HIV KAI ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ. Θεόφιλος Χρυσανθίδης Παθολόγος - Λοιμωξιολόγος

HIV KAI ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Θεόφιλος Χρυσανθίδης Παθολόγος - Λοιμωξιολόγος

HIV Επιδημιολογικά δεδομένα

Ελληνικά δεδομένα

Αντιρετροϊκή αγωγή και Μεταβολή της πορείας της HIV λοίμωξης

NA-ACCORD: Increasing Life Expectancy in North American HIV+ Pts on HAART Analysis of 23,730 HIV+ pts in NAACCORD, on ART, with recent active data available Estimated life expectancy at age 20 yrs increased in later periods Life Expectancy at Age 20, Yrs 100 60 34.4 36.9 43.1 47.1 US Life Expectancy Data After Age 20 Male 41.3 55.3 Female 42.7 60.4 Black 41.0 54.7 Hispanic 52.6 61.4 White 50.0 59.0 Heterosexual 47.7 NR IDU 28.1 NR MSM 51.6 NR Sex Transmission category 20 0 NAACCORD Race 80 40 Life Expectancy at 20 Yrs of Age, 1996-2007, Yrs 1996-9 2000-2 2003-5 Hogg R, et al. CROI 2012. Abstract 137. 2006-7

HIV+ πληθυσμός Χρήση της HAART + Βελτίωση της παρακολούθησης/αντιμετώπισης Βελτίωση προσδόκιμου επιβίωσης Αύξηση του αριθμού νέων διαγνώσεων Αύξηση του πληθυσμού οροθετικών Πληθυσμός που σταδιακά γηράσκει

HIV και Συνοσηρότητα Δυσλιπιδαι μία Καρδιαγ γειακή νόσος ΣΔ HIV Νεφρική νόσος Διαταραχές οστικού μεταβολι σμού Συλλοιμ ώξεις Νευρο αγνωσιακ ή διατ/χή

Αίτια θανάτου σε HIV+ Μεταβολές στην πορεία του χρόνου

HIV και Διαταραχές Μεταβολισμού Γλυκόζης Αντίσταση στην ινσουλίνη (IR) Διαταραχή Γλυκόζης Νηστείας (IFG) Διαταραχή Ανοχής Γλυκόζης (IGT) Σακχαρώδης Διαβήτης ΙΙ (T2D)

ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ HIV ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Επιδημιολογικά Δεδομένα Σύντομα μετά την εφαρμογή της συνδυασμένης αντιρετροϊκης αγωγής (cart) αναγνωρίστηκε η συσχέτισή της με τις διαταραχές μεταβολισμού γλυκόζης Στην προ cart εποχή η επίπτωση ΣΔ 2 2,6% Μεγαλύτερα ποσοστά επίπτωσης τα αμέσως επόμενα χρόνια εφαρμογής της cart

Επιδημιολογικά Δεδομένα Μελέτη σε 4249 HIV+ και 9148 υγιείς ΣΔ σε HIV+ 4% και σε HIV- 2,5% Galli et al, Eur J Epidimiol, 2012 Πολυκεντρική μελέτη σε 33389 οροθετικούς, παρακολούθηση 3.8 ετών επίπολασμός ΣΔ 2.85% κατά την έναρξη της παρακολούθησης και επίπτωση 5,72/1000 ανθρωποέτη στο τέλος της μελέτης (3,85%) De Wit S et al, D:A:D study, Diabetes Care, 2008 Swiss HIV cohort study:8444 παρακολούθηση 3 ετών 4% επίπολασμός ΣΔ κατά την έναρξη επίπτωση 4,4/1000 ανθρωποέτη στο τέλος της μελέτης με συνολικό επιπολασμό ΣΔ 7% στην τριετία παρακολούθησης

Επιδημιολογικά Δεδομένα Διαφοροποιήσεις στα αποτελεσματα ; Διαφοροποιήσεις στις διάφορες μελέτες Ευρωπαϊκές μελέτες επιπολασμός ΣΔ 3-4% Μελέτες από Η.Π.Α. καταλήγουν σε υψηλότερα ποσοστά Multicenter AIDS Cohort Study (MACS) 533 HIV + συγκρινόμενοι με υγιείς από ΗΠΑ μεταξύ 1999 2003 Συνολικός επιπολασμός ΣΔ 14% σε HIV vs. 5% σε HIV Brovn TT et al, Arch Intern Med, 2005 Πιθανές αιτίες: υψηλότερος ΒΜΙ, συλλογή πληθυσμού μελέτης (FPG, self report) Νεώτερες μελέτες καταλήγουν σε μικρότερα ποσοστά αποδιδόμενα στη χρήση νεώτερων αντιρετροϊκών (ευνοϊκότερο μεταβολικό profile)

Επιδημιολογικά Δεδομένα Διαφοροποιήσεις στην πορεία του χρόνου

HIV ΚΑΙ ΣΔ Παράγοντες Κινδύνου Οι παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου για ΣΔ ανεξαρτήτως HIV status Ηλικία Υψηλό BMI Παρά τον παρατηρούμενο χαμηλότερο BMI σε HIV+ ασθενείς η συσχέτιση εξακολουθεί να είναι ισχυρή Galli et. al. Προσδιόρισαν τον επιπολασμό ΣΔ σε φυσιολογικό BMI 3.2% HIV+ vs 1.1% σε HIV Σε υπέρβαρους 3.9% vs 3,1% Σε παχύσαρκους 12.7% vs 7.8% Galli et al, Eur J Epidimiol, 2012 Φυλή Αφροαμερικανοι και ισπανόφωνοι > μη ισπανόφωνοι λευκοί

Γενετικοί παράγοντες Μελέτες υποδεικνύουν συσχέτιση γενετικών παραγόντων ανεξάρτητων του HIV- με την εμφάνιση ΣΔ Μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί [Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)] σχετίζονται με την εμφάνιση ΣΔ Rotger et. al. αξιολόγησαν 22 SNPs σχετιζόμενες με την εμφάνιση ΣΔ σε 94 ασθενείς με διαβήτη στην Swiss HIV Cohort και σε 550 HIV+ μη διαβητικούς controls. 4 κοινές SNPs βρέθηκε να επηρεάζουν τον κίνδυνο ΣΔ,και η συσχέτιση έγινε ισχυρότερη όσο ο αριθμός των επικίνδυνων αλληλιων αυξάνονταν. Εκτιμήθηκε η σχετική συμβολή του γενετικού αλλά και των υπολοίπων επιβαρυντικών παραγόντων στην εμφάνιση ΣΔ SNPs συνέβαλε κατά 14% στον σχετικό κίνδυνο ΣΔ, ενώ η cart κατά 3%, η ηλικία κατά 19% και ο αυξημενος BMI 30% Αναδυόμενο πεδίο έρευνας που υπογραμμίζει την σημασία μη σχετιζόμενων με τον HIV παραγόντων στην εμφάνιση ΣΔ

Human Immunodeficiency Virus HIV Ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου; Υπάρχει κάποια εγγενής συσχέτιση μεταξύ της HIV λοίμωξης και της εμφάνισης διαταραχών μεταβολισμού γλυκόζης ; Τα δεδομένα δεν καταλήγουν σε σαφές συμπέρασμα Κάποιες μελέτες δείχνουν συσχέτιση HIV με ανάπτυξη ΣΔ Άλλες δεν το επιβεβαιώνουν Brown TT et al,2005 Triant V et al, 2007 Galli L et al, 2012 Rasmussen LD et al, 2012 Howard AA et al, 2010 Butt AA et al, 2009

Αντιρετροϊκή αγωγή Η πλειοψηφία των δεδομένων υποδεικνύει σαφή συσχέτιση μεταξύ ορισμένων αντιρετροϊκών και της εμφάνισης διαταραχών μεταβολισμού γλυκόζης Ενοχοποιούνται κυρίως παλαιότερης γενιάς αντιρετροϊκά (όχι πλέον 1ης επιλογής) Τα νεώτερα μόρια εμφανίζουν σαφώς μικρότερη επίδραση στον μεταβολισμό της γλυκόζης Πιο αξιόπιστη αξιολόγηση μετά την ευρύτερη χρήση τους στην κλινική πράξη

Kύκλος ζωής του HIV και Αντιρετροϊκά φάρμακα

ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΩΝ Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors - NRTI ABC ddi FTC 3TC d4t TDF AZT Non-Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors-NNRTI DVR EFV ETV NVP RPV Protease Inhibitors - PI ATV DRV fapv IDV LPV NFV RTV SQV Entry Inhibitors ENF MVC Integrase Strand Transfer Inhibitors - INSTI DTG EVG RAL TPV

Highly Active Antiretroviral Therapy HAART NRTI Protease Inhibitor HAART NRTI NRTI Integrase Inhibitor NRTI HAART NRTI NNRTI HAART NRTI

ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΩΝ NRTI ABC Didanosine ddi Stavudine FTC 3TC d4t ETV NVP RPV TDF AZT NNRTI DVR EFV Protease Inhibitors ATV DRV fapv Indinavir IDV Entry Inhibitors ENF MVC Integrase Inhibitors DTG EVG RAL LPV NFV RTV SQV TPV

Αναστολείς Πρωτεάσης ( PI s) και Διαταραχές μεταβολισμού γλυκόζης Επιβαρυντική επίδραση των PI s παλαιότερης γενεάς ριτοναβίρη και ινδιναβίρη Μηχανισμοί Αναστολή της λειτουργίας του μεταφορέα GLUT4 Πιθανά μεταβάλουν (μειώνουν) τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων μειώνοντας τα επίπεδα των SREBP-1 και PPAR-γ Η διαταραχή της διαφοροποίησης αυτών και η μεταβολή στην παραγωγή κυτοκινών, επιδρά αρνητικά στη ευαισθησία στην ινσουλίνη Επίδραση στα β-κύτταρα και μείωση της έκκρισης ινσουλίνης (;) Hruz PW et al, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011

Λειτουργία GLUT4 μεταφορέων γλυκόζης PI s

Επίδραση Αναστολέων Πρωτεάσης Andréa Sebben Kramer et al, Metabolic Abnormalities, Antiretroviral Therapy and Cardiovascular Disease in Elderly Patients with HIV, Arq Bras Cardiol 2009; 93(5):519-526

Νουκλεοσιδικοί Αναστολείς Ανάστροφης Μεταγραφάσης - NRTI s Ενδείξεις για επιβαρυντική δράση των παλαιότερων NRTI σταβουδίνη(d4t), ζιδοβουδίνη(azt) και διδανοσίνη(ddi) Διαταράσσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία Τοξικότητα Μελέτες συσχετίζουν τη μιτοχονδριακή τοξικότητα με τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ Μηχανισμός(;) Tien PC et al, AIDS, 2007 NRTIs inhibit mitochondrial DNA polymerase-g, impairing synthesis of mitochondrial enzymes generating ATP

Εξέλιξη των αντιρετροϊκών

Άλλοι επιβαρυντικοί παράγοντες Χρόνια φλεγμονή TNF-α, IL-6 and IL-8 από προσβεβλημένα T κύτταρα και λιπώδη ιστό Αυξάνεται η αντίσταση στην ινσουλίνη Limone P, et al, J. Infect. 2003 Tat και vpr πρωτεΐνες του HIV (;) Λιποδυστροφία = Λιποϋπερτροφία/Λιποατροφία Υπερλιπιδαιμία HCV συλοίμωξη Διαταραχή στην κατανομή του λιπώδους ιστού/μείωσή του Α/Ε της cart Αυξάνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, προδιαθέτει προς υπεργλυκαιμία Συχνή Α/Ε της cart Αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη Ασθενείς με HIV/HCV συλοίμωξη που λαμβάνουν PI s αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης υπεργλυκαιμίας Ηπατική στεάτωση/ηπατική ίνωση de Larranaga GF et al, Eur. J. Clin. Microbiol.Infect. Dis. 2006 Αυξάνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη Μέσω διαταραχής στην παραγωγή ηπατικής προέλευσης adipokines.

Παθογενετικοί παράγοντες Ηπατική στεάτωση/ίνωση Λιποδυστροφία Υπερλιπιδαιμία HIV/HCV συλλοίμωξη

Παθογενετικοί παράγοντες Ηπατική στεάτωση/ίνωση Λιποδυστροφία/Λιποατροφία Υπερλιπιδαιμία HIV/HCV συλλοίμωξη

Μηχανισμοί επίδρασης στον μεταβολισμό γλυκόζης σε HIV+ Hadigan C, Kattakuzhy S., Diabetes mellitus type 2 and abnormal glucose metabolism in the setting of human immunodeficiency virus, Endocrinol Metab Clin North Am, 2014

ΔΙΑΓΝΩΣΗ Διαγνωστικά μέσα Γλυκόζη πλάσματος μετά από νηστεία HbA1c Δοκιμασία ανοχής γλυκόζης Η δοκιμασία ανοχής γλυκόζης μέθοδος εκλογής μόνο στις εγκύους Επανάληψη της διαγνωστικής εξέτασης για να τεθεί η διάγνωση

ΔΙΑΓΝΩΣΗ EACS Guidelines, Oct 2015

ΔΙΑΓΝΩΣΗ Δεν υπάρχει ουσιαστική διαφοροποίηση για τη διάγνωση και την παρακολούθηση των ασθενών με HIV διαβήτη Οι περισσότεροι κλινικοί συμφωνούν ότι γλυκόζη νηστείας και HbA1c είναι οι μέθοδοι εκλογής για τη διάγνωση Η HbA1c φαίνεται να υποεκτιμά την γλυκόζη νηστείας ΣΔ στους HIV (+) σε σχέση με τους οροαρνητικούς στην μελέτη MACS Σε ασθενείς υπο abacavir (και NRTI) σε περιπτώσεις με MCV Σε χαμηλά επίπεδα CD4 Έλεγχος σακχάρου Διάγνωση ετήσια Προ έναρξης HAART 1-3 μήνες μετά

Αλληλεπίδραση ΣΔ και HIV λοίμωξης

Επιπλοκές ΣΔ σε HIV+ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Ισχυρή συσχέτιση μεταξύ ΣΔ ΣΝ και στους οροθετικούς Worm SW et al, Circulation, 2009 Υψηλός επιπολασμός διαστολικής δυσλειτουργίας (x4) και καρδιακής ανεπάρκειας Reinsch N et. al., HIV Clin Trials, 2010 Lorgis et. al, Circulation. 2013 ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Η HIV λοίμωξη προδιαθέτει για νεφρική βλάβη (ιός, cart) ΣΔ πρόσθετη επιβαρυντική επίδραση για εξέλιξη σε ΧΝΝ Medapalli RK et. al, J Acquir Immune Defic Syndr. 2012 Υψηλός επιπολασμός αλβουμινουρίας σε HIV/ΣΔ έναντι μόνο ΣΔ Kim PS et. al, PLoS One. 2011

Επιπλοκές ΣΔ σε HIV+ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Επιδείνωση της περιφερικής νευροπάθειας σε ασθενείς με ΣΔ και HIV (ιός, cart) Νευροαγνωσιακές διαταραχές των HIV+ συχνότερες όταν συνυπάρχει ΣΔ McCutchan et. al, Neurology. 2012 ΨΥΧΟΚΟΙΝΩΝΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Η συνύπαρξη ΣΔ σε HIV+ επιδρά αρνητικά στο συναισθηνατικό/ψυχικό τομέα Αρνητική επίδραση στη διατήρηση της επαγγελματικής ενασχόλησης των οροθετικών Dray-Spira et. al, AIDS. 2012

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η θεραπεία του ΣΔ δεν διαφέρει ανάμεσα στο οροθετικούς και μη ασθενείς. Τροποποίηση συνηθειών ζωής Μείωση Σ.Β. Άσκηση Δίαιτα Φαρμακευτική αγωγή Πρόληψη-Αντιμετώπιση επιπλοκών Έλεγχος για νεφροπάθεια, νευροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια Ρύθμιση ΑΠ (<130/80mmHg) Προσδιορισμός καρδιαγγειακού κiνδύνου ASA (?) Έλεγχος/Ρύθμιση λιπιδίων

Αντιδιαβητικά

ΘΕΡΑΠΕΙΑ EACS Guidelines 2015 Τροποποίηση συνηθειων ζωής Μετφορμίνη Σουλφονυλουρίες 1ης επιλογης Σε μη παχύσαρκους 500-850 mg/24h HbAic >6,5 7% Συνδυασμός δύο κατηγοριών (Μετφορμίνη/σουλφονυλουρίες/άλλα) HbAic >6,5-7% Ινσουλίνη / Παραπομπή σε Εξειδικευμένο Κέντρο

Αντιδιαβητικά Μετφορμίνη 1ης επιλογής Αρνητική επίδραση σε περιπτώσεις λιποατροφίας Σουλφονυλουρίες Σε μη παχύσαρκους Πιογλιταζόνη Α/Ε περιορισμένη χρήση Αναστολείς DPP4 Αγωνιστές GLP1 Υπό αξιολόγηση

Αλληλεπιδράσεις Χωρίς σημαντικές αλληλεπιδράσεις με τα αντιρετροϊκά Πιθανά μικρότερη δόση μετφορμίνης κατά τη συγχορήγηση με DTG, EVG/cobi, RPV

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ Αποφυγή υπερ-, υπογλυκαιμίας HbA1c <6,6-7% (έως 7,5% σε ηλικιωμένους κ ενδείξεις CVD) FPG 73-110mg/dL Πρόληψη μακροχρόνιων επιπλοκών

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η βελτίωση του προσδόκιμου επιβίωσης των οροθετικών (με την επακόλουθη αύξηση της ηλικίας τους) κ η χρόνια χρήση των αντιρετροϊκών μας έφερε αντιμέτωπους με σημαντικά συνοδά νοσήματα Διαταραχές μεταβολισμού της γλυκόζης εμφανίζονται με συχνότητα που ποικίλει στις διάφορες μελέτες Τα παλαιότερα αντιρετροϊκά είχαν επιβαρυντικό ρόλο, ενώ τα νεώτερης γενιάς είναι σαφώς πιο αθώα Αρκετοί άλλοι παράγοντες φαίνεται ότι συντελούν στην εμφάνιση του ΣΔ στους οροθετικούς Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται καθώς HIV λοίμωξη αλλά και HAART μπορεί να τις επιταχύνουν την εμφάνιση ή να επιδεινώσουν τις επιπλοκές του ΣΔ Η διάγνωση και η θεραπεία δεν διαφοροποιείται ουσιαστικά από τα όσα ισχύουν για τον υπόλοιπο πληθυσμό

Ευχαριστώ για την προσοχή σας

D:A:D Is Diabetes a CHD Risk Equivalent in HIVInfected Patients? General population data suggest diabetes is a CHD risk equivalent, conferring similar risk of future myocardial infarction as previous CHD In HIV-infected patients in D:A:D, history of CHD associated with increased risk of CHD recurrence, irrespective of diabetes Previous CHD better predictor of CHD than diabetes In patients without history of CHD, diabetes important risk factor for CHD, although not a CHD risk equivalent Study limitation: duration of diabetes short and potentially transient Worm S, et al. EACS 2007. Abstract PS2.6. 150 Incidence Rate/1000 P-Yr 75 20 10 2 Events P-Yr F-U -CHD/-DM 521 154,334 -CHD/+DM 71 4131 +CHD/-DM 94 1235 +CHD/+DM 21 212 History of CHD and/or Diabetes

Side effects of cart such as lipodystrophy and hyperlipidemia play an important role in the association between diabetes and HIV, Other conditions known to occur with increased frequency in HIV-infected patients have also been found to influence Howard and colleagues, opiate use was associated with increased prevalence of DM amongst past opioid users (18% vs. 9%) as well as current opioid users (15% vs. 10%), independent of multiple factors including Hepatitis C infection.(15) a higher prevalence of diabetes among hepatitis C co-infected patients (16% vs. 10% among those without hepatitis C) This is thought to be mediated by hepatic steatosis and liver fibrosis, with resultant insulin resistance In a cross sectional study among 432 HIV-monoinfected patients, DallaPiazza et. al.(16) identified liver fibrosis estimated by APRI (AST to platelet ratio, where score of >1.5 is predictive of significant liver fibrosis) in association with diabetes. While the overall prevalence of DM was 8%, this increased to 17% in patients with APRI > 1.5. While the design and sample size cannot establish causality, diabetes was the most significant risk factor associated with fibrosis. The authors suggest that liver fibrosis, independent of viral hepatitis, may be prevalent in HIV monoinfected patients, with important implications in the risk of diabetes.

Ηπατίτιδα C και Διαβήτης Potential mechanisms by which HCV directly affects the insulin signaling cascade. HCV infection of liver cells can lead to (1) decreased insulin receptor (IR in the figure) auto phosphorylation ; (2) decreased IRS-1 activation due to increased serine-phosphorylation of IRS-1; (3) decreased IRS-1 levels due to increased ubiquitin-mediated proteasomal degradation induced by SOCS 3/7 and mtor upregulation; (4) reduced Akt activity due to increased threonine-phosphorylation of Akt; (5) decreased GLUT4 expression; and (6) increased gluconeogenic enzymes (GC6P and PCK2). IR, insulin receptor; IRS-1, insulin receptor substrate-1; SOCS 3/7, suppressor of cytokine signaling; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; mtor, mammalian target of rapamycin; GC6P, glucose-6-phosphatase; PCK2, phosphoenolpyruvate carboxykinase 2.