Αντιπηκτική Αγωγή στην Κολπική Μαρμαρυγή 2017 Η Σημασία των Πραγματικών Δεδομένων στην Καθημερινή Κλινική Πράξη

Αντιπηκτική Αγωγή στην Κολπική Μαρμαρυγή 2017 Η Σημασία των Πραγματικών Δεδομένων στην Καθημερινή Κλινική Πράξη Γεώργιος Ανδρικόπουλος, MD, PhD, FESC Πρόεδρος ΙΜΕΘΑ Διευθυντής Α Καρδιολογικού τμήματος κι Εργαστηρίου Ηλεκτροφυσιολογίας/Βηματοδότησης, Ερρίκος Ντυνάν Hospital Center

Vardas P., Andrikopoulos G., Baroutsou B. Hellenic J Cardiol 2015;56:475-494

CAD = 20.5% Andrikopoulos G., et al. Hellenic J Cardiol 2014;55:281-287

Πρόγραμμα κλινικών μελετών Rivaroxaban

What are the differences and similarities between RWD and data from clinical trials? Randomised clinical trials provide High level of evidence as a basis for approval of treatment Real-world data provide Results as a basis for generating hypotheses* and interpreting results from clinical practice Data from controlled, randomised, unbiased populations Basis for treatment guidelines Data from non-randomised patients Additional data to help inform treatment decision-making What does this mean? Real-world data complement clinical trial results to provide additional information to assist in making treatment decisions *Based on transferability of trial findings to clinical practice

Μητρώα ασθενών: Καλά, αλλά με περιορισμούς Ακόμη και οι πιο εξελιγμένες στατιστικές μέθοδοι δεν μπορεί να διορθώσουν τις διαφορές σε μη μετρήσιμους ή άγνωστους συγχυτικούς παράγοντες

On-treatment event rate (%/year*) On-treatment event rate (%/year*) Κύριες εκβάσεις αποτελεσματικότητας και ασφάλειας: XANTUS και ROCKET AF 4 Efficacy 1 4 3,6 Safety 1,2 3 3 2 1,7 2 2,0 1 0 Stroke/SE 1 0 Major bleeding 0,2 Fatal bleeding 0,5 ICH Major GI bleeding 4 Efficacy 3 Safety 3 4 0,8 *Events per 100 patient-years; # includes prior stroke, SE or TIA 3 2 1 0 Stroke/SE 1. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883 891; 2. Sherwood M et al, JACC 2015;66:2271 2281; 3. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015;37: 1145 1153 3 2 1 0 2,1 Major bleeding 0,2 Fatal bleeding 0,4 ICH 0,9 Major GI bleeding

Ασφάλεια του Rivaroxaban σε σχέση με τον βασικό θρομβοεμβολικό κίνδυνο στη ROCKET AF και σε καταγραφικές μελέτες Τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη ROCKET AF 1* n=7111 Προοπτικό Μητρώο Αναδρομική βάση Καταγραφής δεδομένων Dresden NOAC 2# US DoD PMSS 3 n=1200 n=27,467 Προοπτική μελέτη Παρατήρησης XANTUS 4* n=6784 Σοβαρή αιμορραγία Επίπτωση/έτος 3.6% 3.0% 2.9% 2.1% Μέσο CHADS 2 score 3.5 2.4 2.2 2.0 *Ορισμός σοβαρής αιμορραγίας κατά ISTH; # τροποποιημένος ορισμός ISTH (περιλαμβάνει και χειρουργική επανεπέμβαση λόγω αιμορραγίας); Ορισμός σοβαρής αιμορραγίας με τον αλγόριθμο Cunningham 5 ; Κοόρτη χωρίς σοβαρή αιμορραγία (αντιπροσωπεύει>98% του πληθυσμού της μελέτης) 1. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883 891; 2. Hecker J et al, Thromb Haemost 2016 Jan 21;115(5) [Epub ahead of print]; 3. Tamayo S et al, Clin Cardiol 2015;38:63 68; 4 Camm AJ et al, Eur Heart J 2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv466; 5. Cunningham A et al, Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20:560 566

Απόλυτη ετήσια επίπτωση ΑΕΕ ή καρδιοεμβολής στη ROCKET AF και σε καταγραφικές μελέτες Randomized clinical trial ROCKET AF 1 n=7111 Prospective registry Dresden NOAC 2 n=1204 Observational study XANTUS 3 n=6784 Stroke/SE event rate/year 1.7% 1.7%* 0.8% Mean CHADS 2 score 3.5 2.4 2.0 *Includes transient ischaemic attack 1. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883 891; 2. Hecker J et al, Thromb Haemost 2016 Jan 21;115:939 949; 3. Camm AJ et al, Eur Heart J 2016;37:1145 1153

REVISIT-US: Η ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗ

REVISIT-US Επιδημιολογικά χαρακτηριστικά ασθενών, Rivaroxaban vs VKA Νέοι ασθενείς σε Rivaroxaban ή VKA που πληρούν τα κριτήρια ένταξης N=38.831 Χαρακτηριστικά των ασθενών (με εξομοίωση) Παράμετρος Rivaroxaban (n=11,411) VKA (n=11,411) Ηλικία σε έτη, μέσος (SD) 70.70 (10.99) 70.72 (11.35) Rivaroxaban n=12.748 VKA n=26.083 Μετά από εξομοίωση τάσης. 11.411 σε VKA και 11.411 σε Rivaroxaban Άνδρες, % 53.6 53.9 CHADS 2 Score, μέσος (SD) CHA 2 DS 2 -VASc Score, μέσος (SD) HASBLED Score, μέσος (SD) 1.92 (1.08) 1.94 (1.08) 3.46 (1.37) 3.48 (1.35) 1.62 (0.69) 1.62 (0.71) Μειωμένη δόση, % 17.3 NA Coleman CI et al, Curr Med Res Opin 2016 Sep 15 [Epub ahead of print]; DOI:10.1080/03007995.2016.1237937

REVISIT-US σημαντική μείωση στο σύνθετο καταληκτικό σημείο για το Rivaroxaban έναντι του VKA Το Rivaroxaban συνδέθηκε με Στατιστικά σημαντική μείωση κατά 47% της ενδοκρανιακής αιμορραγίας (ICH) έναντι του VKA 29% μη στατιστικά σημαντική μείωση στο ισχαιμικό ΑΕΕ έναντι του VKA Στατιστικά σημαντική μείωση κατά 39% στο σύνθετο καταληκτικό σημείο της ενδοκρανιακής αιμορραγίας και του ισχαιμικού ΑΕΕ έναντι του VKA Rivaroxaban VKA HR (95% CI) Rivaroxaban vs. VKA Rate (%/year) Rate (%/year) ICH 0.49 0.96 0.53 (0.35 0.79)* Ισχ. ΑΕΕ 0.54 0.83 0.71 (0.47 1.07) Σύνθετο 0.95 1.6 0.61 (0.45 0.82)* *p<0.05 vs. VKA Coleman CI et al. Real-world EVIdence on Stroke prevention In patients with atrial Fibrillation in the United States (REVISIT-US) [Presentation at ECAS 2016] Available at: http://clinicaltrialresults.org/slides/revisit_us_slides.pptx HR (95% CI) Rivaroxaban vs. VKA 0,125 0,25 0,5 1 2 4 Υπέρ Rivaroxaban Υπέρ VKA

Patients taking reduced dose (%) REVISIT-US : ΣΥΖΗΤΗΣΗ 25 Rivaroxaban 15 mg once daily 20.7% Apixaban 2.5 mg twice daily 20 15 17.3% 15.5% 10 5 4.7% 0 ROCKET AF 1 REVISIT-US 2 ARISTOTLE 3 REVISIT-US 2 Adapted from: 1. Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:2387 2394; 2. Coleman CI et al, JICE 2016;45:253 3 5; abstract 15-48; 3. Granger CB et al, N Engl J Med 2011;365:981 992

Stroke, bleeding, and mortality risks in elderly Medicare beneficiaries treated with dabigatran or rivaroxaban for nonvalvular atrial fibrillation DJ Graham, ME Reichman, M Wernecke, Y Hsueh, R Izem, MR Southworth, Y Wei, J Liao, MR Goulding, K Mott, Y Chillarige, TE MaCurdy, C Worrall, JA Kelman JAMA Intern Med 2016; doi:10.1001/jamainternmed.2016.5954 19

An independent FDA study of >118 000 Medicare patients compared dabigatran 150 mg BID with rivaroxaban 20 mg OD Outcomes Thromboembolic stroke, ICH, major extracranial bleeding events including major GI bleeding, and mortality Methods Retrospective analysis of Medicare database (Nov 2011 Jun 2014) Follow up until outcome of interest, death, end of study, treatment discontinuation (>3 day gap in anticoagulant supply), switching to different OAC Cox regression and inverse probability of treatment weighting based on propensity score! Patients New users of dabigatran 150 mg BID, or rivaroxaban 20 mg OD with NVAF, aged 65 years, average follow-up duration <4 months N=118 891 (52 240 dabigatran, 66 651 rivaroxaban) Limitations No major limitations identified Funding Interagency agreement between the CMS and FDA A total of 52.240 dabigatran and 66.651 rivaroxaban initiators contributed 15.524 and 20.199 person-years of on-treatment follow-up (mean [range] duration, 108 [0-969] and 111 [0-923] days), respectively. CMS, Centers for Medicare and Medicaid Services; ICH, intracranial haemorrhage; Graham et al. JAMA Intern Med 2016 20

Incidence rate per 100 person-years* An independent FDA study of >118 000 Medicare patients compared dabigatran 150 mg BID with rivaroxaban 20 mg OD 5 Dabigatran 4 HR 1.48 (1.32 1.67) HR 1.40 (1.23 1.59) Rivaroxaban 3 HR 1.15 (1.00 1.32) 2 1 HR 1.65 (1.20 2.26) HR 0.81 (0.65 1.01) 0 Major extracranial bleeding Major GI bleeding ICH Thromboembolic stroke Death Λιγότερα αιμορραγικά συμβάντα με το Dabigatran Λιγότερα ισχαιμικά ΑΕΕ με το Rivaroxaban *Incidence rates are unadjusted; hazard ratios (HR) are adjusted HR (95% CI) comparing inverse probability of treatmentweighted new-user cohorts; bold values indicate statistical significance; average follow-up duration <4 months; ICH, intracranial haemorrhage; GI, gastrointestinal; Graham et al. JAMA Intern Med 2016 21

BMJ 2017

540 sites in 19 countries

6-month follow-up Andrikopoulos G., et al. Hell J Cardiol 2014 603 consecutive patients with AF from 27 centers on a countrywide basis Baseline status

Kourlaba G, Maniadakis N, Andrikopoulos G, Vardas P. Cost Eff Resour Alloc. 2014 Feb 10;12(1):5.

Ποσοστό συμμόρφωσης (%) Δοσολογικό σχήμα και συμμόρφωση 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Συμμόρφωση στην αγωγή ανάλογα με τη συχνότητα της δόσης άπαξ ημερησίως δις ημερησίως τρις ημερησίως 4 φορές/ημέρα Δοσολογικό σχήμα Η συμμόρφωση είναι αντιστρόφως ανάλογη με τη συχνότητα της δόσης Osterberg et al. N Engl J Med 2005;353:487-97; Claxton Aj Clin Ther 2001; 23: 1296-1310.

Conclusion Our data indicate that overall persistence with rivaroxaban therapy is high, with a discontinuation rate of 15% in the first year of treatment and few additional discontinuations thereafter. Westendorf JB, et al. Europace 2015, February 17 th

February 8 th, 2017 The first large trial of a newer oral anticoagulant (NOAC) for prevention among coronary artery disease (CAD) and peripheral artery disease (PAD) -- the COMPASS study -- has been stopped early for "overwhelming efficacy," Bayer AG and Janssen, manufacturers of rivaroxaban (Xarelto). The phase III trial randomized 27,402 CAD and PAD patients to receive either rivaroxaban 2.5 mg twice daily in addition to aspirin 100 mg once daily, rivaroxaban 5 mg twice daily alone, or aspirin 100 mg once daily alone. The trial was stopped a year ahead of its scheduled completion date following a recommendation by the Data Monitoring Committee. That committee said the trial reached its prespecified criteria for superiority on the primary endpoint of first occurrence of either MI, stroke, or cardiovascular death.

Δεδομένα από τον Πραγματικό Κόσμο έναντι Τυχαιοποιημένων Κλινικών Μελετών