Οι ARNIs ως νέα προοπτική στη φαρμακευτική αντιμετώπιση της Καρδιακής Ανεπάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξωθήσεως

Transcript

1 Οι ARNIs ως νέα προοπτική στη φαρμακευτική αντιμετώπιση της Καρδιακής Ανεπάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξωθήσεως Δήμητρα Κοντογιάννη Καρδιολόγος- Εντατικολόγος Διευθύντρια ΕΣΥ Β Καρδιολογική κλινική Γενικό Κρατικό Νοσοκομείο Νίκαιας

2 Διευκρινίσεις Η παρουσίαση αυτή προορίζεται μόνο για μη-προωθητικό επιστημονικό σκοπό και μπορεί να περιέχει πληροφορίες σχετικά με τα προϊόντα ή τις ενδείξεις τους, που επί του παρόντος μπορεί να είναι υπό διερεύνηση ή/και που δεν έχουν εγκριθεί από τις ρυθμιστικές αρχές. H παρουσίαση αυτή εκφράζει αποκλειστικά τις απόψεις του ομιλητή. Οι πληροφορίες που περιέχονται είναι ακριβείς κατά τη δημιουργία της παρουσίασης. Τυχόν δεδομένα σχετικά με προϊόντα τα οποία δεν ανήκουν στη Novartis βασίζονται σε δημόσια διαθέσιμες πληροφορίες κατά τη δημιουργία της παρουσίασης.

3 Η ΚΑ είναι μια συνήθης κλινική πάθηση Επιπολασμός Επίπτωση Περίπου το 1 2% του ενήλικου πληθυσμού στις ανεπτυγμένες χώρες έχει ΚΑ, με τον επιπολασμό να αυξάνεται σε 10% στα άτομα ηλικίας 70 ετών ή άνω 1 Πάνω από νέες περιπτώσεις ΚΑ διαγιγνώσκονται ετησίως στις Η.Π.Α. 2 και περισσότερες από νέες περιπτώσεις καταγράφονται κάθε χρόνο στο Ηνωμένο Βασίλειο 3 Θνησιμότητα Η θνησιμότητα για τους ασθενείς με χρόνια ΚΑ είναι 50% στα 5 χρόνια μετά τη διάγνωση McMurray et al. Eur Heart J 2012;33: ; 2. Yancy et al. JACC 2013;62:e Townsend et al Coronary heart disease statistics 2012 edition. ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια Available at: 4.Roger et al. JAMA 2004;292:344 50; 5. Levy et al. NEJM 2002;347:

4 Καρδιακή λειτουργία και ποιότητας ζωής H ΚΑ είναι μια χρόνια πάθηση με παρεμβαλλόμενα οξέα επεισόδια Η αυξανόμενη συχνότητα των οξέων συμβάντων με την εξέλιξη της νόσου οδηγεί σε υψηλά ποσοστά νοσηλείας και αυξημένο κίνδυνο θανάτου 1 5 Χρόνια εξασθένιση Νοσηλείες για επεισόδια οξείας απορρύθμισης Εξέλιξη της νόσου Adapted from Gheorghiade et al ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια 1. Ahmed et al. Am Heart J 2006;151:444 50; 2. Gheorghiade et al. Am J Cardiol 2005;96:11G 17G 3. Gheorghiade, Pang. J Am Coll Cardiol 2009;53:557 73; 4. Holland et al. J Card Fail 2010;16: Muntwyler et al. Eur Heart J 2002;23:1861-6

5 Η χρόνια ΚΑ μπορεί να ταξινομηθεί ως ΚΑ με μειωμένο ή διατηρημένο κλάσμα εξώθησης Χαρακτηριστικό ΚΑ με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (HFpEF) 1 4 ΚΑ με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) 1 4 Δυσλειτουργία Διαστολική Συστολική-διαστολική ΚΕΑΚ (LVEF) >50% <40% Αναδιαμόρφωση ΑΚ Ομοκεντρική Έκκεντρη Βελτίωση πρόγνωσης με την τρέχουσα θεραπεία για την ΚΑ Φυσιολογικός τελοδιαστολικός όγκος πάχος και μάζα τοιχώματος Υψηλός λόγος μάζας/όγκου Όχι τελοδιαστολικός όγκος πάχος τοιχώματος Χαμηλός λόγος μάζας/όγκου Ναι, αλλά η νοσηρότητα και η θνησιμότητα παραμένουν υψηλές ESC HF 2016: 40% < EF < 50 % mid-range (HFmrEF), grey area

6 Πώς οδηγηθήκαμε στην εμφάνιση των ARNIs: LCZ696 Λογική

7 Η μείωση της συστολικής λειτουργίας ενεργοποιεί 3 κύρια νευροορμονικά συστήματα Συμπαθητικό νευρικό σύστημα Σύστημα νατριουρητικών πεπτιδίων NPR NPs Αγγειοδιαστολή Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Νατριούρηση/διούρηση Βαζοπρεσίνη Αλδοστερόνη Ίνωση Υπερτροφία ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΚΑ Επινεφρίνη Νορεπινεφρίνη Σύστημα Ρενίνης Αγγειοτασίνης Αλδοστερόνης Ang II α 1, β 1, β 2 υποδοχείς Αγγειοσύσπαση Δραστηριότητα του ΣΡΑΑ Βαζοπρεσίνη Καρδιακός ρυθμός Συσταλτικότητα AT 1 R Αγγειοσύσπαση Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Αλδοστερόνη Υπερτροφία Ίνωση Ang=αγγειοτασίνη, AT 1 R=υποδοχέας τύπου 1 της αγγειοτασίνης ΙΙ, ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια, NPs=νατριουρητικά πεπτίδια NPRs=υποδοχείς νατριουρητικών πεπτιδίων ΣΡΑΑ=Σύστημα Ρενίνης Αγγειοτασίνης Αλδοστερόνης Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8 Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42 Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012; Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577-85

8 Εξέλιξη των φαρμακολογικών προσεγγίσεων στην ΚΑ: Αναστολή της νεπριλυσίνης ως νέα θεραπευτική στρατηγική 1 Σύστημα νατριουρητικών πεπτιδίων NPR NPs Αγγειοδιαστολή Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Νατριούρηση/διούρηση Βαζοπρεσίνη Αλδοστερόνη Ίνωση Υπερτροφία Αναστολείς νεπριλυσίνης ΑΝΕΝΕΡΓΑ ΤΜΗΜΑΤΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΚΑ Επινεφρίνη Νορεπινεφρίνη ΣΝΣ ΣΡΑΑ Ang II α 1, β 1, β 2 υποδοχείς Αγγειοσύσπαση Δραστηριότητα του ΣΡΑΑ Βαζοπρεσίνη Καρδιακός ρυθμός Συσταλτικότητα AT 1 R Αγγειοσυστολή Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Αλδοστερόνη Υπερτροφία Ίνωση β-αποκλειστές ~50% ασθενών πεθαίνουν 5 έτη από διάγνωση Αναστολείς ΣΡΑΑ (AΜΕΑ, AΥΑ, ΑA) Αναστολείς νεπριλυσίνης: ενίσχυση των νατριουρητικών και άλλων αγγειοδραστικών πεπτιδίων 1. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15: AΜΕΑ=αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, Ang=αγγειοτασίνη, Figure references: Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365 71; Schrier & Abraham N Engl J Med 2009;341: ; Yancy et AΥΑ=αποκλειστής υποδοχέων αγγειοτασίνης, AT1 = αγγειοτασίνη ΙΙ τύπου 1, ΚΑ=καρδιακή al. Circulation 2013;128:e ; Levy et al. N Engl J Med 2002;347: ανεπάρκεια, HFrEF=καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, MRA=ανταγωνιστής υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών, NEP=νεπριλυσίνη, NPs=νατριουρητικά πεπτίδια, NPRs=υποδοχείς των νατριουρητικών πεπτιδίων, ΣΡΑΑ=σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνηςαλδοστερόνης, ΣΝΣ=συμπαθητικό νευρικό σύστημα

9 Εξέλιξη των φαρμακολογικών προσεγγίσεων στην ΚΑ: Αναστολή της νεπριλυσίνης ως νέα θεραπευτική στρατηγική 1 Σύστημα νατριουρητικών πεπτιδίων NPR NPs Αγγειοδιαστολή Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Νατριούρηση/διούρηση Βαζοπρεσίνη Αλδοστερόνη Ίνωση Υπερτροφία Αναστολείς νεπριλυσίνης ΑΝΕΝΕΡΓΑ ΤΜΗΜΑΤΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΚΑ Επινεφρίνη Νορεπινεφρίνη ΣΝΣ ΣΡΑΑ Ang II α 1, β 1, β 2 υποδοχείς Αγγειοσύσπαση Δραστηριότητα του ΣΡΑΑ Βαζοπρεσίνη Καρδιακός ρυθμός Συσταλτικότητα AT 1 R Αγγειοσυστολή Αρτηριακή πίεση Συμπαθητικός τόνος Αλδοστερόνη Υπερτροφία Ίνωση Αποκλειστής ΑΤ1 Ang II Αναστολείς νεπριλυσίνης: ενίσχυση των νατριουρητικών και άλλων αγγειοδραστικών πεπτιδίων AΜΕΑ=αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, Ang=αγγειοτασίνη, AΥΑ=αποκλειστής υποδοχέων αγγειοτασίνης, AT1 = αγγειοτασίνη ΙΙ τύπου 1, ΚΑ=καρδιακή ανεπάρκεια, HFrEF=καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, MRA=ανταγωνιστής υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών, NEP=νεπριλυσίνη, NPs=νατριουρητικά πεπτίδια, NPRs=υποδοχείς των νατριουρητικών πεπτιδίων, ΣΡΑΑ=σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, ΣΝΣ=συμπαθητικό νευρικό σύστημα 1. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15: Figure references: Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365 71; Schrier & Abraham N Engl J Med 2009;341:577 85

10 Αύξηση των ΝΠ ως θεραπευτική στρατηγική στην ΚΑ και η εμφάνιση του LCZ696 Αυτόνομη αναστολή νεπριλυσίνης Η δοκιμή ενίσχυσε τις επιδράσεις των NP μειώνοντας τη διάσπασή τους μέσω αναστολής νεπριλυσίνης 1 π.χ. κανδοξατρίλη 2, θιορφάνη 3 Ομαπατριλάτη (Αναστολή νεπριλυσίνης και AΜΕΑ) Τελικά δεν αναπτύχθηκε για κλινική χρήση στην HF 1 Η ομαπατριλάτη αναπτύχθηκε τόσο για την αναστολή της νεπριλυσίνης όσο και την καταστολή του ΣΡΑΑ, μέσω αναστολής ΑΜΕΑ 4,5 Έδειξε μια τάση προς μειωμένη νοσηρότητα και θνησιμότητα στην HFrEF 5 Η ανάπτυξη διακόπηκε λόγω της αυξημένης συχνότητας αγγειοοιδήματος 1,5 LCZ696 (Αναστολή νεπριλυσίνης και αποκλεισμός υποδοχέα AT 1 ) Το LCZ696 είναι ο πρώτος στην κατηγορία του αναστολέας νεπριλυσίνης και υποδοχέων αγγειοτασίνης (ARNI) Εναλλακτική προσέγγιση στην ταυτόχρονη καταστολή του ΣΡΑΑ μέσω αποκλεισμού υποδοχέα ΑΤ 1 και ενίσχυση του συστήματος NP 1,6 Η PARADIGM-HF είναι η πρώτη μελέτη ελέγχου της επίδρασης του LCZ696 στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα στους ασθενείς με HFrEF 1,7 ACE=μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης, ARNI=αναστολέας νεπριλυσίνης των υποδοχέων αγγειοτασίνης, AT 1 =αγγειοτασίνη ΙΙ τύπου 1, HF=καρδιακή ανεπάρκεια, HFrEF=καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, NP=νατριουρητικό πεπτίδιο, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure, RAAS=σύστημα ρενίνηςαγγειοτασίνης-αλδοστερόνης 1. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15: ; 2. Northridge et al. Am Heart J. 1999;138: Eberlin et al. Front Pharmacol. 2013;3:93; 4. Rouleau et al. Lancet 2000;356: Packer et al. Circulation 2002;106:920-6; 6. Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50: McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817-25

11 Η νεπριλυσίνη υδρολύει τα ΑΝΡ, ΒΝΡ και CNP αλλά δεν υδρολύει το NT-proBNP Κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο (ΑΝΡ) 1 Η2Ν B-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο (ΒΝΡ) Η2Ν C-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο (CNP) 1 Η2Ν Aμινοτελικό άκρο πρόδρομου Β-τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου (ΝΤ-proBNP) 2 HOOC- Η2Ν His Pro Leu Gly Ser Pro Gly Ser Ala Ser Tyr Thr Leu Arg Ala Pro Arg -COOH HOOC- HOOC- t ½ στην κυκλοφορία 3 = ~2 λεπτά t ½ στην κυκλοφορία 3 = ~20 λεπτά t ½ στην κυκλοφορία 3 = ~3 λεπτά t ½ στην κυκλοφορία 4 = ~120 λεπτά Η νεπριλυσίνη υδρολύει τα ΑΝΡ, ΒΝΡ και CNP 1,3 Η αναστολή της νεπριλυσίνης ενισχύει κυρίως τις επιδράσεις των ΑΝΡ, ΒΝΡ και CNP 1 οδηγώντας σε: -- Αγγειοχάλαση 5 Διούρηση/Νατριούρηση 5 Πολλαπλασιασμό 6 Υπερτροφία 5 Αλδοστερόνης 5 Συμπαθητικός τόνος 5 Καρδιακού προφόρτιου 5 Φλεβική χωρητικότητα 5 Η νεπριλυσίνη δεν υδρολύει το ΝΤ-proΒΝΡ 5 Το NT-proBNP παραμένει ένας χρήσιμος βιοδείκτης του θεραπευτικού αποτελέσματος και της πρόγνωσης κατά τη διάρκεια της αναστολής της νεπριλυσίνη 5 ΑΝΡ = κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο, ΒΝΡ = Β- τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, CNP = C-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, NT-proBNP=αμινοτελικό άκρο πρόδρομου Β-τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου,, t 1/2 = χρόνος ημίσειας ζωής 1. Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6: ; 2. McKie & Burnett. Mayo Clin Proc 2005;80: ; 3. Potter. FEBS J 2011;278: ; 4. Kim & Januzzi. Circulation 2011;123: ; 5. Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131 9; 6. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321 8

12 LCZ696 : αναστέλλει ενεργά τη νεπριλυσίνη και τον υποδοχέα AT 1, επιτρέποντας τον καταβολισμό της βραδυκινίνης μέσω εναλλακτικών οδών 1 Η βραδυκινίνη είναι ένα υπόστρωμα της νεπριλυσίνης και άλλων αγγειο-πεπτιδασών (ΜΕΑ, ΑΡΡ, DPP-4) αυξημένα επίπεδα της έχουν συσχετισθεί με βήχα και αγγειοοίδημα 2,3 Η ομαπατριλάτη αναστέλλει τρία ένζυμα (ΜΕΑ, APP, ΝΕΡ) που εμπλέκονται στη διάσπαση της βραδυκινίνης, η οποία είναι πιθανό να είναι υπεύθυνη για την εμφάνιση αγγειοοιδήματος 2 Διάσπαση βραδυκινίνης Oμαπατριλάτη αναστέλλει τα ΜΕΑ, APP και ΝΕΡ 2 Ενεργή βραδυκινίνη Ανενεργή βραδυκινίνη ΜΕΑ APP NEP DPP-4 LCZ696 αναστέλλει μόνο το NEP 1,4,5 Ενεργή βραδυκινίνη Ανενεργή βραδυκινίνη Οι πληροφορίες που παρουσιάζονται σε αυτό το slide είναι από δημοσίως διαθέσιμα δεδομένα και όχι από head-to-head κλινικές δοκιμές. ΜΕΑ = μετατρεπτικό ενζύμο της αγγειοτασίνης, APP=αμινοπεπτιδάση Ρ, AT 1 = αγγειοτασίνη II τύπου 1, ΝΕΡ=νεπρυλισίνη, DPP-4=διπεπτιδυλο πεπτιδάσηparadigm-κα=προοπτική σύγκριση μεταξύ ARNI και AΜΕΑ για τον προσδιορισμό της επίδρασης στην ολική θνησιμότητα και νοσηρότητα στην καρδιακή ανεπάρκεια 1. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2014;16: Fryer et al. Br J Pharmacol 2008;153: Semple. J Hypertens Suppl 1995;13:S17 21; 4. Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50: McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15: McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

13 LCZ696 ο πρώτος στην κατηγορία του αναστολέας νεπριλυσίνης και υποδοχέα αγγειοτασίνης (ARNI) Το LCZ696 είναι ένα νέο φάρμακο που παρέχει ταυτόχρονα αναστολή της νεπριλυσίνης και αποκλεισμό του υποδοχέα AT Το LCZ696 είναι σύμπλοκο άλας το οποίο περιλαμβάνει δύο ενεργά συστατικά: 2,3 Σακουμπιτρίλη (sacubitril - AHU377) ένα πρό-φαρμακο, το οποίο μεταβολίζεται περαιτέρω στον αναστολέα της νεπριλυσίνης LBQ657, και Βαλσαρτάνη έναν αποκλειστή του υποδοχέα AT 1 σε 1:1 μοριακή αναλογία 3D δομή του LCZ διαθέσιμες δοσολογίες: a. 50 (24 mg/26) mg b. 100 (49 mg/51) mg c. 200 (97 mg/103) mg AT 1 = αγγειοτασίνη II τύπου 1 1. Bloch & Basile. J Clin Pharmacol 2010;12: Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50: Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131 9

14 Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του LCZ696 σε σύγκριση με την εναλαπρίλη στη νοσηρότητα και τη θνητότητα σε ασθενείς με χρόνια ΚΑ και μειωμένο κλάσμα εξώθησης

15 Σχεδιασμός μελέτης

16 ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Τυχαιοποίηση n=8.442 Διπλά τυφλή Περίοδος θεραπείας Μονά τυφλή ενεργή εισαγωγική περίοδος θεραπείας s c r e e n i n g Εναλαπρίλη 10 mg BID* 2 εβδομάδες Έκπλυση 24 ώρες LCZ mg BID 1-2 εβδομάδες LCZ mg BID 2-4 εβδομάδες Έκπλυση 24 ώρες. LCZ mg BID Εναλαπρίλη 10 mg BID # Διάμεση μετέπειτα παρακολούθηση 27 μηνών Επιπρόσθετα στην τυπική θεραπεία της HFrEF (μη συμπεριλαμβανομένων των ΑΜΕΑ και ΑΥΑ) *Εναλαπρίλη 5 mg BID (10 mg TDD) για 1 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από εναλαπρίλη 10 mg BID (20 mg TDD) ως προαιρετική αρχική προκαταρκτική δόση για τους ασθενείς εκείνους που λαμβάνουν ARB ή χαμηλή δόση ACEI, 200 mg TDD, 400 mg TDD, # 20 mg TDD. ACEI=αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, ARB=αποκλειστής υποδοχέων αγγειοτασίνης, BID=δις ημερησίως, HFrEF=καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure, TDD=συνολική ημερήσια δόση McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15: McMurray et al. Eur J Heart Fail 2014;16: McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

17 Κύρια κριτήρια εισαγωγής ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Χρόνια ΚΑ κλάσης II IV κατά NYHA με LVEF 40%* Επίπεδα BNP (ή NT-proBNP): 150 pg/ml (ή 600), ή 100 pg/ml (ή 400) και νοσηλεία λόγω ΚΑ εντός των τελευταίων 12 μηνών Σταθερή θεραπεία για 4 εβδομάδες με ΑΜΕΑ ή ΑΥΑ, και β-αποκλειστή Ανταγωνιστής αλδοστερόνης θα πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο για όλους τους ασθενείς (θεραπεία με σταθερή δόση για 4 εβδομάδες, εφόσον χορηγείται) *Τα κριτήρια εισαγωγής ως προς το κλάσμα εξώθησης μειώθηκαν στο 35% σε μια τροποποίηση του πρωτοκόλλου. Δοσολογία αντίστοιχη με εναλαπρίλη 10 mg/ημέρα. ACEΙ=αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, ARB=αποκλειστής υποδοχέων αγγειοτασίνης, BNP=Β-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, FC=λειτουργική κλάση, HF=καρδιακή ανεπάρκεια, HFrEF=καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, LVEF=κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας, NT-proBNP=αμινοτελικό άκρο του πρόδρομου εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου, ΝΥΗΑ=Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:

18 Κύρια κριτήρια αποκλεισμού Ιστορικό αγγειοοιδήματος ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF egfr <30 ml/min/1,73 m 2 κατά το screening, το τέλος της προκαταρκτικής περιόδου χορήγησης εναλαπρίλης ή την τυχαιοποίηση ή μείωση κατά >35% του egfr μεταξύ screening του αρχικού ελέγχου και του τέλους της προκαταρκτικής περιόδου χορήγησης εναλαπρίλης ή μεταξύ του αρχικού ελέγχου και της τυχαιοποίησης Κάλιο ορού >5,2 mmol/l κατά το screening ή >5,4 mmol/l κατά το τέλος της προκαταρκτικής περιόδου χορήγησης εναλαπρίλης ή κατά το τέλος της προκαταρκτικής περιόδου χορήγησης LCZ696 Απαίτηση θεραπείας με ταυτόχρονη χορήγηση ΑΜΕΑ και ΑΥΑ Συμπτωματική υπόταση, SBP <100 mmhg κατά το screening ή SBP <95 mmhg κατά το τέλος της προκαταρκτικής περιόδου χορήγησης εναλαπρίλης ή κατά την τυχαιοποίηση Τρέχουσα οξεία απορρυθμισμένη ΚΑ Ιστορικό σοβαρής πνευμονοπάθειας Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδική ισχαιμική προσβολή, καρδιακή, καρωτιδική ή άλλη μείζονα καρδιαγγειακή χειρουργική επέμβαση, PCI ή καρωτιδική αγγειοπλαστική κατά τους τελευταίους 3 μήνες πριν από το screening ACEΙ=αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, ARB=αποκλειστής υποδοχέων αγγειοτασίνης, CV=καρδιαγγειακός, egfr=εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, HF=καρδιακή ανεπάρκεια, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure, PCI=διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση, SBP=συστολική αρτηριακή πίεση McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:

19 Πρωτεύων στόχος ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Αξιολόγηση επίδρασης του LCZ mg BID σε σύγκριση με την εναλαπρίλη 10 mg BID, επιπρόσθετα της συμβατική θεραπεία της HFrEF, στην καθυστέρηση του χρόνου έως την πρώτη εμφάνιση είτε καρδιαγγειακού θανάτου είτε νοσηλείας λόγω ΚΑ 1 Δευτερεύοντες στόχοι Αξιολόγηση εάν LCZ696 ήταν ανώτερο από την εναλαπρίλη ως προς τα εξής: 1. βελτίωση της ποιότητας ζωής (βαθμολογίας ερωτηματολογίου KCCQ) 2. Μείωση θνητότητας από όλα τα αίτια 3. καθυστέρηση χρόνου έως νέα εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής 4. καθυστέρηση χρόνου υποβάθμισης νεφρικής λειτουργίας, όπως ορίζεται από: - 50% μείωση του egfr από την αρχική τιμή, ή - >30 ml/min/1,73 m 2 μείωση του egfr σε σχέση με την αρχική τιμή και σε τιμή <60 ml/min/1,73 m 2 (υποδηλώνοντας την ανάπτυξη μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας), ή - ανάπτυξη νεφρικής νόσου τελικού σταδίου

20 Καταληκτικά σημεία ασφαλείας Παρακολούθηση για: σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα υπερκαλιαιμία συμπτωματική υπόταση αυξημένη κρεατινίνη ορού αγγειοοίδημα άλλα ανεπιθύμητα συμβάντα

21 Αριθμός ασθενών ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Η μεγαλύτερη μελέτη θνησιμότητας- νοσηρότητας σε ασθενείς με HFrEF N= N= N=2569 N=2548 N=3834 N=1798 N= SOLVD-T CHARM-Added HEAAL RAFT SHIFT EMPHASIS-HF PARADIGM-HF Recruitment CHARM-Added=Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity-added trial, EMPHASIS-HF=Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival study in Heart Failure, HEAAL=Heart failure Endpoint evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan, HFrEF=καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure, RAFT=Resynchronization/Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial, SHIFT=Systolic Heart Failure Treatment with the I f Inhibitor Ivabradine Trial, SOLVD-T=Studies of Left Ventricular Dysfunction Treatment trial McMurray et al. Eur J Heart Fail 2014;16:817 25

22 ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Μελέτη με τη μεγαλύτερη γεωγραφική κατανομή σε ασθενείς με HFrEF ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 985 κέντρα σε 47 χώρες HFrEF=καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure 1. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2014;16: McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:

23 Σύνοψη χαρακτηριστικών κατά την έναρξη ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Χαρακτηριστικό* LCZ696 Εναλαπρίλη (n=4.187) (n=4.212) Ηλικία, έτη 63,8 ± 11,5 63,8 ± 11,3 Γυναίκες, n (%) 879 (21,0) 953 (22,6) Ισχαιμική καρδιομυοπάθεια, n (%) (59,9) (60,1) Κλάσμα εξώθησης LV, % 29,6 ± 6,1 29,4 ± 6,3 Λειτουργική κλάση κατά NYHA, n (%) II III (71,6) 969 (23,1) (69,3) (24,9) SBP, mmhg 122 ± ± 15 Καρδιακός ρυθμός, χτύποι/λεπτό 72 ± ± 12 NT-proBNP, pg/ml (IQR) ( ) ( ) BNP, pg/ml (IQR) 255 ( ) 251 ( ) Ιστορικό διαβήτη, n (%) (34,7) (34,6) Θεραπείες κατά την τυχαιοποίηση, n (%) Διουρητικά (80,3) (80,1) Δακτυλίτιδα (29,2) (31,2) β-αποκλειστές (93,1) (92,9) Ανταγωνιστές των αλατοκορτικοειδών (54,2) (57,0) ICD 623 (14,9) 620 (14,7) CRT 292 (7,0) 282 (6,7) *Μέσος όρος ± τυπική απόκλιση, εκτός εάν δηλώνεται. BNP=Β-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, CRT=θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού, ICD=εμφυτεύσιμος καρδιομετατροπέας απινιδωτής, IQR=ενδοτεταρτημοριακό εύρος, LV=αριστερής κοιλίας, NT-proBNP=αμινοτελικό άκρο του πρόδρομου εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου, NYHA=Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure, SBP=συστολική αρτηριακή πίεση McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

24 Ποσοστό ασθενών (%) ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Οι ασθενείς λάμβαναν ιδιαίτερα καλή θεραπεία κατά την έναρξη Σε σύγκριση με σύγχρονες δοκιμές, οι ασθενείς της δοκιμής PARADIGM-HF είχαν τη μεγαλύτερη χρήση β-αποκλειστών (93%) και ταυτόχρονα τη μεγαλύτερη χρήση MRA (60%) κατά την έναρξη 100 β-αποκλειστής 90 MRA * NR SOLVD-T N=2.569 CHARM-Added N=2.548 HEAAL N=3.834 RAFT N=1.798 SHIFT N=6.505 NR EMPHASIS-HF N=2.737 PARADIGM-HF N=8.442 Η βασική θεραπεία ήταν διαφορετική από τη SOLVD-T, συνάδοντας με τα προκύπτοντα στοιχεία και την εξέλιξη των κατευθυντήριων οδηγιών *Σπιρονολακτόνη CHARM-Added=Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity-added trial, EMPHASIS-HF=Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival study in Heart Failure, HEAAL=Heart failure Endpoint evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan, MRA=ανταγωνιστής υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών, NR=δεν καταγράφηκε, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure, RAFT=Resynchronization/Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial, SHIFT=Systolic Heart Failure Treatment with the I f Inhibitor Ivabradine Trial, SOLVD-T=Studies of Left Ventricular Dysfunction Treatment trial McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817 25

25 Δεκέμβριος Νοέμβριος 2012 Αποτελέσματα

26 Αθροιστική πιθανότητα ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Πρωτεύον καταληκτικό σημείο (σύνθετο): Θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή πρώτη νοσηλεία λόγω ΚΑ 1,0 0,6 0,4 Εναλαπρίλη LCZ696 HR= 0,80 (95% CI): 0,73-0,87) p<0, , Ημέρες από την τυχαιοποίηση Αρ. σε κίνδυνο LCZ Εναλαπρίλη CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CV=καρδιαγγειακός, HF=καρδιακή ανεπάρκεια McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

27 Αθροιστική πιθανότητα ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Στοιχεία πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου: Θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας 1,0 0,6 0,4 Εναλαπρίλη LCZ696 HR = 0,80 (95% CI): 0,71-0,89) p<0,001 0, Ημέρες από την τυχαιοποίηση Αρ. σε κίνδυνο LCZ Εναλαπρίλη CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CV=καρδιαγγειακός McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

28 Αθροιστική πιθανότητα 1,0 ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Στοιχεία πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου: Πρώτη νοσηλεία λόγω ΚΑ 0,6 0,4 Εναλαπρίλη LCZ696 HR= 0,79 (95% CI): 0,71-0,89) p<0,001 0, Ημέρες από την τυχαιοποίηση Αρ. σε κίνδυνο LCZ Εναλαπρίλη CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HF=καρδιακή ανεπάρκεια McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

29 Εκτίμηση αθροιστικού ποσοστού κατά Kaplan-Meier ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Μείωση νοσηλείας λόγω KA με το LCZ696 εμφανής εντός 30 πρώτων ημερών από την τυχαιοποίηση 1,5 Εναλαπρίλη (Ν=4.212) LCZ696 (Ν=4.187) 1,0 HR 0,60 (95% CI: 0,38-0,94) p=0,027 0, Ημέρες από την τυχαιοποίηση Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο LCZ Εναλαπρίλη Εμφανίζεται η εκτίμηση κατά Kaplan-Meier της αθροιστικής πιθανότητας πρώτης νοσηλείας λόγω HF κατά τις πρώτες 30 ημέρες από την τυχαιοποίηση. Η ανάλυση στις 30 ημέρες ήταν προκαθορισμένη και επίσης αντιπροσώπευε το νωρίτερο χρονικό σημείο κατά το οποίο ήταν στατιστικά σημαντική η διαφορά μεταξύ της ομάδας του LCZ696 και της ομάδας της εναλαπρίλης. CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HF=καρδιακή ανεπάρκεια, HR=λόγος κινδύνου Packer et al. Circulation 2015;131:54-61

30 ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Προκαθορισμένη ανάλυση υποομάδων πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου Υποομάδα, n ασθενείς LCZ696 Εναλαπρίλη HR* (95% CI) Τιμή p για αλληλεπίδραση Όλοι οι ασθενείς Ηλικία <65 ετών 65 ετών Ηλικία <75 ετών 75 ετών Φύλο Άνδρες Γυναίκες Φυλή Λευκή Μαύρη Ασιατική Ινδιάνικη Άλλη Περιοχή Βόρεια Αμερική Λατινική Αμερική Δυτική Ευρώπη Κεντρική Ευρώπη Ασία-Ειρηνικός ,47 0,32 0,63 0,58 0,37 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7 Καλύτερο το Καλύτερη η εναλαπρίλη LCZ696 *Το μέγεθος του τετραγώνου αντιστοιχεί στον αριθμό των ασθενών εντός κάθε υποομάδας. CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CV=καρδιαγγειακός, HF=καρδιακή ανεπάρκεια McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

31 Υποομάδα, n ασθενείς LCZ696 Εναλαπρίλη ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Προκαθορισμένη ανάλυση υποομάδων πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου HR* (95% CI) Τιμή p για αλληλεπίδρα ση Όλοι οι ασθενείς Κλάση κατά NYHA I ή II III ή IV Εκτιμώμενος GFR <60 ml/min/1,73 m 2 60 ml/min/1,73 m 2 Διαβήτης Όχι Ναι Συστολική αρτηριακή πίεση Διάμεσο >Διάμεσο Κλάσμα εξώθησης Διάμεσο >Διάμεσο Κλάσμα εξώθησης 35% >35% Κολπική μαρμαρυγή Όχι Ναι ,03 0,91 0,40 0,87 0,71 0,36 0,25 Δεν διαπιστώθηκε σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ κλάσης κατά την NYHA κατά την τυχαιοποίηση και επίδρασης της θεραπείας στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο (p=0,03, μη προσαρμοσμένο για συγκρίσεις) ως προς την αλληλεπίδραση της κλάσης κατά την NYHA και της επίδρασης της θεραπείας στη θνησιμότητα CV (p=0,76) 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7 Καλύτερο το LCZ696 Καλύτερη η εναλαπρίλη *Το μέγεθος του τετραγώνου αντιστοιχεί στον αριθμό των ασθενών εντός κάθε υποομάδας. CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CV=καρδιαγγειακός, GFR=ρυθμός σπειραματικής διήθησης, HF=καρδιακή ανεπάρκεια, NYHA=Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

32 Υποομάδα, n ασθενείς LCZ696 Εναλαπρίλη ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Προκαθορισμένη ανάλυση υποομάδων πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου HR* (95% CI) Τιμή p για αλληλεπίδρα ση Όλοι οι ασθενείς NT-proBNP Διάμεσο >Διάμεσο Υπέρταση Όχι Ναι Προηγούμενη χρήση ΑΜΕΑ Όχι Ναι Προηγούμενη χρήση ανταγωνιστή αλδοστερόνης Όχι Ναι Προηγούμενη νοσηλεία λόγω ΚΑ Όχι Ναι Χρόνος από τη διάγνωση της ΚΑ 1 έτος >1 έως 5 έτη >5 έτη ,16 0,87 0,09 0,10 0,10 0,27 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7 *Το μέγεθος του τετραγώνου αντιστοιχεί στον αριθμό των ασθενών εντός κάθε υποομάδας. ACEI=αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CV=καρδιαγγειακός, GFR=ρυθμός σπειραματικής διήθησης, HF=καρδιακή ανεπάρκεια, NTproBNP=αμινοτελικό άκρο του πρόδρομου εγκεφαλικού νατριουρητικού Καλύτερο το LCZ696 Καλύτερη η εναλαπρίλη πεπτιδίου McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

33 ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Έκβαση Θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας, n (%) Μεταβολή κλινικής συνοπτικής βαθμολογίας KCCQ στους 8 μήνες, μέσος όρος ± SD Νέα εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής, n (%) Έκπτωση νεφρικής λειτουργίας #, n (%) LCZ696 (n=4.187) Εναλαπρίλη (n=4.212) Hazard Ratio* ή διαφορά (95% CI) Τιμή P 711 (17,0) 835 (19,8) 0,84 (0,76-0,93) <0,001-2,99 ± 0,36-4,63 ± 0,36 1,64 (0,63-2,65) 0, (3,1) 83 (3,1) 0,97 (0,72-1,31) 0,83 94 (2,2) 108 (2,6) 0,86 (0,65-1,13) 0,28 *Υπολογίστηκε με τη χρήση στρωματοποιημένων μοντέλων αναλογικών κινδύνων του Cox, Οι αμφίπλευρες τιμές p υπολογίστηκαν με στρωματοποιημένο έλεγχο log-rank χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις, Οι βαθμολογίες KCCQ κυμαίνονται από 0 έως 100 οι υψηλότερες βαθμολογίες υποδηλώνουν λιγότερα συμπτώματα και λιγότερους σωματικούς περιορισμούς που συσχετίζονται με την HF, αξιολογήθηκαν ασθενείς στην ομάδα του LCZ696 και στην ομάδα της εναλαπρίλης που δεν είχαν κολπική μαρμαρυγή κατά την τυχαιοποίηση, # Ορίζεται ως: (α) 50% μείωση του egfr από την τυχαιοποίηση, (β) >30 ml/min/1,73 m2 μείωση του egfr από την τυχαιοποίηση ή σε τιμή <60 ml/min/1,73 m2, ή (γ) εξέλιξη σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου. CI=διάστημα εμπιστοσύνης, egfr=εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, HF=καρδιακή ανεπάρκεια, KCCQ=Ερωτηματολόγιο Καρδιομυοπάθειας του Kansas City, SD=τυπική απόκλιση McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

34 Αθροιστική πιθανότητα ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας 1,0 0,6 0,4 Εναλαπρίλη LCZ696 HR = 0,84 (95% CI): 0,76-0,93) p<0,001 0, Ημέρες από την τυχαιοποίηση Αρ. σε κίνδυνο LCZ Εναλαπρίλη CI=διάστημα εμπιστοσύνης McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

35 Τυχαιοποίηση SBP (mmhg) ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Συστολική αρτηριακή πίεση κατά την προκαταρκτική περίοδο και μετά την τυχαιοποίηση εβδ 4 μην Εναλαπρίλη LCZ696 Μέση διαφορά (LCZ696 εναλαπρίλη): 2,70 ( 3,07, 2,34) (mmhg) Τιμή p: <0, έτος 2 έτη 3 έτη μην Χρόνος Σε σύγκριση με το επίπεδο κατά την τυχαιοποίηση, η μέση ΣΑΠ στους 8 μήνες ήταν 3,2 ± 0,4 mmhg χαμηλότερη στην ομάδα του LCZ696 σε σύγκριση με την ομάδα της εναλαπρίλης (p<0,001) Όταν τυποποιήθηκε ως χρονικά εξαρτημένη συμεταβλητή, η διαφορά στην ΑΠ δεν ήταν καθοριστικός παράγοντας των επιπρόσθετων οφελών του LCZ696. BP=αρτηριακή πίεση, SBP=συστολική αρτηριακή πίεση McMurray et al. N Engl J Med 2014;371: and supplementary appendix

36 ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Προοπτικά καθορισμένα συμβάντα ασφαλείας Συμβάν, n (%) LCZ696 (n=4.187) Εναλαπρίλη (n=4.212) Τιμή p Υπόταση Συμπτωματική 588 (14,0) 388 (9,2) <0,001 Συμπτωματική με <90 mmhg 112 (2,7) 59 (1,4) <0,001 Αυξημένη κρεατινίνη ορού 2,5 mg/dl 139 (3,3) 188 (4,5) 0,007 3,0 mg/dl 63 (1,5) 83 (2,0) 0,10 Αυξημένο κάλιο ορού >5,5 mmol/l 674 (16,1) 727 (17,3) 0,15 >6,0 mmol/l 181 (4,3) 236 (5,6) 0,007 Βήχας 474 (11,3) 601 (14,3) <0,001 Αγγειοοίδημα (αξιολογημένο από τυφλή επιτροπή εμπειρογνωμόνων) Καμία θεραπεία ή μόνο χρήση αντιισταμινικών 10 (0,2) 5 (0,1) 0,19 Κατεχολαμίνες ή γλυκοκορτικοειδή χωρίς νοσηλεία 6 (0,1) 4 (0,1) 0,52 Νοσηλεία χωρίς μειωμένη λειτουργία αεραγωγών 3 (0,1) 1 (<0,1) 0,31 Μειωμένη λειτουργία αεραγωγών Λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα του LCZ696 από ό,τι στην ομάδα της εναλαπρίλης διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης εξαιτίας ΑΕ (10,7 έναντι 12,3%, p=0,03) ΑΕ=ανεπιθύμητο συμβάν, SBP=συστολική αρτηριακή πίεση McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

37 Ασθενείς που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης (%) ΜΕΝΟΥ PARADIGM-HF Ανεπιθύμητα συμβάντα που οδηγούν σε μόνιμη διακοπή του φαρμάκου της μελέτης Λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα του LCZ696 από ό,τι στην ομάδα της εναλαπρίλης διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης εξαιτίας ενός ανεπιθύμητου συμβάντος (10,7 έναντι 12,3%, p=0,03) 15 p=0,03 12,3 10,7 10 LCZ696 (n=4.187) Εναλαπρίλη (n=4.212) 5 0 Οποιοδήποτε ανεπιθύμητο συμβάν p=0,38 p=0,002 1,4 p=0,56 0,9 0,7 0,7 0,3 0,4 Υπόταση Νεφρική δυσλειτουργία Υπερκαλιαιμία McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:

38 Βιοδείκτες

39 pg/ml Αυξημένα επίπεδα BNP αντικατοπτρίζουν αναστολή της νεπριλυσίνης στη θεραπεία με LCZ696 Στην ΚΑ, τα επίπεδα ΒΝΡ και NT-proBNP είναι χαρακτηριστικά παράλληλα μεταξύ τους Ωστόσο, παρουσία ενός αναστολέα της νεπριλυσίνης, αυτό δεν ισχύει πλέον εφόσον το ΒΝΡ αποτελεί υπόστρωμα της νεπριλυσίνης Τα επίπεδα ΒΝΡ αντικατοπτρίζουν τη δράση του LCZ696, ενώ τα επίπεδα NT-proBNP αντικατοπτρίζουν τις επιδράσεις του LCZ696 στην καρδιά *οι τιμές p υποδηλώνουν σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας Όλοι οι ασθενείς έλαβαν εναλαπρίλη και κατόπιν LCZ696 κατά τη μονά τυφλή προκαταρκτική περίοδο προκειμένου να διασφαλιστεί ένα αποδεκτό προφίλ παρενεργειών. Οι ομάδες που αντιπροσωπεύονται εδώ δείχνουν τον διαχωρισμό κατά ομάδα τελικής τυχαιοποίησης. BNP=B-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, ENL= εναλαπρίλη, LCZ=LCZ696, NPR=υποδοχέας νατριουρητικών πεπτιδίων, NT-proBNP=αμινοτελικό άκρο του πρόδρομου εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου Έναρξη = διάμεσος ENL BNP LCZ Εισαγωγική περίοδος Packer et al. Circulation 2015;131:54-61 p<0,0001* 4 εβδομάδες p<0,0001* Διπλά τυφλή 8 μήνες Οι ράβδοι αντιπροσωπεύουν το ενδοτεταρτημοριακό εύρος 25%/75% για: LCZ696 Εναλαπρίλη

40 pg/ml Το LCZ696 μείωσε σημαντικά τα επίπεδα NT-proBNP, ενός δείκτη του καρδιακού τοιχωματικού stress Σταθερά χαμηλότερα επίπεδα NT-proBNP παρατηρήθηκαν στου ασθενείς σε θεραπεία με LCZ696 σε σύγκριση με αυτούς της ομάδας της εναλαπρίλης, από τις 4 πρώτες εβδομάδες και διατηρήθηκαν έως τους 8 μήνες NT-proBNP p<0,0001* p<0,0001* Σε αντίθεση με το BNP, το NT-proBNP δεν αποτελεί υπόστρωμα της νεπριλυσίνης. Τα επιπεδα του NT-proBNP αντικατοπτρίζουν την επίδραση του φαρμάκου στο καρδιακό τοιχωματικό stress *οι τιμές p υποδηλώνουν σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας, Όλοι οι ασθενείς έλαβαν εναλαπρίλη και κατόπιν LCZ696 κατά την μονά τυφλή προκαταρκτική περίοδο. Οι ομάδες που αντιπροσωπεύονται εδώ δείχνουν τον διαχωρισμό κατά ομάδα τελικής τυχαιοποίησης. ΒΝΡ=Β-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, ENL= εναλαπρίλη, LCZ=LCZ696, NT-proBNP=αμινοτελικό άκρο του πρόδρομου εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου ENL Packer et al. Circulation 2015;131:54-61 LCZ4 εβδομάδες8 μήνες Έναρξη Εισαγωγική Διπλά τυφλή περίοδος = median Οι ράβδοι αντιπροσωπεύουν το ενδοτεταρτημοριακό εύρος 25%/75% για: LCZ696 Εναλαπρίλη

41 ng/l Τα επίπεδα της τροπονίνης Τ, ενός δείκτη μυοκαρδιακού τραυματισμού, ήταν χαμηλότερα στους ασθενείς με LCZ696 Η θεραπεία με το LCZ696 συσχετίστηκε με πρώιμη και διατηρούμενη μείωση της τροπονίνης Τ, ενός βιοδείκτη μυοκαρδιακού τοιχωματικού τραυματισμού, έναντι της θεραπείας με εναλαπρίλη Τροπονίνη T p<0,0001* p<0,0001* Οι μικρές αυξήσεις στα επίπεδα της τροπονίνης αντικατοπτρίζουν υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου στην KA 2, *οι τιμές p υποδηλώνουν σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας, Η τροπονίνη Τ δεν μετρήθηκε στο τέλος της φάσης της χορήγησης εναλαπρίλης της προκαταρκτικής περιόδου. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν εναλαπρίλη και κατόπιν LCZ696 κατά την μονά τυφλή προκαταρκτική περίοδο προκειμένου να διασφαλιστεί ένα αποδεκτό προφίλ παρενεργειών. Οι ομάδες που αντιπροσωπεύονται εδώ δείχνουν τον διαχωρισμό κατά ομάδα τελικής τυχαιοποίησης. ENL= εναλαπρίλη, LCZ=LCZ696 0 Έναρξη ENL 1. Packer et al. Circulation 2015;131: Jungbauer et al. Clin Chem Lab Med 2011;49: Masson et al. Circulation 2012;125:280-8 LCZ4 εβδομάδες8 μήνες Εισαγωγική περίοδος Διπλά τυφλή = medianοι ράβδοι αντιπροσωπεύουν το ενδοτεταρτημοριακό εύρος 25%/75% για: LCZ696 Εναλαπρίλη

42 Επίδραση του LCZ696 στο αίτιο θανάτου σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) Desai et al. Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin-inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J 2015; epub ahead of print: DOI: /eurheartj/ehv186

43 Αθροιστική πιθανότητα Το LCZ696 μείωσε το συνολικό αριθμό καρδιαγγειακών θανάτων συγκριτικά με την εναλαπρίλη Εναλαπρίλη LCZ696 Λόγος κινδύνου* = 0.80 (95% CI: ) p< ,080 1,260 Ημέρες από την τυχαιοποίηση Αρ. σε κίνδυνο LCZ Enalapril AΜΕΑ=αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, ARNI=αναστολέας νεπριλυσίνης υποδοχέα αγγειοτασίνης CI=διάστημα εμπιστοσύνης, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure McMurray, et al. N Engl J Med 2014; 371: ; Desai et al. Eur Heart J 2015; epub ahead of print: DOI: /eurheartj/ehv186

44 Αθροιστική πιθανότητα συμβάντων Το LCZ696 μείωσε σημαντικά των αριθμό των αιφνίδιων καρδιακών θανάτων έναντι της εναλαπρίλης Εναλαπρίλη LCZ Λόγος κινδύνου = 0.80 (95% CI: ) p= ,080 1,260 Ημέρες από την τυχαιοποίηση Αρ. σε κίνδυνο LCZ Enalapril Ανάνηψη αιφνίδιων θανάτων* έγινε σε 16 ασθενείς που έλαβαν LCZ696 έναντι 28 ασθενών που έλαβαν εναλαπρίλη (HR 0.57, 95% CI: , p=0.07). Επιπλέον, το LCZ696 μείωσε σημαντικά το συνδυαστικό κίνδυνο των αιφνίδιων θανάτων που ανένηψαν και αυτών που δεν ανένηψαν κατά 22% συγκριτικά με την εναλαπρίλη (HR 0.78, 95% CI: , p=0.002) *Ανάνηψη αιφνίδιων θανάτων ορίστηκε ως η επιτυχή ανάνηψη μετά από καρδιακή ανακοπή CI=διάστημα εμπιστοσύνης Desai et al. Eur Heart J 2015; epub ahead of print: DOI: /eurheartj/ehv186; Data on file. Clinical Study Protocol CLCZ696B2314

45 Η επίδραση της θεραπείας με LCZ696 στον αιφνίδιο καρδιακό θάνατο δεν επηρεάστηκε από την παρουσία εμφυτεύσιμης συσκευής απινιδωτή Αιφνίδιος Καρδιακός Θάνατος n (%) Λόγος κινδύνου, LCZ696 έναντι εναλαπρίλης (95% CI) Τιμή p αλληλεπίδρασης ICD 525 (93.6%) 0.82 ( ) +ICD 36 (6.4%) 0.49 ( ) 0.17 CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ICD=εμφυτεύσιμη συσκευή απινιδωτή Desai et al. Eur Heart J 2015; epub ahead of print: DOI: /eurheartj/ehv186

46 Αριθμός Θανάτων Συνοπτικά HR=0.84 (95% CI: ) p= HR*=0.80 (95% CI: ) p< Αιτία θανάτου HR=0.80 (95% CI: ) p= HR=0.79 (95% CI: ) p=0.034 Όλικη θνητότητα ΚΑ Θάνατος Αιφνίδιος θάνατος Επιδείνωση ΚΑ 311 LCZ696 (N=4.187) Εναλαπρίλη (N=4.212) Η πλειονότητα (>80%) των θανάτων στην PARADIGM-HF ήταν ΚΑ αιτιολογίας 1 Το όφελος επιβίωσης του LCZ696 σχετίζεται με την παρατηρούμενη μείωση στον αιφνίδιο θάνατο και στο θάνατο λόγω επιδείνωσης της ΚΑ 1 Τα αίτια θανάτου στην PARADIGM-HF είναι συγκρίσιμα με αυτά σε πρόσφατες μελέτες στην HFrEF 2 AΜΕΑ=αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, ARNI=αναστολέας νεπριλυσίνης υποδοχέα αγγειοτασίνης CI=διάστημα εμπιστοσύνης, PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure 1.Desai et al. Eur Heart J 2015; epub ahead of print: DOI: /eurheartj/ehv186; 2.O Connor et al. Am J Cardiol 1998;82:881 7

47 2016 ESC ESC HF Guidelines HF Guidelines and ACC/AHA/HFSA and ACC/AHA/HFSA Focused Updates Ponikowski P et al., ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 21 May 2016 Yancy CW et al., ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure: An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure, JACC. 21 May 2016 ACC, American College of Cardiology; AHA, AmericanHeart Association; ACEI, angiotensin-convertingenzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker, ARNI, angiotensin receptor neprilysin inhibitor; CV, cardiovascular; ESC, European Society of Cardiology; HF, heart failure; HFSA, Heart Failure Society of America; HFrEF, HF with reduced ejection fraction; NYHA, New York Heart Association Ponikowski et al. Eur Heart J. 21 May doi: /eurheartj/ehw128 Yancy et al. J Am Coll Cardiol. Published 21 May doi: /j.jacc ;

48 2016 ESC Guideline - Sacubitril/valsartan ESC-HF guidelines provide strong Class I recommendation for sacubitril/valsartan Endorsement showing in section of 2016 Guidelines, discussed in light of PARADIGM-HF Pharmacological treatments indicated in patients with symptomatic (NYHA Class II-IV) HFrEF Recommendations Class Level An ACEi is recommended, in addition to a beta blocker, for symptomatic patients with HFrEF to reduce the risk of HF hospitalization and death A beta blocker is recommended, in addition an ACEi, for patients with stable, symptomatic HFrEF to reduce the risk of HF hospitalization and death An MRA is recommended for patients with HFrEF, who remain symptomatic despite treatment with an ACEi and a beta-blocker, to reduce the risk of HF hospitalization and death Sacubitril/valsartan is recommended as a replacement for an ACEi to further reduce the risk of HF hospitalization and death in ambulatory patients with HFrEF who remain symptomatic despite optimal treatment with an ACEi, a beta-blocker and I B an MRA * *Patient should have elevated natriuretic peptides (plasma BNP 150 pg/ml or plasma NT-proBNP 600 pg/ml, or if HF hospitalization within the last 12 months, plasma BNP 100 pg/ml or plasma NT-proBNP 400 pg/ml) and able to tolerate enalapril 10 mg b.i.d. I I I A A A ACC, American College of Cardiology; AHA, AmericanHeart Association; ACEI, angiotensin-convertingenzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker, ARNI, angiotensin receptor neprilysin inhibitor; CV, cardiovascular; ESC, European Society of Cardiology; HF, heart failure; HFSA, Heart Failure Society of America; HFrEF, HF with reduced ejection fraction; NYHA, New York Heart Association Ponikowski et al. Eur Heart J. 21 May doi: /eurheartj/ehw128 Yancy et al. J Am Coll Cardiol. Published 21 May doi: /j.jacc ;

49 2016 ESC Guideline Treatment Algorithm a Symptomatic=NYHA Class II-IV; b HFrEF=LVEF<40%; c If ACEI not tolerated/contra-indicated, use ARB; d If MR antagonist not tolerated/contra-indicated, use ARB; e With a hospital admission for HF within the last 6 months or with elevated natriuretic peptides (BNP >250 pg/ml or NTproBNP >500 pg/ml in men and 750 pg/ml in women); f With an elevated plasma NP level (BNP 150 pg/ml or plasma NT-proBNP 600 pg/ml, or if HF hospitalization within recent 12 months plasma BNP 100 pg/ml or plasma NT-proBNP 400 pg/ml); g In doses equivalent to enalapril 10 mg b.i.d.; h With a hospital admission for HF within the previous year; i CRT is recommended if QRS 130 msec and LBBB (in sinus rhythm); j CRT should/may be considered if QRS 130 msec with non-lbbb (in a sinus rhythm) or for patients in AF provided a strategy to ensure bi-ventricular capture in place (individualized decision) Ponikowski P et al. Eur Heart J. 21 May doi: /eurheartj/ehw128

50 Sacubitril/valsartan in management of ventricular arrhythmias Recommendations for the management of ventricular tachyarrhythmias in heart failure Recommendations Class Level Treatment with beta-blocker, MRA and sacubitril/valsartan reduces the risk of sudden death and is recommended for patients with HFrEF and ventricular arrhythmias (as for other patients) (Section 10.2). I A ACC, American College of Cardiology; AHA, AmericanHeart Association; ACEI, angiotensin-convertingenzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker, ARNI, angiotensin receptor neprilysin inhibitor; CV, cardiovascular; ESC, European Society of Cardiology; HF, heart failure; HFSA, Heart Failure Society of America; HFrEF, HF with reduced ejection fraction; NYHA, New York Heart Association Ponikowski et al. Eur Heart J. 21 May doi: /eurheartj/ehw128

51 ACC/AHA/HFSA Focused Update Sacubitril/valsartan level of evidence ACC/AHA/HFSA guidelines provide strong Class I recommendation for sacubitril/valsartan Pharmacological treatments for Stage C* HFrEF Recommendations Class Level The clinical strategy of inhibition of the renin-angiotensin system with ACEi (Level of Evidence: A), OR ARBs (Level of Evidence: A), OR ARNI (Level of Evidence: B-R) in conjunction with evidence-based beta blockers, and aldosterone antagonists in selected patients, is recommended for patients with chronic HFrEF to reduce morbidity and mortality. The use of ACEi is beneficial for patients with prior or current symptoms of chronic HFrEF to reduce morbidity and mortality The use of ARBs to reduce morbidity and mortality is recommended in patients with prior or current symptoms of chronic HFrEF who are intolerant to ACEi because of cough or angioedema In patients with chronic symptomatic HFrEF NYHA class II or III who tolerate an ACEi or ARB, replacement by an ARNI is recommended to further reduce morbidity and mortality * Stage C: structural heart disease with prior or current symptoms of HF I I I I ACEi: A ARB: A ARNI: B-R A A B-R ACC, American College of Cardiology; AHA, AmericanHeart Association; ACEI, angiotensin-convertingenzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker, ARNI, angiotensin receptor neprilysin inhibitor; CV, cardiovascular; ESC, European Society of Cardiology; HF, heart failure; HFSA, Heart Failure Society of America; HFrEF, HF with reduced ejection fraction; NYHA, New York Heart Association; MRA, mineralocorticoid receptor antagonists; NYHA, New York Heart Association.Yancy et al. JACC. Published 21 May doi: /j.jacc

52 Τιτλοποίηση δοσολογικού σχήματος προς τη δόση στόχο Σακουμπιτρίλης/ Βαλσαρτάνης 97mg/ 103mg δύο φορές την ημέρα ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς 1 Συνιστώμενη τιτλοποίηση δοσολογικού σχήματος 1 Αρχική δόση 49 mg/51 mg δις ημερησίως για 2-4 εβδομάδες 1 Δόση-στόχος 97 mg/103 mg δις ημερησίως 1 Για ασθενείς που δεν λαμβάνουν αμεα/αυα ή λαμβάνουν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε χαμηλές δόσεις 1 Αρχική δόση 24 mg/26 mg δις ημερησίως για 3-4 εβδομάδες 1 49 mg/51 mg δις ημερησίως για 3-4 εβδομάδες 1 Δόση-στόχος 97 mg/103 mg δις ημερησίως 1 1,5 ημέρες Η σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη πρέπει να χορηγείται 36 ώρες μετά Την τελευταία χορήγηση αμεα1 Δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με αμεα ή ΑΥΑ 1 1. Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

53 Η Σακουμπιτρίλη/ Βαλσαρτάνη ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς για την θεραπεία της Συμπτωματικής Χρόνιας Καρδιακής Ανεπάρκειας με Μειωμένο Κλάσμα Εξώθησης Η εμπειρία με σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη είναι πολύ περιορισμένη στις κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (egfr <30 ml/min/1,73 m2).η σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και συνιστάται η αρχική δόση των 24 mg/26 mg δύο φορές την ημέρα. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφρικής ασθένειας και η χρήση της σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης δεν συνιστάται. 1. Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

54 ...σας ευχαριστώ πολύ!