ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΜΕ ΜΕΙΩΜΕΝΟ ΚΛΑΣΜΑ ΕΞΩΘΗΣΗΣ : ΠΡΟΧΩΡΩΝΤΑΣ ΠΕΡΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΚΛΑΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Κώστας Παπαδόπουλος, Επιμ. Α Καρδιολογίας, Νοσοκομείο Ερυθρός Σταυρός
DISCLAIMER This presentation is intended for non-promotional scientific purposes only and may contain information on products or indications currently under investigation and/or that have not been approved by the regulatory authorities. This presentation is accurate at the time of presentation. Any data about non-novartis products are based on publicly available information at the time of presentation.
Conflict of interest: honoraria from Novartis
ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Κλινικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από τυπικά συμπτώματα (πχ δύσπνοια) και πιθανόν από σημεία (πχ περιφερικό οίδημα), προκαλούμενα από δομική και / ή λειτουργική καρδιακή παθολογία, η οποία οδηγεί σε ελαττωμένη καρδιακή παροχή και / ή αυξημένες ενδοκοιλοτικές πιέσεις, σε ηρεμία ή κατά τη διάρκεια της κόπωσης Χρόνια ΚΑ με ελαττωμένο ΚΕ (<40%), διατηρημένο ( 50%) και ενδιάμεσο (40-49%) Οξεία ΚΑ ή ΚΑ που χρήζει νοσηλείας -Braunwald s Heart Disease. 10 th edition 2015 -Ponikowski, et al. EHJ 2016;37:2129 2200
-McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787 847 -Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8; -Nathisuwan, et al.pharmacotherapy 2002;22:27 42; -Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365 71 -Braunwald s Heart Disease. 10th edition 2015
2016, ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic HF 2013 ACCF/AHA Guidelines for the Management of HF Φάρμακα για τον αποκλεισμό του άξονα RAAS (α-μεα, Σαρτάνες, Αντ. αλδοστερόνης) και του συμπαθητικού συστήματος (β-αποκλειστές) : - Ελάττωση θνητότητας και νοσηρότητας - Ακρογωνιαίος λίθος θεραπείας KA με ελαττωμένο Κλάσμα Εξώθησης
EUROPEAN REGISTRY ~20% των ασθενών με ΚΑ πεθαίνουν και ~ 50% ξανανοσηλεύονται μέσα στον πρώτο χρόνο από την πρώτη νοσηλεία Maggioni AP, et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:808 17.
USA REGISTRIES ~ 50% η θνητότητα τα πρώτα 5 έτη από τη διάγνωση και ~10% τις πρώτες 30 ημέρες ~ 50% αύξηση του αριθμού των ασθενών με ΚΑ αναμένεται από το 2012 έως το 2030 Μέσο κόστος νοσηλείας για ΚΑ: 10.775 δολάρια Αύξηση του ετήσιου συνολικού κόστους από 20.9 σε 53.1 δισεκατομμύρια δολάρια από το 2012 στο 2030 - Ziaeian B, et al. Am Heart J. 2015;169:282 9.e15. - Heidenreich PA, et al. Circ Heart Fail. 2013;6:606 19. - Mozaffarian D, et al. Circulation. 2015;131:e29 e322.
Κάθε νοσηλεία αποτελεί δείκτη επιδείνωσης της καρδιακής λειτουργίας Gheorghiade M et al. Am J Cardiol. 2005;96:11G-17G
55% των ασθενών με ΚΑ έχουν επηρεασμένο ΚΕ Η θεραπεία ασθενών με ΚΑ και επηρεασμένο ΚΕ έχει περιορισμένη αποτελεσματικότητα Η νοσηρότητα και θνητότητα παραμένουν υψηλές Η βελτίωση της επιβίωσης παρουσιάζει plateau μετά από συνδυασμό 4-5 θεραπειών Οι νοσηλείες για ΚΑ αυξάνονται Το κόστος για τη διαχείριση των ασθενών αυξάνεται Ανάγκη για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις / νέα φάρμακα -Maggioni AP, et al. ESC-HF Pilot. Eur J Heart Fail. 2013;15:808 17. -Stewart S, et al. Eur J Heart Fail. 2001;33:15 22. -Fonarow G, et al. J. Am. Heart Assoc. 2012;1:16 26.
ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΜΕ ΕΛΑΤΤΩΜΕΝΟ ΚΛΑΣΜΑ ΕΞΩΘΗΣΗΣ ΠΡΟΧΩΡΩΝΤΑΣ ΠΕΡΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΚΛΑΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
ΣΑΚΟΥΜΠΤΙΤΡΙΛΗ / ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ Nέο φάρμακο που παρέχει ταυτόχρονο αποκλεισμό της Νεπρυλισίνης και των AΤ 1 υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ 1 3 Σύμπλοκο μόριο αποτελούμενο από δύο ενεργά συστατικά σε αναλογία 1/1 : 2,3 Βαλσαρτάνη Αναστολέας του υποδοχέα AT 1 της Αγγειοτενσίνης ΙΙ Σακουμπιτρίλη (AHU37), προφάρμακο που μεταβολίζεται περαιτέρω σε στον αναστολέα της Νεπρυλισίνης LBQ657, 3D LCZ696 structure 2 1. Bloch, Basile. J Clin Hypertens 2010;12:809 12; 2. Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50:401 14; 3. Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131 9
Η Νεπρυλισίνη αποδομεί τα νατριουρητικά καθώς και άλλα αγγειοδραστικά πεπτίδια σχετιζόμενα με την καρδιαγγειακή φυσιολογία (συμπεριλαμβανόμενης της Αγγειοτενσίνης ΙΙ) ANP BNP CNP ANP BNP CNP ANP BNP CNP Ang Ι, II II Aδρενομεδουλίνη Ang II Aδρενομεδουλίνη Βραδυκινίνη Βραδυκινίνη Ενδοθηλίνη-1 Ενδοθηλίνη-1 Β-Αμυλοειδές Ανενεργά προϊόντα αποδόμησης Ang II NPR-A NPR-B NPR-C Νεπριλυσίνη Υποδοχέας AT 1 GTP cgmp GTP Ενδοκυττάρωση Απενεργοποίηση των NPs Ανακύκλωση υποδοχέα Καταρράκτες σηματοδότησης Αγγειοδιαστολή Καρδιακή ίνωση/υπερτροφία Νατριούρηση/διούρηση Αγγειοσύσπαση Καρδιακή ίνωση/υπερτροφία Κατακράτηση νατρίου/νερού 13 ANP=κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο, Ang=αγγειοτασίνη, AT 1 = αγγειοτασίνη II τύπου 1, BNP=B-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, cgmp=κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη, CNP=C-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, GTP=τριφωσφορική γουανοσίνη, NEP=νεπριλυσίνη, NP=νατριουρητικό πεπτίδιο, NPR=υποδοχέας νατριουρητικών πεπτιδίων, ΣΡΑΑ=σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321 8; Gardner et al. Hypertension 2007;49:419 26; Molkentin. J Clin Invest 2003;111:1275 77 Nishikimi et al. Cardiovasc Res 2006;69:318 28; Guo et al. Cell Res 2001;11:165 80; Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6:594 605; Yin et al. Int J Biochem Cell 2003;35:780 3; Mehta and Griendling. Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:C82 97; Mangiafico et al. Eur Heart J 2013;34:886 93; Potter. FEBS J 2011;278:1808 17; Erdos, Skidgel. FASEB J 1989;3:145 51; Stephenson et al. Biochem J 1987;243:183 7; Abassi et al. Metabolism 1992;41:683 5; Murphy et al. Br J Pharmacol 1994;113:137 42; Jiang et al. Hypertens Res 2004;27:109 17; Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131 9
Η ΝΕΠΡΥΛΙΣΙΝΗ ΩΣ ΣΤΟΧΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΜΕ ΕΠΗΡΕΑΣΜΕΝΟ ΚΛΑΣΜΑ ΕΞΩΘΗΣΗΣ Αποκλεισμός μόνο της Νεπρυλισίνης 1 Π.χ. Καντοξατρίλη 2, Θειορφάνη 3 Τελικά δεν αναπτύχθηκαν για κλινική χρήση στην ΚΑ 1 Αποκλεισμός Νεπρυλισίνης και ACEi 4,5 Ομαπατριλάτη Τάση προς ελάττωση θνητότητας / νοσηρότητας στην HFrEF 5 Διακοπή της χρήσης της λόγω αυξημένης συχνότητας αγγειοιδήματος 1,5 Αποκλεισμός Νεπρυλισίνης και AT 1 υποδοχέων Αng II (ARNI) 1,7 Σακουμπιτρίλη / Βαλσαρτάνη PARADIGM-HF η μελέτη που διερεύνησε την αποτελεσματικότητά τους σε ασθενείς με HFrEF 1,7 ACE=angiotensin-converting enzyme; ARNI=angiotensin receptor neprilysin inhibitor; AT 1 =angiotensin II type 1; HF=heart failure; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; NP=natriuretic peptide; PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure; RAAS=renin-angiotensin-aldosterone system 1. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062 73; 2. Northridge et al. Am Heart J. 1999;138:1149 57 3. Eberlin et al. Front Pharmacol. 2013;3:93; 4. Rouleau et al. Lancet 2000;356:615 20 5. Packer et al. Circulation 2002;106:920 6; 6. Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50:401 14 7. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817 25
ΣΑΚΟΥΜΠΙΤΡΙΛΗ/ ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΗ ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΝΕΠΡΥΛΙΣΙΝΗΣ ΚΑΙ ΑΤ1 ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ANP, BNP, CNP, άλλα αγγειοδραστικά πεπτίδια Σακουμπιτρίλη/ Βαλσαρτάνη Σακουμπιτρίλη (AHU377, προ-φάρμακο) ΣΡΑΑ Αγγειοτασινογόνο (Ηπατική έκκριση) Ang I Ανενεργά τμήματα LBQ657 (Αναστολέας NEP) Βαλσαρτάνη Ang II Ενίσχυση Αγγειοχάλαση Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Έκκριση αλδοστερόνης Ίνωση Υπερτροφία Νατριούρηση/διούρηση HN o HO o OH o o N o OH N N N NH Υποδοχέας AT 1 Αναστολή Αγγειοσύσπαση Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Αλδοστερόνη Ίνωση Υπερτροφία 15 Ang=αγγειοτασίνη, ANP=κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο, ARNI= αναστολέας νεπριλυσίνης τυποδοχέα αγγειοτασίνης, AT 1 = αγγειοτασίνη II τύπου 1, BNP=B-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, CNP=C-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, NEP=νεπριλυσίνη, ΣΡΑΑ=σύστημα ρενίνηςαγγειοτασίνης-αλδοστερόνης Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8 Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42 Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577 85 Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131 9 Minno et al. FEBS Letters 2012;53:6027275-6.
PARADIGM-HF A multicenter, randomized, double-blind study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared with enalapril on morbidity and mortality in patients with HFrEF
ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ (8,442 ασθενείς με χρόνια ΚΑ [NYHA Class II IV και ΚΕ 35 (40)%], αυξημένο NT-proBNP ή BNP, σε αγωγή, 4 εβδομάδες, με ACEi ή ARB, β-blocker και βέλτιστα, MRA Double-blind randomized treatment period Single-blind run-in period LCZ696 200 mg BID Enalapril 10 mg BID** LCZ696 100 mg BID LCZ696 200 mg BID Enalapril 10 mg BID Testing tolerability to target doses of enalapril and LCZ696 On top of standard HF therapy (excluding ACEIs and ARBs) 2 weeks 1 2 weeks 2 4 weeks ~34 months (event-driven) Primary outcome: CV death or HF hospitalization (event driven: 2,410 patients with primary events) McMurray J. et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004
ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗΣ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΥ Χρόνια ΚΑ, NYHA με ΚΕ 40 (35)% BNP (or NT-proBNP) : II IV - 150 (or 600 pg/ml), ή - 100 (or 400 pg/ml) και νοσηλεία το τελευταίο έτος 4 εβδομάδες σε σταθερή αγωγή με ACEi ή ARB, β- blocker και βέλτιστα, MRA Συστολική Αρτηριακή Πίεση 100 mmhg Κάλιο ορού 5.4 mmol/l egfr 30 ml/min/1.73m 2 Ιστορικό αγγειοοιδήματος Οξεία Καρδιακή Ανεπάρκεια ΟΣΣ, ΑΕΕ, Μείζον CV χειρουργείο, PCI, ή αγγειοπλαστική καρωτίδων 3 μήνες McMurray J. et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004
PARADIGM-HF: Summary of baseline characteristics Characteristic* LCZ696 Enalapril (n=4187) (n=4212) Age, years 63.8 ± 11.5 63.8 ± 11.3 Women, n (%) 879 (21.0) 953 (22.6) Ischemic cardiomyopathy, n (%) 2506 (59.9) 2530 (60.1) LV ejection fraction, % 29.6 ± 6.1 29.4 ± 6.3 NYHA functional class, n (%) II III 2998 (71.6) 969 (23.1) 2921 (69.3) 1049 (24.9) SBP, mmhg 122 ± 15 121 ± 15 Heart rate, beats/min 72 ± 12 73 ± 12 NT pro-bnp, pg/ml (IQR) 1631 (885 3154) 1594 (886 3305) BNP, pg/ml (IQR) 255 (155 474) 251 (153 465) History of diabetes, n (%) 1451 (34.7) 1456 (34.6) Treatments at randomization, n (%) Diuretics 3363 (80.3) 3375 (80.1) Digitalis 1223 (29.2) 1316 (31.2) β-blockers 3899 (93.1) 3912 (92.9) Mineralocorticoid antagonists 2271 (54.2) 2400 (57.0) ICD 623 (14.9) 620 (14.7) CRT 292 (7.0) 282 (6.7) *mean ± standard deviation, unless stated McMurray, et al. N Engl J Med 2014; epub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.
Αθροιστική πιθανότητα Κύριο συνδυαστικό καταληκτικό σημείο: ΘΑΝΑΤΟΣ ΑΠΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΑΙΤΙΑ Ή ΠΡΩΤΗ ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΓΙΑ ΚΑ 1,0 0,6 Εναλαπρίλη Σακουμπιτρίλη / Βαλσαρτάνη 20% Ελάττωση 0,4 Hazard ratio= 0,80 (95% CI: 0,73-0,87) p<0,001 0,2 0 0 180 360 540 720 900 1.080 1.260 Ημέρες από την τυχαιοποίηση Αρ. σε κίνδυνο σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη 4.187 3.922 3.663 3.018 2.257 1.544 896 249 Εναλαπρίλη 4.212 3.883 3.579 2.922 2.123 1.488 853 236 20 CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993 1004
ΘΑΝΑΤΟΣ ΑΠΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΑΙΤΙΑ 20% Ελάττωση ΠΡΩΤΗΝΟΣΗΛΕΙΑ ΓΙΑ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ 21% Ελάττωση McMurray, et al. N Engl J Med 2014; epub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.
Cumulative probability ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗ ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ ΘΑΝΑΤΟΣ ΑΠΟ ΟΠΟΙΑΔΗΠΟΤΕ ΑΙΤΙΑ 1.0 0.6 0.4 Enalapril LCZ696 Hazard ratio = 0.84 (95% CI: 0.76 0.93) p<0.001 16% Ελάττωση 0.2 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 Days since randomization No at risk LCZ696 4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280 Enalapril 4212 4051 3860 3231 2410 1726 994 279 McMurray, et al. N Engl J Med 2014; epub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.
Percentage of patients with deterioration of QoL as measured by KCCQ 5 units (%) Επίδραση της Σακουμπιτρίλης / Βαλσαρτάνης στην ποιότητα ζωής Sacubitril/Valsartan (Ν=4.187) Enalapril (Ν=4.212) p=0,002 p=0,001 p=0,03 n=899 n=1,012 n=974 n=1,087 n=964 n=1,029 4 months 8 months 12 months Packer et al. Circulation 2015
ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗ ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ - ΣΥΝΟΛΙΚΑ Outcome LCZ696 (n=4187) Enalapril (n=4212) Hazard ratio* or difference (95% CI) p-value Death from any cause, n (%) 711 (17.0) 835 (19.8) 0.84 (0.76 0.93) <0.001 Change in KCCQ clinical summary score at 8 months, mean ± SD -2.99 ± 0.36-4.63 ± 0.36 1.64 (0.63 2.65) 0.001 New onset atrial fibrillation, n (%) 84 (3.1) 83 (3.1) 0.97 (0.72 1.31) 0.83 Decline in renal function, n (%) 94 (2.2) 108 (2.6) 0.86 (0.65 1.13) 0.28 *Calculated with the use of stratified cox proportional-hazard models Two-sided p-values calculated by means of a stratified log-rank test without adjustment for multiple comparisons KCCQ scores range from 0 to 100 higher scores indicate fewer symptoms and physical limitations associated with HF 2670 patients in the LCZ696 and 2638 in the enalapril group who did not have atrial fibrillation at randomization were evaluated Defined as: (a) 50% decline in egfr from randomization; (b) > 30 ml/min/1.73 m 2 decline in egfr from randomization or to a value of <60 ml/min/1.73 m 2, or (c) progression to end-stage renal disease McMurray, et al. N Engl J Med 2014; epub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.
ΑΙΤΙΑ ΘΑΝΑΤΟΥ Αριθμός Θανάτων 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 HR=0.84 (95% CI: 0.76 0.93) p=0.001 711 835 HR*=0.80 (95% CI: 0.71 0.89) p<0.001 558 693 Αιτία θανάτου HR=0.80 (95% CI: 0.68 0.94) p=0.008 250 Σακουμπιτρίλη / Βαλσαρτάνη (N=4.187) Εναλαπρίλη (N=4.212) HR=0.79 (95% CI: 0.64 0.98) p=0.034 Ολική θνητότητα ΚΑ Θάνατος Αιφνίδιος θάνατος Επιδείνωση ΚΑ 311 147 184 Η πλειονότητα (>80%) των θανάτων στην PARADIGM-HF ήταν ΚΑ αιτιολογίας 1 Το όφελος επιβίωσης του σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη σχετίζεται με την παρατηρούμενη μείωση στον αιφνίδιο θάνατο και στο θάνατο λόγω επιδείνωσης της ΚΑ 1 Τα αίτια θανάτου στην PARADIGM-HF είναι συγκρίσιμα με αυτά σε πρόσφατες μελέτες στην HFrEF 2 25 AΜΕΑ=αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, ARNI=αναστολέας νεπριλυσίνης υποδοχέα αγγειοτασίνης CI=διάστημα εμπιστοσύνης, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure 1.Desai et al. Eur Heart J 2015; epub ahead of print: DOI:10.1093/eurheartj/ehv186; 2.O Connor et al. Am J Cardiol 1998;82:881 7
Επίδραση της Σακουμπιτρίλης/ Βαλσαρτάνης έναντι της Εναλαπρίλης σε χαμηλότερες από τον στόχο δόσεις Δόση (σακουμπιτρίλης / βαλσαρτάνης vs εναλαπρίλης) Συμβάντα (N) Hazard ratio (95% CI) 200 mg bid vs 10 mg bid 1262 0.79 (0.71 0.88); P<0.001 100 200 mg bid vs 5 10 mg bid 541 0.80 (0.67 0.94); P=0.008 <100 mg bid vs <5 mg bid 225 0.76 (0.58 0.99); P=0.043 ΥΠΕΡ Σακουμπιτρίλης/ Βαλσαρτάνης 0.80 1.00 Hazard ratio ΥΠΕΡ εναλαπρίλης Vardeny O, et al. J Card Fail. 2015; 21(8):S9 S10
Όφελος της Σακουμπιτρίλης / Βαλσαρτάνης έναντι της Εναλαπρίλης ανεξάρτητα βασικής θεραπείας Διουρητικά Διγοξίνη MRA ICD/CRT D Προηγούμενη Στεφανιαία επαναγγείωση Αριθμός Πρωτεύον καταληκτικό Interaction ΚΑ θάνατος Interaction HR 95% CI P value HR 95% CI P value - 1661 0.83 0.65 1.04 0.89 0.67 1.17 0.915 + 6738 0.80 0.72 0.87 0.79 0.70 0.89 0.513-5865 0.81 0.73 0.91 0.82 0.72 0.95 0.623 + 2534 0.78 0.67 0.90 0.76 0.63 0.92 0.537-3728 0.74 0.65 0.84 0.75 0.63 0.89 0.104 + 4671 0.85 0.76 0.96 0.84 0.73 0.98 0.319-7156 0.79 0.72 0.87 0.80 0.71 0.90 0.561 + 1243 0.84 0.67 1.04 0.76 0.55 1.05 0.912-5759 0.83 0.74 0.92 0.80 0.70 0.91 0.256 + 2640 0.74 0.63 0.86 0.81 0.65 1.00 0.925 CV, cardiovascular; CRT-D, cardiac resynchronization therapy device; HF, heart failure; PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure; ICD, implantable cardioverter-defibrillator; MRA, mineralocorticoid receptor antagonists; Okumura et al. JACC 2016;13:1456 27
0.00 0.00 Cumulative Probability 0.10 0.20 Cumulative Probability 0.10 0.20 0.30 0.30 Όφελος της Σακουμπιτρίλης / Βαλσαρτάνης έναντι της Εναλαπρίλης ανεξάρτητα από τη λήψη MRA Figure: Kaplan-Meier για ΚΑ θάνατο (baseline MRA dose) MRA (+) MRA (-) # at risk Enalapril 0 2400 180 360 540 720 900 1080 1260 2300 2191 Days since Randomization 1760 1230 818 409 116 σακουμπιτρίλη/ 2271 βαλσαρτάνη2112 2197 1710 1179 761 403 108 0 # at risk Enalapril 1812 180 360 540 720 900 1080 1260 1751 1669 Days since Randomization 1471 1180 908 585 163 σακουμπιτρίλη/ 1916 βαλσαρτάνη1779 1859 1572 1299 955 602 172 Εναλαπρίλη Σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη Εναλαπρίλη Σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη Το σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη μείωσε τον κίνδυνο για ΚΑ θάνατο έναντι της εναλαπρίλης με ή χωρίς χρήση MRA, που ήταν παρόμοιο σε όλες τις υποομάδες επιπρόσθετης θεραπείας υποβάθρου. 28 Okumura et al. JACC 2016;13:1456 CV, cardiovascular; HF, heart failure; MRA, mineralocorticoid receptor antagonist; KM, Kaplan-Meier
McMurray J. et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004 ΠΡΟΦΙΛ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ
ΣΑΚΟΥΜΠΙΤΡΙΛΗ / ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ Approved, in 2015, by the European Medicines Agency (EMA) and the United States Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of symptomatic chronic HFrEF patients. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic HF. EHJ 2016;37:2129 2200 Recommendations Class Level The clinical strategy of inhibition of the renin-angiotensin system with ACEi (Level of Evidence: A), OR ARBs (Level of Evidence: A), OR ARNI (Level of Evidence: B-R) in conjunction with evidence-based beta blockers, and aldosterone antagonists in selected patients, is recommended for patients with chronic HFrEF to reduce morbidity and mortality. In patients with chronic symptomatic HFrEF NYHA class II or III who tolerate an ACEi or ARB, replacement by an ARNI is recommended to further reduce morbidity and mortality I I ACEi: A ARB: A ARNI: B-R B-R 2016 ACC/AHA Update on New Pharmacological Therapy / Guideline for the Management of HF. Circulation. 2016;134:e282-e293
2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic HF. EHJ 2016;37:2129 2200
ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΜΕ ΜΕΙΩΜΕΝΟ ΚΛΑΣΜΑ ΕΞΩΘΗΣΗΣ : ΠΡΟΧΩΡΩΝΤΑΣ ΠΕΡΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΚΛΑΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΖΗΤΗΜΑΤΑ ΦΑΡΜΑΚΟ: ΣΑΚΟΥΜΠΙΤΡIΛΗ / ΒΑΛΣΑΡΤAΝΗ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ: - Ποια η δοσολογία? - Ποιος ασθενής έχει ένδειξη να λάβει τη θεραπεία? - Πώς θα γίνει η έναρξη και η τιτλοποίηση της αγωγής? - Πώς θα γίνει η παρακολούθηση των ασθενών? ΠΗΓΕΣ: - Κατευθυντήριες οδηγίες ESC / AHA 2016 - SPC του φαρμάκου - Ιατρεία καρδιακής ανεπάρκειας με πρώιμη πρόσβαση στο φάρμακο
1. Δοσολογία Η σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη είναι διαθέσιμη σε τρεις περιεκτικότητες: 50 mg (24 mg sacubitril / 26 mg valsartan) BID 100 mg (49 mg sacubitril / 51 mg valsartan) BID 200 mg (97 mg sacubitril / 103 mg valsartan) BID
2. Ποιος ασθενής θα λάβει τη θεραπεία? Βέλτιστη δυνατή θεραπεία μεacei ή ARB, B-blocker και MRA Συμπτώματα ΚΑ (NYHA II, III, IV?) που παραμένουν Συστολική Αρτηριακή Πίεση 100 mmhg Κάλιο ορού 5.4 mmol/l egfr 30 ml/min/1.73m 2 BNP 150 ή NT-proBNP 600 pg/ml (ή 100/400 pg/ml αν έχει νοσηλευτεί εντός 1 μήνα), αν είναι διαθέσιμο Χωρίς ιστορικό αγγειοοιδήματος -Farmakis D, Bistola V, et al. International Journal of Cardiology 2016;223:781 4 -Ponikowski, et al. EHJ 2016;37:2129 2200 -Yancy C, et al. JACC 2016, in press -SPC Entresto, updated 2017
2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure Sacubitril/valsartan f With α plasma BNP 150 pg/ml or NTproBNP 600 pg/ml, or if HF hospitalization within recent 12 months plasma BNP 100 pg/ml or NT-proBNP 400 pg/ml). g In doses equivalent to enalapril 10 mg b.i.d.
3. Πώς θα γίνει η έναρξη και τιτλοποίηση της αγωγής? ΈΝΑΡΞΗ Α. ACEi ή ARB σε δόση ισοδύναμη των 10 mg Εναλαπρίλης b.i.d Διακοπή των ACEi και, στη συνέχεια, μετά 36 ώρες (Σε περίπτωση διακοπής των ARBs δε χρειάζεται αναμονή 36 ωρών) Έναρξη Sacubitril/Valsartan 100 (49/51) mg, bid Β. ACEi ή ARB σε δόση χαμηλότερη των 10 mg Εναλαπρίλης b.i.d Sacubitril/valsartan 50 mg b.i.d. για 2 εβδομάδες ή Αύξηση της δόσης Εναλαπρίλης σε 10 mg bid, αν δεν έχει ήδη δοκιμαστεί -Farmakis D, Bistola V, et al. International Journal of Cardiology 2016;223:781 4 -Ponikowski, et al. EHJ 2016;37:2129 2200 -Yancy C, et al. JACC 2016, in press -SPC Entresto, updated 6.2016
ΤΙΤΛΟΠΟΙΗΣΗ Διπλασιασμός της δόσης μετά 2-4 εβδομάδες, στη δόση των 100 (49/51) ή 200mg (97/103) bid, εφόσον: - Συστολική Αρτηριακή Πίεση 100 mmhg - Κάλιο ορού 5.4 mmol/l - egfr 30 and egfr decrease <35% ΔΟΣΗ ΣΤΟΧΟΣ 200 mg (97 mg sacubitril / 103 mg valsartan) -Farmakis D, Bistola V, et al. International Journal of Cardiology 2016;223:781 4 -Ponikowski, et al. EHJ 2016;37:2129 2200 -Yancy C, et al. JACC 2016, in press -SPC Entresto, updated 6.2016
-Farmakis D, Bistola V, et al. International Journal of Cardiology 2016;223:781 4 -Ponikowski, et al. EHJ 2016;37:2129 2200 -Yancy C, et al. JACC 2016, in press -SPC Entresto, updated 6.2016 4. Πώς θα γίνει η παρακολούθηση? Αρτηριακή πίεση: Έλεγχος τουλάχιστον για τις πρώτες 2 εβδομάδες από την έναρξη ή την τιτλοποίηση της αγωγής, ή επί εμφάνισης συμπτωμάτων ενδεικτικών υπότασης. Κρεατινίνη και Κάλιο ορού: Έλεγχος εντός 1-2 εβδομάδες από την έναρξη ή την τιτλοποίηση της αγωγής, κάθε μήνα στη συνέχεια έως τους 3 πρώτους μήνες και μετά κάθε 6 μήνες Σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών: - Όχι σοβαρές: Υποδιπλασιασμός της δόσης για 2 εβδομάδες και επανεκτίμηση. - Σοβαρές: Διακοπή του φαρμάκου και στενή παρακολούθηση
Σε ασθενείς με: Οριακά χαμηλή ΣΑΠ (100-110mmHg) κατά την έναρξη της αγωγής Που λαμβάνουν διουρητικά (Πιθανά αναγκαία ή ελάττωση της δόσης τους) Νεφρική δυσλειτουργία - egfr: 30-60 ml/min/1,73 m 2 > Αρχική δόση 50 mg bid - Τελικού σταδίου ή egfr <30 ml/min/1,73 m 2 > Δε συνίσταται Προχωρημένη ηλικία (>65 ετών) Πολλαπλές συν-νοσηρότητες Ηπατική δυσλειτουργία Προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA class ΙΙΙ, IV) Η δοσολογία της Σακουμπιτρίλης/ Βαλσαρτάνης, των διουρητικών ή των MRA μπορεί να χρειάζεται επιπρόσθετη ρύθμιση -Farmakis D, Bistola V, et al. International Journal of Cardiology 2016;223:781 4 Ponikowski, et al. EHJ 2016;37:2129 2200, Yancy C, et al. JACC 2016, in press
Παρακολούθηση με Νατριουρητικά πεπτίδια? - Aποτελεί υπόστρωμα της νεπριλυσίνης - Mπορεί να αυξηθεί λόγω πιθανόν του αποκλεισμού της νεπρυλισίνης - Δεν είναι δείκτης επιδείνωσης της ΚΑ - Όχι καλός δείκτης παρακολούθησης Παράλληλη μικρή ελάττωση του NT-proBNP, πιθανά αντανακλά την ευεργετική δράση του φαρμάκου στη διατοιχωματική τάση -Farmakis D, Bistola V, et al. IJC. 2016;223:781 4 -Ponikowski, et al. EHJ 2016;37:2129 2200 -Yancy C, et al. JACC 2016, in press
ΣΑΚΟΥΜΠΙΤΡΙΛΗ / ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ ΣΧΕΣΗ ΚΟΣΤΟΥΣ ΩΦΕΛΕΙΑΣ Κόστος ARNI μεγαλύτερο σε σχέση με τους α-μεα Μέσος χρόνος επιβίωσης: 9.65 έτη στην ομάδα της εναλαπρίλης έναντι 11.08 στην ομάδα των ARNIs στα 30 έτη 60-220 λιγότερες νοσηλείες / 1000 ασθενείς που λάμβαναν ARNI vs Εναλαπρίλη στα 30 έτη ARNIs: Ευνοϊκή σχέση κόστους / ωφέλειας σε σχέση με την εναλαπρίλη, συγκρινόμενη με άλλες καθιερωμένες θεραπείες όπως η χορήγηση στατινών, η χρήση απινιδοτών κτλ Νέες μελέτες σε εξέλιξη -Gaziano T, et al. JAMA Cardiol, 2016 -Ollendorf DA, et al. Institute of Clinical and Economic Review, 2015. http://ctaf.org/sites/defaul t/files /u148/chf
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Καρδιακή Ανεπάρκεια: Υψηλή θνητότητα και νοσηρότητα Ανάγκη νεότερων πιο αποτελεσματικών φαρμάκων Σακουμπιτρίλη / Βαλσαρτάνη (ARNI): Nέο φάρμακο με διπλό μηχανισμό δράσης Ελαττώνει θνητότητα και νοσηλείες κατά 20% επιπλέον της έως τώρα βέλτιστης αγωγής Kλάση Ιb στη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας με ελαττωμένο κλάσμα εξώθησης