«3 χρόνια μετά την κυκλοφορία του πρώτου SGLT2 αναστολέα στην Ευρώπη. Εμπειρία, θεωρία και πράξη από τη χρήση της δαπαγλιφλοζίνης»

«3 χρόνια μετά την κυκλοφορία του πρώτου SGLT2 αναστολέα στην Ευρώπη. Εμπειρία, θεωρία και πράξη από τη χρήση της δαπαγλιφλοζίνης» Αλέξης Σωτηρόπουλος Διευθυντής ΕΣΥ Παθολόγος-Διαβητολόγος & Γενικός Ιατρός Γ Παθολογικού Τμήματος & Διαβητολογικού Κέντρου Γ.Ν.Νίκαιας - Πειραιά ΚΥΠΡΟΣ 2017

Οι παρουσιάσεις στοχεύουν σε εκπαιδευτικούς σκοπούς και μόνο, και δεν αντικαθιστούν την ανεξάρτητη επιστημονική κρίση. Οι δηλώσεις και οι απόψεις που εκφράζονται προέρχονται αποκλειστικά από τους ομιλητές και, εκτός από την περίπτωση που δηλώνεται ρητά το αντίθετο, δεν αποτελούν άποψη ή θέση της AstraZeneca. Η AstraZeneca δεν υποστηρίζει, δεν εγκρίνει και δεν αναλαμβάνει καμία ευθύνη για το περιεχόμενο, την ακρίβεια ή την πληρότητα των πληροφοριών που παρουσιάζονται.

Σύγκρουση συμφερόντων 1. Από έτη συμμετέχω σε ερευνητικές μελέτες φαρμακευτικών εταιρειών 2. Τα τελευταία έτη συμμετείχα σε συμβουλευτική ομάδα της φαρμακευτικής εταιρείας Novo Nordisk, ΒΙΑΝΕΞ, MSD. 3. Τα τελευταία έτη έχω λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες από τις εταιρείες ΒΙΑΝΕΞ, Menarini, Αstra Ζeneca, Novo Nordisk, Eli Lilly, MSD, Phizer, Boehringer, Servier, Chiesi, Novartis, Sanofi. Η σημερινή ομιλία αντιπροσωπεύει προσωπικές απόψεις.

Ο ΣΔτ2 είναι μια πολυπαραγοντική νόσος, με περίπλοκη παθοφυσιολογία & την εμπλοκή πολλών οργάνων Μειωμένο φαινόμενο ινκρετίνης Μειωμένη έκκριση ινσουλίνης Αυξημένη λιπόλυση Αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης α-κύτταρο του νησιδίου Υπεργλυκαιμία Αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης Δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστών DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795 American Diabetes Association, Diabetes, American Diabetes Association, 2009. 4

Γλιταζόνες (Πιογλιταζόνη) Μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, την πρόσληψη γλυκόζης από τους σκελετικούς μύες & τη λιπόλυση στο λιπώδη ιστό Σουλφονυλουρίες την έκκριση ινσουλίνης από τα παγκρεατικά β-κύτταρα Μεγλιτινίδες την έκκριση ινσουλίνης από τα παγκρεατικά β-κύτταρα Αναστολείς DPP-4 Παρατείνουν τη δράση του GLP-1 βελτιώνουν τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα & καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα Ανάλογα GLP-1 (ενέσιμα) Βελτιώνουν τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα, καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα & επιβραδύνουν τη γαστρική κένωση Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Καθυστερούν την εντερική απορρόφηση των υδατανθράκων

Αναθεωρημένες Κατευθυντήριες Οδηγίες ΕΔΕ 2013 Τα φάρμακα χορηγούνται βάσει των Ενδείξεων.

Diabetes Care 2016 39 (Suppl.1): s52-s59 Presentation title Date 7 2013 ΕΔΕ

Ευγλυκαιμία σε μη διαβητικούς Επαναρρόφηση γλυκόζης (Glu>180)

Tm (mg/min) Tm (mg/min) Η επαναρρόφηση γλυκόζης ρυθμίζεται προς «τα πάνω» (upregulated), στο διαβήτη 440 420 Tm G αυξάνει στο ΣΔτ1 1 Tm G αυξάνει στο ΣΔτ2 2 p < 0.05 440 p < 0.05 423,9 419,1 420 400 400 398,1 380 380 360 352,2 360 340 340 320 320 300 Φυσιολογικοί (n = 9) Ασθενείς με ΣΔτ1 (n = 10) 300 Φυσιολογικοί (n = 9) Ασθενείς με ΣΔτ2 (n = 12) Tm G, μέγιστος ρυθμός μεταφοράς γλυκόζης. 1. Mogensen CE. Scand J Clin Lab Invest. 1971;28:101 109. 2. Farber SJ, et al. J Clin Invest. 1951;30:125 129.

ΣΔ: Επαναρρόφηση γλυκόζης (180<Glu<240 mg/dl)

Fold increase Normalised glucose transporter levels CPM Αυξημένη έκφραση της πρωτεϊνης SGLT2 και αυξημένη δραστηριότητα μεταφοράς γλυκόζης στο ΣΔτ2 SGLT2 mrna 5 * 6 Πρωτείνη SGLT2 200 0 Πρόσληψη ανάλογου methyl-α-d-[u14c]- glucopyranoside (AMG) * 4 150 0 3 2 4 2 * 100 0 1 500 0 Control ΣΔτ2 0 Control ΣΔτ2 0 Control ΣΔτ2 CPM, counts per minute. *p < 0.05 0.01. Data presented are mean (SE). Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427 3434.

SGLT-2i: Θεραπευτική γλυκοζουρία

Δαπαγλιφλοζίνη: Ένας ισχυρός και εκλεκτικός SGLT2 αναστολέας in vitro Η δαπαγλιφλοζίνη είναι ένας ισχυρός, αναστρέψιμος και υψηλά εκλεκτικός αναστολέας του SGLT2 έναντι του SGLT1 (3000 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα σύμφωνα με την τιμή K i1 ) Καλή βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση ανεξάρτητα από την πρόσληψη τροφής 2,3 Χαμηλός κίνδυνος φαρμακοκινητικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων 2 4 13 13 1. Bellamine A, et al. Diabetes 2009;60(Suppl. 1): Abstract 987-P; 2. Komoroski BJ, et al. Clin Pharmacol Ther 2009;85:520 6; 3. Obermeier M, et al. Drug Metab Dispos 2010:38:405 14; 4. Kasichayanula S, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:47 54.

Dapagliflozin: Σύνοψη όλων των αποτελεσμάτων των μελετών φάσης ΙΙΙ ως προς τη HbA 1C Change in HbA 1C from baseline (%) BL (HbA 1C %) Monotherapy 1 n=134 7.8 7.9 Monotherapy 2 n=209 +MET 3 n=409 +SU 4 n=435 +PIO 5 n=415 +Insulin 6 n=598 +MET +SITA 7 n=226 +MET +SU 7 n=227 +MET +SU 7 n=214 +MET +Insulin 7 n=160 7.8 8.0 7.9 8.2 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 7.8 7.9 8.1 8.0 8.4 8.5 0,2 0,0-0,2 +0.02 0.23 +0.02 0.13 0.02 0.01 0.07-0,4 0.31-0,6-0,8-1,0-1,2 0.82 0.77 * 0.89 0.58 0.78 0.63 0.82 0.82 * 0.97 0.42 0.96 * 1.01 * 0.47 0.43 0.55 DAPA 5 mg DAPA 10 mg Placebo 0.55 0.93 All data are for Week 24, except for reference 3 and 6, which were at week 102 and 48, respectively Mean change in HbA 1C vs placebo: *p<0.001; p<0.0001. Baseline HbA 1C values represent the range of mean baseline values across the trial arms in each study. BL, baseline; DAPA, dapagliflozin; MET, metformin; PIO, pioglitazone; SITA, sitagliptin; SU, sulphonylurea. 1. Bailey CJ, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:951 9; 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217 24; 3. Bailey CJ, et al. BMC Medicine 2013;11:43; 4. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928 38; 5. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2012;35:1473 8; 6. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med 2012;156:405 15; 7. Jabbour S, et al. Presented at the 73rd American Diabetes Association Scientific Sessions, Chicago, USA; 21 25 June 2013: Abstract 1176-P.

Adjusted mean change from BL in HbA 1c (%) Προσθήκη Δαπαγλιφλοζίνης σε Μετφορμίνη :Οι σημαντικές μειώσεις στην HbA 1c διατηρήθηκαν με την πάροδο του χρόνου (up to Week 102) Change in HbA 1c 0.2 0.0 Week 24 Week 102 Adjusted mean change from BL at Week 102 24 (95% CI) -0.2-0.4-0.3 0.02 (-0.44, (-0.20,-0.16) 0.23) -0.6-0.8-1.0-0.58-0.70(-0.77, (-0.85,-0.39)* -0.56) -0.78-0.84 (-0.97, (-0.98, 0.60) -0.70) -1.2 0 16 32 48 64 80 96 112 Time (weeks) DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET MET * P=0.0008 vs placebo; P<0.0001 vs placebo. BL, baseline; CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; HbA 1c, glycated haemoglobin; MET, metformin. Bailey CJ et al. BMC Med. 2013;11:43.

Change from BL in FPG (mmol/l) Προσθήκη Δαπαγλιφλοζίνης σε Μετφορμίνη : Αλλαγές στο FPG Change in FPG 0.4 0.2 0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8 0 2 4 8 12 16 20 24 Time (weeks) DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET MET Change from BL at Week 24 (95% CI) -0.33 (-0.62, -0.04) -1.19 (-1.49, -0.90) -1.30 (-1.60, -1.00) χ 18 mg/dl Decreases in FPG were notable by Week 1 in the DAPA groups At Week 102, DAPA 5 mg and 10 mg significantly reduced FPG compared with placebo (placeboadjusted: -0.89 mmol/l and -0.78 mmol/l, respectively BL, basline; CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; FPG, fasting plasma glucose; MET, metformin. Bailey CJ et al. Lancet. 2010;375:2223-2233.

Change in HbA 1c (%)* Dapagliflozin Versus Sulphonylurea as Add-on to Metformin: Αλλαγές στην HbA 1c (Over 208 Weeks) 1,2 Change in HbA 1c 0.4 Week 52 Week 208 0.2 0.0 GLIP + MET -0.2-0.4-0.6 DAPA + MET -0.8 Rescue therapy NOT available Rescue therapy available -1.0 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Study week DAPA + MET GLIP + MET Sample size (excluding data after rescue) DAPA + MET 400 321 233 79 GLIP + MET 401 315 208 71 Week 52 values: DAPA + MET: -0.52 (-0.60, 0.44) GLIP + MET: -0.52 (-0.60, 0.44) Week 208 values: DAPA + MET: -0.10 (-0.25, 0.05) GLIP + MET: 0.20 (0.05, 0.36) * Data are adjusted mean change from baseline ±95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model. CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; GLIP, glipizide; HbA 1c, glycated haemoglobin; MET, metformin. 1. Nauck MA et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 2. Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590.

FPG adjusted mean change from BL (mmol/l)* Dapagliflozin Versus Sulphonylurea as Add-on to Metformin: Αλλαγές στο FPG Over 208 Weeks 1,2 Change in FPG 0.2 0.0 Week 52 Week 208-0.2-0.4-0.7 GLIP + MET -0.9-1.1-1.3 DAPA + MET -1.6-1.8 Sample size (excluding data after rescue), n Study week DAPA + MET 399 367 353 318 265 231 138 103 91 81 GLIP + MET 394 365 350 310 248 205 129 102 80 71 BL, mmol/l (mg/dl) DAPA + MET: 9.01 (162.18) GLIP + MET: 9.12 (164.16) 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Week 52, mmol/l (mg/dl) DAPA + MET: -1.24 (22.32) GLIP + MET: -1.04 (18.72) DAPA + MET χ 18 mg/dl GLIP + MET * Data are adjusted mean change from BL ±95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model. BL, baseline; CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; FPG, fasting plasma glucose; GLIP, glipizide; MET, metformin. 1. Nauck MA et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 2. Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590. Week 208, mmol/l (mg/dl) DAPA + MET: -0.74 (-13.3) GLIP + MET: -0.21 (-3.8)

Dapagliflozin Μείωση HbA 1c Compared with Placebo as Add-on to Sitagliptin ± Metformin Over 48 Weeks: Both Strata Adjusted mean change from baseline in HbA 1c (%) 0.6 Week 48 Adjusted mean change from baseline at week 48 (95% CI) 0.4 0.2 0.4 (0.20, 0.50) 0.0 0.2 0.4 0.3 ( 0.40, 0.20) 0.6 0.8 Sample size per time point DAPA 10 mg+sita 0 4 8 12 18 24 32 40 Time (weeks) DAPA 10 mg+sita (N=223) 48 Placebo+SITA (N=224) 223 219 215 205 155 119 109 88 178 Placebo+SITA 223 220 215 215 187 173 165 1501 142 19 Excludes data after rescue; P not calculated for week 48. CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; HbA 1c, glycated haemoglobin; SITA, sitagliptin. Jabbour S et al. Diabetes Care. 2014;37:740 750.

HbA 1c in patients with BL HbA 1c 8% (%) Dapagliflozin Significantly Μείωση HbA 1c at 24 Weeks in Patients with BL HbA 1c 8%: Full Cohort 1.0 N= BL, % DAPA 10 mg+sita±met 223 8.7 Placebo+SITA±MET 224 8.7 0.5 0.0 0.5 0.0 ( 0.1, 0.2) 1.0 1.5 * 0.8 ( 1.0, 0.7) 20 * P<0.0001. Data shown as mean ±95% confidence interval. BL, baseline; DAPA, dapagliflozin; HbA 1c, glycated haemoglobin; MET, metformin; SITA, sitagliptin. Jabbour S et al. Diabetes Care. 2014;37:740 750.

Change in FPG from BL (mmol/l [mg/dl]) Dapagliflozin Significantly Μείωση της FPG at 24 Weeks: Both Strata Stratum 1 (SITA monotherapy) 1.0 0.5 Stratum 2 (SITA+MET) DAPA 10 mg+sita Placebo+SITA DAPA 10 mg+sita Placebo+SITA 110 8.7 [157.3] 111 9.0 [161.4] 1.0 0.5 113 9.3 [167.0] 113 9.1 [164.6] N BL, mmol/l [mg/dl] 0.0 0.0 0.5 0.3 ( 0.1, 0.6) 0.5 0.2 ( 0.2, 0.5) 1.0 1.0 1.5 1.5 2.0 * 1.2 ( 1.6, 0.8) χ 18 mg/dl 2.0 * 1.5 ( 1.8, 1.1) χ 18 mg/dl At 48 weeks, FPG was 0.8 mmol/l and 1.3 mmol/l with DAPA in Stratum 1 and Stratum 2, respectively, compared with 1.4 mmol/l and 0.4 mmol/l with placebo * P<0.0001. Data shown as mean ±95% confidence interval. BL, baseline; DAPA, dapagliflozin; FPG, fasting plasma glucose; MET, metformin; SITA, sitagliptin. Jabbour S et al. Diabetes Care. 2014;37:740 750.

Change in A1C, % Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metforminmonotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial 0.0 EQW + DAPA (n=228); BL, 9.3% -0.5 EQW (n=227); BL, 9.3% DAPA (n=230); BL, 9.3% -1.0 * -1.5 * -1.4% -1.6% -0.4% -0.6% -2.0 * * * * * -2.0% -2.5 0 4 8 12 16 20 24 28 Time (weeks) * Difference, p<0.05 vs. EQW; Difference, p<0.05 vs. DAPA; Difference, p=0.004; Difference, p<0.001. Note: Data is least squares mean change. Error bars show standard errors. Analyzed in the ITT population. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;Published online September 16, 2016. http://dx.doi.org/10.1016/s2213-8587(16)30267-4

Group A: Συγχορήγηση Dapagliflozin και Liraglutide + metformin Group B: Προσθήκη Dapagliflozin σε αγωγή με Liraglutide + metformin p=0.033 Μείωση της HbA1c Group A: -1.96 ± 0.82 Group B: -1.40 ± 0.68 The combination of exenatide and dapagliflozin is not an approved use Sotiropoulos A, Koutsovasilis A et al. EASD 2016

Πρόσθετα οφέλη πέραν της γλυκαιμικής ρύθμισης Μείωση ΣΒ Μείωση ΑΠ Μείωση μικροαλβουμινουρίας ΚΑ ώφελος 25

Change in body weight from baseline (kg), 95% CI Αλλαγές στο Σωματικό Βάρος : Change from Baseline at Week 24 (Core Placebo-Controlled Phase 3 Studies) DAPA 5 mg DAPA 10 mg Placebo 3 Low-dose monotx 86.9 MonoTx 90.2 +MET 85.9 +SU 81.1 +TZD 86.3 BL (kg) 2 1 0 1 a a 2 3 a a a a a 4 a a a 5 n= 67 68 62 69 75 137 133 136 223 224 142 150 145 140 140 139 210 192 188 a Statistically significant vs placebo; adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF) ANCOVA, analysis of covariance; BL, baseline; CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; INS, insulin; LOCF, last observation carried forward; MET, metformin; OAD, oral antidiabetic; SU, sulfonylurea; Tx, therapy; TZD, thiazolidinedione FDA EMDAC background document. Available at: http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf

Δαπαγλιφλοζίνη προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στην περίμετρο μέσης (cm) από την έναρξη Μεταβολή στην περίμετρο μέσης (cm)* Εικονικό φάρμακο + μετφορμίνη Έναρξη: 104,5 cm 0 1 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη Έναρξη: 105,6 cm 2 3 4 5 2,9 cm 2,1 cm (95% ΔΕ, 3,9 έως 0,3) 5,0 cm 6 7 0 4 8 16 24 37 50 63 76 89 102 Εβδομάδα μελέτης N σε κάθε εβδομάδα 0 4 8 16 24 37 50 63 76 89 102 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη 89 89 86 85 83 83 81 80 73 70 69 Εικονικό φάρμακο + μετφορμίνη 91 91 90 88 86 86 84 84 79 75 71 Dapagliflozin is not indicated for the treatment of obesity *Τα δεδομένα αφορούν σε προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% ΔΕ προερχόμενα από μικτό μοντέλο και περιλαμβάνουν δεδομένα μετά τη θεραπεία διάσωσης. Bolinder J, et al. EASD 2012: Poster 751.

Effect of Dapagliflozin on Weight: Change in Body Composition at Weeks 24 and 102 Change in body composition (kg) a 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 DAPA +MET (n=83) 2.16 1.00 Total lean tissue mass Total fat mass Placebo +MET (n=86) 0.65 0.40 DAPA +MET (n=66) 2.80 1.30 Placebo +MET (n=71) 1.46 0.90 24 weeks 102 weeks a Data are adjusted mean change from baseline derived from a mixed model and include data after rescue therapy DAPA, dapagliflozin; MET, metformin Bolinder J, et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:159 169

Adjusted mean change from BL in body weight (kg) Dapagliflozin Versus Placebo as Add-on to Metformin: Αλλαγές στο Σωματικό Βάρος Change in Body Weight 2.0 Week 24 Week 102 Adjusted mean change from BL at Week 102 24 (95% CI) 1.0 0.0 1.36-0.9(0.53, (-1.4,-0.4) 2.20) 1.0 2.0 3.0-1.74-2.9(-2.51, (-3.3, -2.4) -0.96) -1.70-3.0(-2.48, (-3.5, -2.6) -0.96) 4.0 0 16 32 48 64 80 96 112 Time (weeks) DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET MET Dapagliflozin is not indicated for the treatment of obesity BL, baseline; CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; MET, metformin. Bailey CJ et al. BMC Med. 2013;11:43.

Dapagliflozin Versus Sulphonylurea as Add-on to Metformin: Αλλαγές στο Σωματικό Βάρος (Over 208 Weeks) 1,2 Change in weight (kg)* Change in Body Weight 3 Week 52 Week 208 Glipizide + metformin 2 1 +1.36 kg 0-1 -2-3 -4 Dapagliflozin 10 mg + metformin 5.06 kg difference 3.70 kg -5 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Study week DAPA + MET GLIP + MET Dapagliflozin is not indicated for the treatment of obesity Week 52 values: DAPA + MET: -3.22 (-3.56, -2.87) GLIP + MET: 1.44 (1.09, 1.78) Week 208 values: DAPA + MET: -3.65 (-4.3, -3.01) GLIP + MET: 0.73 (0.06, 1.40) * Data are adjusted mean change from baseline ±95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model. CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; GLIP, glipizide; MET, metformin. 1. Nauck MA et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 2. Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590.

Change in body weight from BL (kg) Dapagliflozin Significantly Μείωση στο Σωματικό Βάρος at 24 Weeks: Both Strata Stratum 1 (SITA monotherapy) 1.0 0.5 N= BL, kg Stratum 2 (SITA+MET) DAPA 10 mg+sita Placebo+SITA DAPA 10 mg+sita Placebo+SITA 110 88.0 111 84.1 1.0 0.5 113 94.0 113 94.2 0.0 0.0 0.5 0.5 1.0 0.1 ( 0.5, 0.4) 1.0 1.5 1.5 0.5 ( 1.0, 0.1) 2.0 2.0 2.5 3.0 * 1.9 ( 2.4, 1.5) 2.5 3.0 * 2.4 ( 2.9, 1.8) Dapagliflozin is not indicated for the treatment of obesity At 48 weeks, body weight was 1.4 kg and 2.5 kg with DAPA in Stratum 1 and Stratum 2, respectively, compared with +0.8 kg and 0.5 kg with placebo * P<0.0001. Data shown as mean ±95% confidence interval. BL, baseline; DAPA, dapagliflozin; HbA 1c, glycated haemoglobin; MET, metformin; SITA, sitagliptin. Jabbour S et al. Diabetes Care. 2014;37:740 750.

Change in Weight, kg Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metforminmonotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial 0-0.5 EQW + DAPA (n=228); BL, 91.8 kg EQW (n=227); BL, 89.8 kg DAPA (n=230); BL, 91.1 kg -1.0 * -1.5 * -1.54 kg -2.0-2.5-3.0-3.5-4.0 * * * * * * * -2.19 kg -3.41 kg -1.22 kg -1.87 kg -4.5 0 1 2 4 8 12 16 20 24 28 Time (weeks) * Difference, p<0.05 vs. EQW; Difference, p<0.05 vs. DAPA; Difference, p=0.002; Difference, p=0.002. Note: Data is least squares mean change. Error bars show standard errors. Analyzed in the ITT population. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;Published online September 16, 2016. http://dx.doi.org/10.1016/s2213-8587(16)30267-4

Group A: Συγχορήγηση Dapagliflozin και Liraglutide + metformin Group B: Προσθήκη Dapagliflozin σε αγωγή με Liraglutide + metformin p=0.046 Μείωση Σωματικού Βάρους Group A: -1.96 ± 0.82 Group B: -1.40 ± 0.68 Figure 2. Body weight variation during the follow up period per patient group Sotiropoulos A,Koutsovasilis A et al. EASD 2016

Mean change from BL (mmhg) Mean change from BL (mmhg) Dapagliflozin Versus Placebo as Add-on to Metformin: Αλλαγές στη ΣΑΠ Week 24 1 DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET MET Week 102 2 DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET MET 0,0-1,0-0.2 2 1,5 1.5-2,0 1-3,0-4,0-4.3 0,5 0-0,5-0.3-5,0-5.1-1 -1.1* -6,0-1,5 (n=122) (BL=126.9 mmhg) (n=122) (BL=126.0 mmhg) (n=119) (BL=127.7 mmhg) (n=88) (BL=127 mmhg) (n=94) (BL=126 mmhg) (n=72) (BL=128 mmhg) Dapagliflozin is not indicated for the treatment of hypertension 34 * P=0.0136 vs MET. P=0.0067 vs MET. BL, baseline; DAPA, dapagliflozin; MET, metformin. 1. Bailey CJ et al. Lancet. 2010;375:2223-2233. 2. Bailey CJ et al. BMC Med. 2013;11:43.

Change in SBP from BL (mmhg) Dapagliflozin Versus Sulphonylurea as Add-on to Metformin: Αλλαγές στη ΣΑΠ (Over 208 Weeks) Change in SBP 4 3 2 1 0-1 -2-3 -4-5 -6-7 Week 52 Week 208 Glipizide + metformin BL 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Study week DAPA + MET GLIP + MET Dapagliflozin is not indicated for the treatment of hypertension Diff. -3.67 mmhg (-5.92, -1.41) BL (mmhg) DAPA + MET: 132.80 GLIP + MET: 133.80 Week 52 (mmhg) DAPA + MET: -4.10 GLIP + MET: 0.61 Week 208 (mmhg) DAPA + MET: -3.69 GLIP + MET: -0.02 BL, baseline; DAPA, dapagliflozin; GLIP, glipizide; MET, metformin; SBP, systolic blood pressure. Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590.

Adjusted mean change from baseline in seated SBP (mmhg) Adjusted mean change from baseline in seated SBP (mmhg) Αλλαγές στη ΣΑΠ in Two Dedicated Phase 3 Studies DAPA 10 mg Placebo Study 073 1 Study 077 2 N= BL (mmhg) 0 302 149.8 + ACEi/ARB 311 149.5 0 + ACEi/ARB + additional anti-htna 225 151.0 224 151.3 2 2 4 4 6 6 8 7.3 8 7.6 10 12 10.4 10 12 11.9 14 3.1** 14 4.3*** **P=0.0010; ***P=0.0002 Exploratory analyses in the initial phase 3 studies showed numerical reductions in SBP at week 24 ( 1.3 to 5.3 mmhg) in the DAPA 10 mg groups; Repeated-measures mixed-model analysis ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; BL, baseline; SBP, systolic blood pressure 1. Weber M, et al. Blood Press. 2016;25(2):93-103; 2.Weber MA et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(3):211-20.

Change in SBP, mm Hg Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metforminmonotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial 0 EQW + DAPA EQW DAPA BL, mm Hg 130.5 129.6 129.7-0,5-1 -1,5-1,3-2 -1,8-2,5-3 -3,5-4 -4,5-4,2 2.9 mm Hg* 2.4 mm Hg* * Difference, p<0.05. Note: Data is least squares mean change. Analyzed in the ITT population. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;Published online September 16, 2016. http://dx.doi.org/10.1016/s2213-8587(16)30267-4

Οι πιθανοί μηχανισμοί που οδηγούν σε μείωση της αρτηριακής πίεσης με SGLT2 Μείωση ΣΒ Μειωμένη αρτηριακή ακαμψία Μείωση όγκου/ διουρητικές επιδράσεις BP Βελτίωση γλυκαιμίας Άλλες πιθανές οδοί: αγγειοδραστικοί μεσολαβητές? BP, blood pressure; T2DM, type 2 diabetes mellitus. Adapted from: Cherney D, et al Cardiovasc Diabetol. 2014;13:28.

A d ju s t e d m e a n c h a n g e fr o m b a s e lin e in U A C R ( % [ 9 5 % C I] ) UACR change over time Placebo DAPA 5 mg DAPA 10 mg 1 2 0 Week 104 UACR 8 0 4 0 0-4 0 31.0 ( 19.0, 111.9) 26.4 ( 55.0, 20.5) 43.9 ( 64.3, 12.0) -8 0 0 4 5 2 1 0 4 Number of Patients per Time Point S t u d y w e e k Placebo 56 49 31 25 DAPA 5 mg 53 50 39 20 DAPA 10 mg 56 52 40 29 Baseline UACR 698.0 mg/g 727.1 mg/g 604.4 mg/g Includes data after rescue. DAPA=dapagliflozin; UACR=urinary albumin:creatinine ratio. Fioretto P, et al. Diabetologia. 2016;59(9):2036-9. 39

Renal Function egfr: Μέση μεταβολή από την έναρξη με την παρόδο του χρόνου Pooled safety analysis of 9 ST+LT, Phase 3 placebo-controlled trials a DAPA 10 mg Placebo 2 4 6 8 Ρυθμός σπειραματικής διήθησης Συνολικός πληθυσμός περιλαμβανομένης ΧΝΝ Σταδίου 3A Μικρή μείωση στον egfr την εβδομάδα 1 Επακόλουθη επάνοδος στα επίπεδα έναρξης Σταθερότητα για έως και 2 έτη παρακολούθησης 10 0 12 24 50 63 76 89 102 Time (weeks) Placebo, n 1955 873 1671 1558 605 585 551 521 DAPA 10 mg, n 2026 961 1777 1663 712 692 656 627 a Pooled studies excluded patients with severe renal (egfr <30 ml/min/1.73m 2 ) impairment or ESRD. egfr, estimated glomerular filtration rate; ST, short-term; LT, long-term; DAPA, dapagliflozin. Ptaszynska A et al. Drug Saf. 2014;37(10):815-29. ; FDA EMDAC background document. Available at: http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf

egfr (ml/min/1.73 m 2 ) ± SEM* Dapagliflozin Versus Sulphonylurea as Add-on to Metformin: Μεταβολή στο egfr Over 208 Weeks 140 Change in egfr Week 52 Week 208 120 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Study week DAPA + MET BL=89.6 ml/min/1.73 m 2 GLIP + MET BL=90.5 ml/min/1.73 m 2 Sample size (excluding data after rescue), n DAPA + MET GLIP + MET 406 383 359 366 355 340 332 319 314 268 242 234 202 190 185 180 173 163 163 158 408 377 353 360 355 344 331 310 303 248 224 209 187 180 172 167 154 150 148 140 * Includes data after rescue. BL, baseline; DAPA, dapagliflozin; egfr, estimated glomerular filtration rate; GLIP, glipizide; MET, metformin; SEM, standard error of the mean. Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590.

Ελάττωση του ουρικού οξέος Νταπαγλιφλοζίνη Kidney International (2014) 85, 962 971 Ελάττωση ουρικού οξέος και στις δύο ομάδες νταπαγλιφλοζίνης (5 και 10 mg) -0.30 mg/dl (-0.018 mmol/l) Biopharm. Drug Dispos. 35: 391 404 (2014)

Σχεδιασμός μελέτης DELIGHT: Επίδραση δαπαγλιφλοζίνης +/- σαξαγλιπτίνη στη λευκωματινουρία σε ασθενείς με ΣΔτ2 και CKD3 S cr e e n i n g Randomized 1:1:1 Dapagliflozin 10 mg N=150 Placebo N=150 Background diabetes treatment and optimal ACEi/ARB treatment Single-blinded placebo Lead-in period Saxa 2.5 mg and Dapa 10 mg N=150 Randomized Treatment Double-blind treatment period Follow - up Week -6-4 0 24 27 Saxa+Dapa arm: Co-Primary objective : Change in HbA1c and % UACR vs Pbo Secondary objectives: Change in weight, FPG, SBP, HbA1c <7%, 30% UACR reduction Dapa arm: Primary objective: Change in % UACR vs Pbo Secondary objectives: Change in weight, FPG, A1c, SBP, HbA1c <7%, 30% UACR reduction 43 Available at:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct02547935?term=dapagliflozin+and+renal&rank=15. Last accessed 6 Nov 2016.

Σχεδιασμός μελέτης DERIVE: Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία S cr e e n i n g Randomized 1:1 n=302 Single-blinded placebo Lead-in period Dapagliflozin 10 mg N=150 Placebo N=150 Background diabetes treatment Randomized Treatment Double-blind treatment period Follow - up Week -6-4 0 24 27 Primary objective : Change in HbA1c at week 24 Secondary objectives: Change in weight, FPG, SBP at week 24 Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct02413398?term=dapagliflozin+and+renal&rank=5. Last accessed 6 Nov 2016.

Ασφάλεια

Υπογλυκαιμία Σε όλες τις μελέτες τα επεισόδια υπογλυκαιμίας της Δαπαγλιφλοζίνης ήταν ανάλογα με αυτά της ομάδας του εικονικού φαρμάκου Frequency of minor episodes of hypoglycaemia All studies Add-on to SU Add-on to insulin Dapagliflozin <4% 6.0% 40.3% Placebo <4% 2.1% 34.0% Η συχνότητα των υπογλυκαιμικών επεισοδίων συσχετίστηκε με την υπόλοιπη αντιδιαβητική αγωγή με τα περισσότερα επεισόδια να παρουσιάζονται σε ομάδες ασθενών που ελάμβαναν σουλφονυλουρίες ή ινσουλίνη. *In a prespecified pooled analysis of 12 placebo-controlled studies. Dapagliflozin. Summary of product characteristics2012.

Ασθενείς (%) Ουρολοιμώξεις τις Εβδομάδες 24 και 102 10 8 6 4 4,3 24 εβδομάδες 3,7 7,7 102 εβδομάδες 6,3 2 0 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης με δαπαγλιφλοζίνη Τα περισσότερα ανταποκρίθηκαν σε έναν αρχικό κύκλο συμβατικής θεραπείας Σε σπάνιες περιπτώσεις οδήγησαν σε απόσυρση (0,3%) Εικονικό φάρμακο Οι περισσότεροι ασθενείς με συμβάντα εμφάνισαν ένα μόνο συμβάν στις 102 εβδομάδες 74,6% στις ομάδες δαπαγλιφλοζίνης έναντι 86,4% στις ομάδες εικονικού φαρμάκου Οι λοιμώξεις του ανώτερου ουροποιητικού ήταν σπάνιες και εξισορροπημένες ανάμεσα στις ομάδες Πυελονεφρίτιδα: 0,1% στη δαπαγλιφλοζίνη έναντι 0,2% στην ομάδα ελέγχου 47 Parikh 47 S, et al. EASD 2011; Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012; Food & Drug Administration. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Background Document. Available at: http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm262996.pdf.

Ασθενείς (%) Λοιμώξεις γεννητικών οργάνων στις Εβδομάδες 24 και 102 10 8 24 εβδομάδες 8,2 102 εβδομάδες 6 4,8 4 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης με δαπαγλιφλοζίνη Τα περισσότερα ανταποκρίθηκαν σε έναν αρχικό κύκλο συμβατικής θεραπείας Σπανίως οδήγησαν σε απόσυρση (0,2%) Οι περισσότεροι ασθενείς με συμβάντα εμφάνισαν μόνο ένα συμβάν κατά τη διάρκεια περιόδου 102 εβδομάδων 74,6% με δαπαγλιφλοζίνη έναντι 77,8% με εικονικό φάρμακο Ελαφρά κλινική εικόνα 2 0 0,9 Εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg 1,3 Εικονικό φάρμακο 48 Δαπαγλιφλοζίνη, 48 Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012; Food & Drug Administration. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Background Document. Available at: http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm262996.pdf.

Μεταανάλυση καρδιοαγγειακών επιδράσεων δαπαγλιφλοζίνης

ΚΑ μεταανάλυση δαπαγλιφλοζίνης 21 Phase IIb/III trials, n=9339 (DAPA n=5936; Control n=3403) n/n Dapagliflozin Dapagliflozin Meta Analysis* Event rate/ 100 p-y Control Event rate/ 100 p-y MACE plus UA 95/5699 1.46 81/3240 2.15 MACE 72/5418 1.15 62/3101 1.69 CV death 20/3825 0.37 18/2200 0.59 MI 30/5244 0.48 33/3014 0.91 Stroke 25/4227 0.45 18/2412 0.57 Favors Dapagliflozin Control Dapagliflozin HR vs Control (95% CI) 0.79 (0.58, 1.1) 0.77 (0.54, 1.1) 0.70 (0.36, 1.36) 0.57 (0.34, 0.95) 1.00 (0.54, 1.86) Hospitalization for heart failure 10/2576 0.15 16/1780 0.41 0.36 (0.16, 0.84) 0,10 1,00 2.0 *All Phase 2b and 3 Pool, ST + LT -30MU; Stratified by study; Only trials with at least one positively adjudicated event included in analysis; Cox Proportional Hazards model. n= number of patients with an event; N= number of patients in treatment group; CV=cardiovascular; HR=hazard ratio; CI=confidence interval; MACE=Major Adverse Cardiovascular Event; UA=unstable angina; MI=myocardial infarction. Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:37.

ΚΑ μεταανάλυση δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με προηγούμενη ΚΑΝ Dapagliflozin 1 n/n MACE in patients with CVD history DAPA n=1856 Patients with Events Event rate/ 100 p-y CTRL n=1358 Event rate/ 100 p-y Favors Dapagliflozin Control Hazard Ratio vs Control (95% CI) 50/1799 2.21 45/1325 2.76 0.80 (0.53, 1.22) CV death 16/1632 0.74 13/1213 0.85 0.79 (0.37, 1.69) MI 18/1677 0.82 22/1246 1.39 0.58 (0.30, 1.11) Stroke 18/1388 0.95 14/1130 0.96 1.01 (0.49, 2.07) Hospitalization for heart failure 10/1486 0.51 14/1172 0.94 0.37 (0.16, 0.89) HR (95% Cl) Αποτελέσματα EMPA-REG OUTCOME 0.1 1.0 2.0 Empagliflozin 2 Event Patients with Events EMPA=4687 Placebo=2333 Favors Empagliflozin Control Hazard Ratio vs Control (95% CI) MACE 490 282 0.86 (0.74, 0.99) CV death 172 137 0.62 (0.49, 0.77) MI 213 121 0.87 (0.70, 1.09) Stroke 150 60 1.24 (0.92, 1.67) Hospitalization for heart failure 126 95 0.65 (0.50, 0.85) HR (95% Cl) 1.0 2.0 n= number of patients with an event; N= number of patients in treatment group ;CVD=cardiovascular disease; p-y=patient years; MACE=Major Adverse Cardiovascular Event; HR=hazard ratio; CV=cardiovascular; MI=myocardial infarction; CI=confidence interval; 0.5 Data is not intended to be comparative in nature as the data is derived from different types of sources and the products have not been studied in a head to head clinical trial. The effect of dapagliflozin on CV outcomes is being studied in the ongoing clinical trial DECLARE-TIMI 58. 1. Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:37. 2. Zinman B et al. N Engl J Med. 2015;373:2117-28.

1:1 Double-blind Η μελέτη DECLARE-TIMI 58 εξετάζει την επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης σε καρδιοαγγειακά καταληκτικά σημεία 1-3 Inclusion Criteria T2DM, 40 yrs Established CVD (secondary prevention) or Multiple Risk Factors (primary prevention) Placebo Dapagliflozin (10 mg/d) N=17,276 All other DM agents per treating MD Screening Duration is event-driven: 1,390 events Powered for superiority Estimated completion 2019 Primary Endpoint MACE: CV Death, MI, Ischemic Stroke DECLARE Dapagliflozin Effects on CardiovascuLAR Events. A multicenter trial to evaluate the effect of dapagliflozin on the incidence of CV events. CV=cardiovascular; DM=diabetes mellitus; MI=myocardial infarction; T2DM=type 2 diabetes mellitus. 1. Clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01730534. Accessed March 2016. 2. US Food and Drug Administration. http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm379659.pdf. Accessed March 2016. 3. TIMI Study Group. http://www.timi.org/index.php?page=declare-timi-58. Accessed March 2016.

Σχετικά με τη χορήγηση της δαπαγλιφλοζίνης (1) Η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία Δεν συνιστάται η χρήση δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με μέτρια έως βαριά νεφρική δυσλειτουργία (CrCl <60 ml/min ή egfr <60 ml/min/1,73 m 2 ) Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας συνιστάται ως ακολούθως: Πριν την έναρξη της δαπαγλιφλοζίνης και τουλάχιστον ετησίως στη συνέχεια Πριν την έναρξη συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να μειώσουν τη νεφρική λειτουργία και στη συνέχεια σε περιοδική βάση Στην περίπτωση νεφρικής λειτουργίας η οποία προσεγγίζει τη μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, τουλάχιστον 2 έως 4 φορές ετησίως. Εάν η νεφρική λειτουργία μειωθεί κάτω από CrCl <60 ml/min ή egfr <60 ml/min/1,73 m 2, η θεραπεία δαπαγλιφλοζίνης πρέπει να διακόπτεται *egfr υπολιγσμένος με τον τύπο MDRD (Modification of Diet in Renal Disease/τροποποίηση της δίαιτας στη νεφρική νόσο). 54 Δαπαγλιφλοζίνη, Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012. 54

Σχετικά με τη χορήγηση της δαπαγλιφλοζίνης (2) Η δαπαγλιφλοζίνη δεν συνιστάται σε: Ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή <18 ετών Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα πιογλιταζόνη Σε ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά της αγκύλης Η δαπαγλιφλοζίνη δεν συνιστάται επίσης για έναρξη θεραπείας σε υποογκαιμικούς ασθενείς Συνιστάται προσωρινή διακοπή της δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με υποογκαιμία μέχρι να αποκατασταθεί η απώλεια του ενδαγγειακού όγκου Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς για τους οποίους η επαγόμενη από τη δαπαγλιφλοζίνη μείωση της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να αποτελέσει κίνδυνο. Μπορεί να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή ενός ινσουλινοεκκριταγωγού προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας όταν χορηγούνται σε συνδυασμό με δαπαγλιφλοζίνη 55 55 Δαπαγλιφλοζίνη, Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας

Μείωση του λόγου ινσουλίνης/γλυκαγόνης-κετογένεση J Clin Endocrinol Metab 100: 2849 2852, 2015

Defining the potential real-world impact of the EMPA-REG OUTCOME trial on improving cardiovascular outcomes: observations from the Diabetes Collaborative Registry (DCR) S.V. Arnold1, et al, 4University of Texas Southwestern, Dallas, 5Joslin Diabetes Center, Boston, 6Emory University, Atlanta, 7University of California-San Diego, 8University of California-Irvine, USA. Results: Among 979,175 patients in DCR, 284,632 had T2D and an HbA1c value. Of these, 45,948 (16.1%) had HbA1c 7-10% and atherosclerotic CVD. EASD ΜΟΝΑΧΟ 2016

Comparison between SGLT2 inhibitors and DPP4 inhibitors added to insulin therapy in type 2 diabetes: a systematic review with indirect comparison meta-analysis ΟΙ SGLT2 αναστολείς επιτυγχάνουν καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο και μεγαλύτερη μείωση του βάρους από τους αναστολείς DPP4 χωρίς αύξησή του κίνδυνου υπογλυκαιμίας σε ασθενείς με T2DM που ελέγχεται ανεπαρκώς με ινσουλίνη. DIABETES/METABOLISM RESEARCH AND REVIEWS Diabetes Metab Res Rev 2017; 33: e2818. Published online 8 June 2016 in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com). DOI: 10.1002/dmrr.2818

Findings Between Oct 29, 2010, and Oct 4, 2012, we randomly assigned 225 patients to dapagliflozin and 224 to placebo. Seated systolic blood pressure was signifi cantly reduced in the group assigned to dapaglifl ozin (adjusted mean change from baseline 11 90 mm Hg [95% CI 13 97 to 9 82]) compared with those assigned to placebo ( 7 62 mm Hg [ 9 72 to 5 51]; placebo-adjusted diff erence for dapaglifl ozin 4 28 mm Hg [ 6 54 to 2 02]; p=0 0002). Reductionsin HbA1c concentrations were also signifi cantly greater in patients assigned to dapaglifl ozin (adjusted mean changefrom baseline 0 63% [95% CI 0 76 to 0 50]) than in those assigned to placebo ( 0 02% [ 0 15 to 0 12]; placeboadjusteddiff erence 0 61% [ 0 76 to 0 46,]; p<0 0001). Dapagliflozin is not indicated for the treatment of obesity In a post-hoc analysis, we found difference in blood pressure versus placebo was greater in patients receiving a β blocker ( 5 76 mm Hg [95% CI 10 28 to 1 23]) or a calciumchannel blocker ( 5 13 mm Hg, [ 9 47 to 0 79]) as their additional antihypertensive drug than in those receiving a thiazide diuretic ( 2 38 mm Hg [ 6 16 to 1 40]). Adverse events were similar in the dapagliflozin and placebo groups (98 [44%] patients vs 93 [42%], respectively, had at least one adverse event), with few adverse events related to renal function (1% vs <1%) or volume depletion (<1% vs 0%).

Change from baseline (%) Laboratory Data Lipids at 102 Weeks Small changes in lipid profiles were noted in the DAPA treatment groups versus placebo; these changes were not clinically meaningful 15 DAPA 10 mg Placebo 10 5 3,1 5,3 9,7 7,0 0-5 -1,0-1,1-10 -8,3-10,0-15 Baseline mean (mg/dl) Total cholesterol LDL-C HDL-C TG 191.5 189.2 110.4 108.9 42.4 44.6 197.2 182.2 n 162 104 157 103 161 104 161 104 BL, baseline; CI, confidence interval; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; TG, triglyceride. Hardy E et al. Poster presented at: 73rd Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 21-25, 2013; Chicago, IL. 62

Change in Lipid Parameter, mg/dl Change in Lipids From Baseline at Week 24* 10 5 1,0 TC LDL-c HDL-c non-hdl-c TG 6,6 5,4 4,6 2,8 1,2 1,6 2,1 0,6 0-5 -1,6-0,8-2,3-10 -9,9-15 -20-16,1-25 -25-30 BL, mg/dl 187.7 192.1 183.1 104.1 107.2 101.3 47.5 47.3 45.3 140.2 144.9 137.8 186.6 196.1 188.2 EQW + DAPA EQW DAPA 63 * Change in lipids was assessed as an exploratory efficacy endpoint. Note: Data is least squares mean change. All analyses were not statistically significant. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;Published online September 16, 2016. http://dx.doi.org/10.1016/s2213-8587(16)30267-4

Βελτίωση της καρδιακής και νεφρικής λειτουργίας Αιμοσυμπύκνωση μάζας ερυθρών γλοιότητας

Effects of SGLT2 Inhibitors Inhibition of renal tubular Na + - glucose cotransporter reversal of hyperglycemia reversal of glucotoxicity Insulin sensitivity in muscle GLUT4 translocation Insulin signaling Insulin sensitivity in liver Glucose-6-phosphatase Gluconeogenesis Decreased Cori Cycle PEP carboxykinase Improved beta cell function DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(1):5-14.