΦΥΛΟ Male Female 365/3,448 (10.6%) 187/2,96 (8.1%) 461/3,515 (13.1%) 218/2,246 (9.7%) 0.80 (0.69 0.91) 0.83 (0.68 1.01) 0.001 0.06 ΗΛΙΚΙΑ 65 years 70 years 386/3,813 (10.1%) 260/2,363 (11.0%) 474/3,827 (12.4%) 323/2,340 (13.8%) 0.81 (0.71 0.92) 0.79 (0.67 0.93) 0.002 0.004 ΔΙΑΒΗΤΗΣ Yes No 307/3,478 (8.8%) 245/2,266 (10.8%) 383/3,468 (11.0%) 296/2,294 (12.9%) 0.79 (0.68 0.92) 0.82 (0.69 0.97) 0.003 0.02 1. Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:2417 28

ACCOMPLISH Results: Components of the Primary Endpoint*1 Composite of death from CV causes and CV events: 0.80 (0.72 0.90) <0.001 Component: Death from CV causes 0.80 (0.62 1.03) 0.08 MI (fatal/non-fatal) 0.78 (0.62 0.99) 0.04 Stroke (fatal/non-fatal) 0.84 (0.65 1.08) 0.17 Hospitalization for unstable angina 0.75 (0.50 1.10) 0.14 Coronary revascularization procedure 0.86 (0.74 1.00) 0.05 Resuscitation after sudden cardiac arrest 1.75 (0.73 4.17) 0.20 HR (95%CI) p-value 0.5 1.0 2.0 Favors Favors Benazepril Benazepril /amlodipine /HCTZ *Only the first event in an individual patient was counted in the analysis of the primary end point 1. Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:2417 28

1. Pitt et al. Circulation 2000;102:1503 10; 2. Nissen et al. JAMA 2004;292:2217 26; 3. Dahlof et al. Lancet 2005;366:895 906 4. Williams et al. Circulation 2006;113:1213 25; 5. Leenen et al. Hypertension 2006;48:374 84 Amlodipine has a Wealth of CV Outcomes Data1 5 PREVENT1 825 CAD patients ( 30%): Multicenter, randomized, placebo controlled CAMELOT2 1,991 CAD patients (>20%): Double-blind, randomized study vs. placebo and enalapril 20 mg Primary outcome: No difference in mean 3 yr coronary angiographic changes vs. placebo 35% hospitalization for heart failure + angina 43% revascularization procedures Primary outcome: 31% in CV events vs. placebo 42% hospitalization for angina 27% coronary revascularization ASCOT-BPLA/CAFE3,4 19,257 HTN patients: Multicenter, randomized, prospective study vs. atenolol ALLHAT5 18,102 HTN patients: Randomized, prospective study vs. lisinopril Primary outcome: 10% in non-fatal MI & fatal CHD 16% total CV events and procedures 30% new-onset diabetes 23% stroke 11% all-cause mortality central aortic pressure by 4.3 mmhg Primary outcome: No difference in composite of fatal CHD + non-fatal MI vs. lisinopril 6% combined CVD 23% stroke

Effect of Valsartan Compared with Non-ARB Treatment on Primary and Secondary Endpoints: JIKEI Study1 Primary endpoints Composite endpoints* Secondary endpoints Stroke/TIA Myocardial infarction Hospitalization for angina pectoris Hospitalization for heart failure Dissecting aortic aneurysm Transition to dialysis, doubling of SCr *CV mortality and morbidity SCr = serum creatinine All cause mortality Cardiovascular mortality p value 0.0002 0.0280 0.7545 0.0001 0.0293 0.0340 0.8966 0.7537 0.9545 0.125 0.25 0.5 0 1 2 Favors valsartan Favors non-arb 1. Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431 9

N u m b e r o f p a ti e n t s 60.000 50.000 40.000 30.000 20.000 10.000 0 *Expecte d enrolment Ongoing and completed randomized controlled trials with death or hard CV events as or part of the primary endpoint Valid as of January 2009 Mortality and Morbidity Endpoint Trials with Angiotensin Receptor Blockers 56,631 8 7 6 5 4 3 2 1 52,896 11 10 9 12 1. VALUE 2. VALIANT 3. NAVIGATOR 4. Val-HeFT 5. JIKEI HEART 6. KYOTO HEART* 7. VART* 8. VALISH* 24,841 23,940 18 17 16 15 14 13 21 9. ONTARGET 10. PRoFESS 11. TRANSCEND 12. HALT-PKD* 13. LIFE 14. OPTIMAAL 15. ELITE II 16. RENAAL 17. NCT00090259* 15,693 18. VA NEPHRON-D* 19. CHARM 20. SCOPE 21. SCAST* 22. CASE-J 23. ACCOST 24. HIJ-CREATE 25. E-COST 26. I-PRESERVE 6,577 Valsartan Telmisartan Losartan Candesartan Irbesartan Olmesartan Eprosartan 25 24 22 20 19 23 27. IDNT 28. ACTIVE-I* 29. NID-2 30. SUPPORT* 31. COLM* 32. OSCAR* 33. ORIENT* 34. MOSES 1,405 1. Julius et al. 2004; 2. Pfeffer et al. 2003; 3. Califf et al 2008; 4. Cohn et al. 2001; 5. Mochizuki et al. 2007; 6. http://clinicaltrials.gov (NCT00149227); 7. Nakayama et al. 2008; 8. NCT00151229; 9. ONTARGET Investigators 2008; 10. Yusuf et al 2008; 11. TRANSCEND Investigators 2008; 12. http://clinicaltrials.gov (NCT00283686); 13. Dahlöf et al. 2002; 14. Dickstein et al. 2002; 15. Pitt et al. 2000; 16. Brenner et al. 2001; 17. http://clinicaltrials.gov (NCT00090259); 18. http://clinicaltrials.gov (NCT00555217); 19. Pfeffer et al 2003; 20. Papademetriou et al. 2004; 21. http://clinicaltrials.gov (NCT00120003); 22. Ogihara et al. 2008; 23. http://clinicaltrials.gov (NCT00108706); 24. Laufs et al. 2008; 25. Suzuki et al. 2005; 26. Massie et al 2008; 27. Lewis et al. 2001; 28. http://clinicaltrials.gov (NCT00249795); 29. http://clinicaltrials.gov (NCT00535925); 30. http://clinicaltrials.gov (NCT00417222); 31. http://clinicaltrials.gov (NCT00454662); 32. http://clinicaltrials.gov (NCT00134160); 33. http://clinicaltrials.gov (NCT00141453); 34. Schrader et al. 2005 28 27 26 29 31 33 32 30 34

ΑRBs: Extensively Studied Across the Cardiovascular Continuum1 8 Ventricular Remodelling Ventricular Dilation Myocardial infarction 2 Heart Failure Atherosclerosi s and LVH 1 4 JIKEI 5 End-stage Heart Disease Risk factors Diabetes Hypertension Includes over 100,000 patients*1 8 3 Deat h Endothelial dysfunction *Not all patients in these studies received valsartan Independent, investigator initiated study Microalbuminuria MARVAL 6 IDNT Proteinuria DROP8 End-stage renal disease 1. Julius et al. Lancet 2004; 363:2022 31; 2. Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893 906; 3. Cohn et al. N Engl J Med 2001; 345:1667 75; 4. Califf et al. Am Heart J 2008;156:623 32; 5. Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431 9; 6. Viberti et al. Circulation 2002;106:672 8; 14; 7.Karalliedde et al. Hypertension 2008;51:1617 23; 8. Hollenberg et al. J Hypertens 2007;25:1921 6

Guidelines UK NICE Stage1 < 55 έτη old ACE or ARB 55 έτη ή μαύροι ασθενείς 55 old οποιασδήποτε ηλικίας ΑΔΑ* CCB* *alternatively HCT in patents with HF or oedema Stage 2 ACE or ARB+ CCB* Stage 3 ACE or ARB+ CCB+HCT Stage 4 +a blocker or b blocker

ΝΕΩΤΕΡΕΣ ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ Τριπλός Συνδυασμός Βαλσαρτάνη/Αμλοδιπίνη/ΗCTZ ü 3 αντιυπερτασικές κατηγορίες ü 1 δισκίο ü Πολλές μορφές

Αµλοδιπίνη Συνεργιστική και αντιρροπιστική δράση ΑΡΒs Ενεργοποίηση ΣΡΑ Βελτιωµένη δράση Αποτελεσµατικός αποκλεισµός ΣΡΑ Αρτηριακή διαστολή Ισχυρή δράση, πρόληψη τάσης για δηµιουργία οιδήµατος Πρόσθετη φλεβική διαστολή Περιορισµός στεφανιαίας ισχαιµίας, Ευρεία χρήση + Διουρητικά Πλεονεκτεί όσον αφορά στους νεφρούς, τον µεταβολισµό και την καρδιακή ανεπάρκεια Μείωση του συνολικού όγκου υγρών και περαιτέρω ενεργοποίηση του ΣΡΑ που µπλοκάρεται πληρέστερα Μεγάλη συνεργιστική ελάττωση της αρτηριακής πίεσης µε πρόσθετα κλινικά πλεονεκτήµατα *

Ο τριπλός συνδυασμός είναι ανώτερος από όλους τους διπλούς συνδυασμούς σε ασθενείς με σοβαρή υπέρταση Calhoun, Hypertension 2009

Tριπλός vs Διπλός Συνδυασμός 24h BP Μέση περιπατητική συστολική πίεση στο καταληκτικό σηµείο ανά ώρα και θεραπεία (πληθυσµός ABPM) Lacourciere, J Human Hypertens 2011

AE, % Ανεπιθύμητες ενέργειες Ο τριπλός συνδυασμός υψηλής δόσης* είναι καλά ανεκτός: Παρόμοιες ΑΕ/ΣΑΕ με τον διπλό συνδυασμό Αµλοδιπίνη/ Βαλσαρτάνη/HCTZ Οι ΑΕ ήταν οι αναµενόµενες για τον συγκεκριµένο πληθυσµό και κατηγορίες φαρµάκων Ως επί το πλείστον ήπιες και παροδικές, χωρίς ένδειξη τοξικότητας οργάνου στόχου * Τριπλός συνδυασµός υψηλής δόσης Αµλ/Βαλ/HCTZ 10/320/25 Βαλσαρτάνη/ HCTZ Αµλοδιπίνη/ Βαλσαρτάνη HCTZ/ αµλοδιπίνη Όλες 45.2 45.3 44.9 48.3 Ζάλη 7.7 7.0 2.3 3.9 Περιφερικό οίδηµα 4.5 0.9 8.5 8.9 Πονοκέφαλος 4.3 5.4 4.9 7.0 Δυσπεψία 2.2 0.9 1.1 0.4 Κόπωση 2.2 2.7 2.1 1.4 Μυϊκοί σπασµοί 2.2 1.3 1.2 0.9 Πόνος στην πλάτη 2.1 2.3 0.9 2.1 Ρινοφαρυγγίτιδα 2.1 2.3 2.3 2.1 Ναυτία 2.1 1.3 1.8 2.1 Calhoun et al. J Hypertens 2009;27(Suppl 4):S7 [Abstract] ΣΑΕ 0.9 1.3 0.7 0.9

Υπόταση Φαρµακοκινητική: Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσµα HCTZ : 2h Valsartan: 3h Amlodipine: 6-9h

Οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες αναγνωρίζουν ότι πολλοί ασθενείς μπορεί να χρειάζονται τριπλή συνδυαστική θεραπεία για να επιτύχουν την επιθυμητή ΑΠ Οι κατευθυντήριες οδηγίες της JNC 7 αναγνωρίζουν ότι η πλειοψηφία των ασθενών με υπέρταση θα χρειαστεί δύο ή περισσότερους αντιυπερτασικούς παράγοντες για να επιτύχει αποτελεσματικό έλεγχο της ΑΠ1 Οι κατευθυντήριες οδηγίες των ESH/ESC αναφέρουν2: «Τουλάχιστον το 15 20% των υπερτασικών ασθενών δεν μπορεί να επιτύχει έλεγχο της ΑΠ με συνδυασμό δύο φαρμάκων. Aταν απαιτούνται τρία φάρμακα, ο πιο λογικός συνδυασμός δείχνει να είναι ένας αναστολέας του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης, ένας ανταγωνιστής του ασβεστίου και ένα διουρητικό, σε αποτελεσματικές δόσεις.» «Aποτε είναι δυνατό, θα πρέπει να προτιμάται η χρήση συνδυασμών σταθερής δόσης (ή μονού δισκίου), διότι η απλοποίηση της θεραπείας έχει πλεονεκτήματα όσον αφορά τη συμμόρφωση με τη θεραπεία» ΑΠ = αρτηριακή πίεση, ESH = Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης, ESC = Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας, JNC = Ενιαία Εθνική Επιτροπή 1Chobanian et al. Hypertension 2003;42:1206 52 2Mancia et al. Blood Press 2009;18:308 47

Combination Antihypertensive Therapies 1960 s 1970 s 1980 s 1990 s 2000 s 2000 s 2010 s Thiazide/K+-sparing diuretic b blocker/thiazide Clonidine/thiazide ACE inhibitor/ccb ARB/thiazide Low-dose b blocker/thiazide Ser-Ap-Es (reserpine/hydralazine/ hydrochlorothiazide) Methyldopa/thiazide ACE inhibitor/thiazide ARB/CCB ARB/CCB/thiazide