Μεηά ηε κειέηε IMPROVE-IT

Μεηά ηε κειέηε IMPROVE-IT Γεώργιος Γκοσμάς, MD, PhD, FESC Αν. Γιεσθσντής Β Καρδιολογικής Κλινικής, Δσρωκλινική Αθηνών Αντιπρόεδρος ΟΔ Προληπτικής Καρδιολογίας Δλληνικού Κολλεγίοσ Καρδιολογίας

ΔΗΛΩΗ ΤΓΚΡΟΤΗ ΤΜΦΕΡΟΝΣΩΝ Σα πξνεγνύκελα δύν ρξόληα έρσ ιάβεη ηηκεηηθέο ακνηβέο σο ζύκβνπινο ή νκηιεηήο από ηηο αθόινπζεο θαξκαθεπηηθέο εηαηξείεο: SANOFI, MENARINI, GALENICA, ASTRAZENECA, VIANEX, PFIZER, BAYER

Cholesterol and Atherosclerosis Examination of plasma LDL cholesterol levels in a variety of nonhuman species reveals that their levels cluster around 40 mg/dl. O Keefe JH et al JACC 2004;43:2142 2146

Cholesterol and Atherosclerosis Atherosclerotic clinical events are uncommon in humans with lifelong very low plasma cholesterol levels Cohen JC et al N Engl J Med 354:1264 1272, 2006 In general, there appears to be a curvilinear relationship between increasing plasma cholesterol and increasing incidence of CVD

ρεδηαζκόο IMPROVE-IT Study N=18,144 ηαζεξνπνηεκέλνη αζζελείο κε ACS 10 εκέξεο: Αζζελείο ζε θαζηεξωκέλε θαξκαθεπηηθή ε παξεκβαηηθή ζεξαπεία Σιμβαστατίνη 40 mg Τιηλοποίηζη ζε ζιμβαζηαηίνη 80 mg αν LDL-C > 79 (προζαρμογή βάζει FDA οδηγίας ηο 2011) Εζετιμίμπη / Σιμβαστατίνη 10 / 40 mg Παξαθνινύζεζε Ηκέξα 30, θάζε 4κήλεο Διάρκεια: Ειάρηζηνο ρξόλνο παξαθνινύζεζεο 2 ½-έηε (τοσλάτιστον 5250 events) Τειηθό ζεκείν Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

CTT κεηα-αλάιπζε Η κείσζε ηνπ απόιπηνπ θηλδύλνπ κε ηηο ζηαηίλεο εμαξηάηαη από: 1. Σε κείσζε LDL ζε mg/dl 2. Σηο αξρηθέο ζπγθεληξώζεηο ηεο LDL Laufs U et al. Eur Heart J. 2014;doi:10.1093/eurheartj/ehu228.

Unsuspected sickness phenomenon Rose G, Shipley MJ. Plasma lipids and mortality: a source of error. Lancet 1980;1:523 6. Οη ρακειέο ηηκέο LDL-C ζπλδπάδνληαη κε απμεκέλν θίλδπλν εκθάληζεο θαξθίλνπ Η παξνπζία ππνθιηληθνύ θαξθίλνπ κεηώλεη ηελ LDL-C Άιιεο αζζέλεηεο πνπ κεηώλνπλ ηελ LDL-C απμάλνπλ ηνλ θίλδπλν γηα θαξθίλν Γηα λα έρνπκε αμηόπηζηα απνηειέζκαηα από κηα αληίζηνηρε κεηα-αλάιπζε πξέπεη λα δηαρσξηζηεί απηόο πνπ εηζέξρεηαη ζηε κειέηε κε ρακειή LDL-C από απηόλ πνπ κεηώλεη ηελ LDL-C ζηε ζπλέρεηα (patient level data)

CHD Stroke 0.76 1.57 Prosper study Fatal Events Events Placebo Pravastatin 122 94 14 22 All Cause Vascular Non Vascular 0.97 0.85 1.11 306 298 157 135 149 163 0.6 Pravastatin Better 0.8 1 2 4 Placebo Better Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623 30

Cancer Cancer death 3 1% in the placebo group 4 0% in the pravastatin group This cancelled the mortality benefit of coronary heart disease death 4 2% in the placebo group 3 3% in the pravastatin group All cause death was unchanged, implying that pravastatin treatment changed how a patient died by increasing cancer death and decreasing death from coronary heart disease

Cannon C et al, June 3, 2015, http://www.nejm.org/ DOI: 10.1056/NEJMoa1410489

Αιιαγέο ηεο LDL-C θαη άιισλ ιηπηδαηκηθώλ παξακέηξσλ 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hscrp Simva 69.9 145.1 137.1 48.1 3.8 EZ/Simva 53.2 125.8 120.4 48.7 3.3 Δ in mg/dl -16.7-19.3-16.7 +0.6-0.5 Median Time avg 69. vs. 53.7 mg/dl http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

6,4 % RRR

Μεκνλσκέλα Καξδηαγγεηαθά Σειηθά ζεκεία θαη KA ζάλαηνο/έκθξαγκα Μπνθαξδίνπ/Εγθεθαιηθό Επεηζόδην HR Simva* EZ/Simva* p-value All-cause death 0.99 15.3 15.4 0.782 CVD 1.00 6.8 6.9 0.997 CHD 0.96 5.8 5.7 0.499 MI 0.87 14.8 13.1 0.002 Stroke 0.86 4.8 4.2 0.052 Ischemic stroke 0.79 4.1 3.4 0.008 Cor revasc 30d 0.95 23.4 21.8 0.107 UA 1.06 1.9 2.1 0.618 CVD/MI/stroke 0.90 22.2 20.4 0.003 0.6 1. Ezetimibe/Simva 0 Better -13% -21% Simva Better 1. 4 *7-year event rates (%) http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

# Events IMPROVE-IT: πλνιηθά πκβάκαηα Πξσηεύνληνο Σειηθνύ εκείνπ 4983 Σσνολικά Σσμβάματα RR 0.91 P=0.007 4562-421 Υποτροπές RR 0.88 (0.79-0.98) -251 1 ο Σύμβαμα HR 0.936 P=0.016-170 Σιμβαστατίνη Μόνο http://www.acc.org/education-and-meetings/image-and-slide-gallery/media-detail?id=5803efa9acb6494fa1f6ab194f5a8769 Εζετιμίμπη Σιμβαστατίνη

IMPROVE-IT: ύλνςε απνηειεζκάησλ ηεο αλάιπζεο Η αλάιπζε απηή ηεο κειέηεο IMPROVE- IT έδεημε: 9% Ελάττωση των σσνολικών σσμβαμάτων* (πρωταρτικών και σποτροπών) στην μελέτη IMPROVE-IT 12% Ελάττωση στις σποτροπές ηελ πξωηαξρηθή αλάιπζε πνπ αλαθνηλώζεθε 6.4% ελάττωση των πρώτων σσμβάντων *ην πξσηαξρηθό ηειηθό ζεκείν ηεο κειέηεο ήηαλ ην ζύλζεην: θαξδηαγγεηαθόο ζάλαηνο, έκθξαγκα κπνθαξδίνπ, εηζαγσγή ζην λνζνθνκείν γηα αζηαζή ζηεζάγρε θαη επεκβάζεηο επαλαγγείσζεο)

ύγθξηζε Μειέηεο IMPROVE-IT vs. CTT κεηα-αλάιπζεο: Όθεινο Εδεηηκίκπεο Μείδνλα Αγγεαθά Επεηζόδηα:ΚΑ ζάλαηνο, Μείδνλ θαξδηαθό ζπκβάλ (κε ζαλαηεθόξν ΕΜ, ζηεθαληαία επαλαγγείωζε ηνπιάρηζηνλ 30 εκέξεο κεηά ηελ ηπραηνπνίεζε), κε ζαλαηεθόξν αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην (ΑΕΕ) δει. δε πεξηιακβαλεηαη ε λνζειεία γηα αζηαζή ζηεζάγρε Σν κέγεζνο ηνπ πιαηζηνπ πνπ αληηζηνηρεί ζηε κειέηε IMPΡOVE-IT είλαη αλάινγν ηνπ αξηζκνύ ηωλ εθβάζεωλ ηεο κειέηεο ηελ IMPROVE-IT, ε δηαθνξά ζηελ LDL κεηαμύ ηωλ νκάδωλ ππνινγίζηεθε ωο ε δηαθνξά ηωλ επηπέδωλ ηεο LDL-C ζην 1 έηνο ζηνπο αζζελείο πνπ ππήξρε δείγκα κε ηελ ηηκή ηεο LDL-C θαηά ηελ ηπραηνπνίεζε ζηνπο αζζελείο πνπ δελ ππήξρε δείγκα, είρε ραζεί ή είραλ απνβηώζεη Cannon C et al, June 3, 2015, http://www.nejm.org/ DOI: 10.1056/NEJMoa1410489

Απόδεημε όηη ρακειόηεξα είλαη θαιύηεξα LDL ρνιεζηεξόιε θαη ε κειέηε IMPROVE-IT John A. Jarcho, M.D., and John F. Keaney, Jr., M.D.June 3, 015DOI: 10.1056/NEJMe1507041 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejme1507041

IMPROVE-IT: Δεδνκέλα από ην ζπλέδξην ESC 2015 Πξννπηηθή αμηνιόγεζε ηεο εκθάληζεο θαξθίλνπ ζηε κειέηε IMPROVE-IT Εκθάληζε Νέν-Δηαγλσζζέληνο Δηαβήηε (NODM) ζηε κειέηε IMPROVE-IT Απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ηεο καθξνρξόληαο επίηεπμεο ρακειήο LDL-C ζηε κειέηε IMPROVE IT Επίηεπμε ηνπ Δηπινύ ηόρνπ LDC-C (<70 mg/dl) θαη hs- CRP (<2 mg/l) ζηε κειέηε IMPROVE-IT ESC 2015

Πξννπηηθή αμηνιόγεζε ηεο εκθάληζεο θαξθίλνπ ζε 18,144 αζζελείο πνπ ηπραηνπνηήζεθαλ ζε ζθέινο εδεηηκίκπεο έλαληη εηθνληθνύ θαξκάθνπ: πξνθαζνξηζκέλε αλάιπζε ηεο κειέηεο IMPROVE IT Απνηειέζκαηα/πκπεξάζκαηα ESC 2015 Η εδεηηκίκπε δελ επεξέαζε ην πνζνζηό εκθάληζεο θαξθίλνπ ζε αζζελείο κε Ο ππό ζεξαπεία κε ζηκβαζηαηίλε κεηά από καθξνρξόληα παξαθνινύζεζε (κέζε δηάξθεηα 6 έηε) ησλ αζζελώλ

θεπηηθό Εκθάληζε Νέν-Δηαγλσζζέληνο Δηαβήηε (NODM) ζηελ κειέηε IMPROVE-IT Γηα ηηο ζηαηίλεο γλσξίδνπκε Σηνηρεία από κεηα-αλαιύζεηο δείρλνπλ πσο κέηξηαο ηζρύνο ζηαηίλεο απμάλνπλ ησλ θίλδπλν λέν-δηαγσζζέληνο δηαβήηε θαηά 1/1000 αζζελείο ζε έλα έηνο θαη νη πςειήο ηζρύνο ζηαηίλεο θαηά 3/1000 αζζελείο ζε έλα έηνο. 1,2 Γηα ηελ εδεηηκίκπε γλσξίδνπκε Σπγθεληξσηηθέο αλαιύζεηο ζε κε δηαβεηηθνύο αζζελείο (n=10,419) πνπ ζπγθξίζεθε ε κνλνζεξαπεία κε ζηκβαζηαηίλε έλαληη ζπλδπαζκνύ εδεηηκίκπεο /ζηκβαζηαηίλεο δελ έδεημαλ δηαθνξέο αλάκεζα ζηα δύν ζθέιε. 3 1. Preiss, D et al Risk of Incident Diabetes With Intensive-Dose Compared With Moderate-Dose Statin Therapy A Meta-analysis. JAMA. 2011;305(24):2556-2564, 2. Sattar, N et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Lancet 2010; 375: 735 42. 3. Toth et al. J. Am. Coll. Cardiol. (2015) 65: 10: A395.

Εκθάληζε Νέν-Δηαγλσζζέληνο Δηαβήηε (NODM) ζηελ κειέηε IMPROVE-IT Πξσηαξρηθή αλάιπζε Εκθάληζε NODM ζε 1.414 αζζελείο ρσξίο ΣΔ θαηά ηελ έλαξμε ηεο κειέηεο NODM νξίζηεθε σο: έλαξμε ιήςεο θαξκαθεπηηθήο αγσγήο γηα ηε ξύζκηζε ηνπ δηαβήηε, είηε κεηά από 2 ζπλερόκελεο κεηξήζεηο επηπέδσλ γιπθόδεο λεζηείαο αίκαηνο κε ηηκέο 7 mmol/l (126 mg/dl). ESC 2015

Εκθάληζε Νέν-Δηαγλσζζέληνο Δηαβήηε ζηελ κειέηε IMPROVE-IT Απνηειέζκαηα Από ηηο πεξηπηώζεηο λενδηαγλσζζέληνο Δ, ην 50,9% αθνξνύζε ηνπο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ην ζπλδπαζκό ζηκβαζηαηίλεο θαη εδεηηκίκπεο θαη ην 49,1% ζε όζνπο ιάκβαλαλ κνλνζεξαπεία κε ζηκβαζηαηίλε (ιόγνο θηλδύλνπ 1,04; 95% CI 0,94-1,15). ESC 2015

Απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ηεο καθξνρξόληαο επίηεπμεο ρακειήο LDL-C ζηε κειέηε IMPROVE IT θεπηηθό Πξνεγνύκελεο επηδεκηνινγηθέο κειέηεο πξνθάιεζαλ αλεζπρία ζρεηηθά κε ηα πνιύ ρακειά επίπεδα LDL-C (ζλεζηκόηεηα, θαξθίλν, ελδνθξάληα αηκνξξαγία, λεπξνινγηθά επεηζόδηα) Με κέζε ηηκή LDL-C ζηα 56 mg/dl ζε 18,144 αζζελείο πνπ παξαθνινπζήζεθαλ θαηά κέζν όξν γηα 6 έηε ε κειέηεο IMPROVE IT απνηειεί κνλαδηθή επθαηξία γηα λα αμηνινγεζεί ε καθξνπξόζεζκε απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ζε πνιύ ρακειά επίπεδα LDL-C ESC 2015

Απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ηεο καθξνρξόληαο επίηεπμεο ρακειήο LDL-C ζηε κειέηε IMPROVE IT Μεζνδνινγία Οη αζζελείο δηαζηξσκαηώζεθαλ ζε 4 νκάδεο κε βάζε ηα επίπεδα ηεο LDL ρνιεζηεξόιεο θαηά ηνλ 1 ν κήλα ηεο κειέηεο.* Η κειέηε αμηνιόγεζε ηνλ 1 ν κήλα ηνπο αζζελείο νη νπνίνη είραλ επίπεδα LDL ρνιεζηεξόιεο <30 mg/dl, 30 - <50 mg/dl, 50 - <70 mg/dl, θαη 70 mg/dl. Αμηνινγήζεθαλ 9 επηιερζέληα ζπκβάκαηα αζθάιεηαο (ΑΕ πνπ νδήγεζε ζε δηαθνπή ζεξαπείαο, κπαιγία κε αύμεζε CK, αηκνξξαγηθό αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην, AST/ALT>3x, λεπξνγλσζηαθέο ΑΕ, ΑΕ ηεο ρνιεδόρνπ θύζηεο, θαξθίλνο, επαλεηζαγσγή ζην λνζνθνκείν ιόγσ ζηεθαληαίαο λόζνπ, κε θαξδηαγγεηαθόο ζάλαηνο) ESC 2015 *Απνθιείζηεθαλ από ηελ αλάιπζε αζζελείο πνπ εκθάληζαλ επεηζόδην πξηλ ηνλ 1 0 κήλα

Απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ηεο καθξνρξόληαο επίηεπμεο ρακειήο LDL-C ζηε κειέηε IMPROVE IT ESC 2015 Οη αζζελείο είραλ κεγαιύηεξε πηζαλόηεηα λα πεηύρνπλ ρακειά (<70 mg/dl) θαη πνιύ ρακειά (<30 mg/dl) επίπεδα LDL-C κε ζπλδπαζκό εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο ζε ζρέζε κε κνλνζεξαπεία κε ζηκβαζηαηίλε

Απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ηεο καθξνρξόληαο επίηεπμεο ρακειήο LDL-C ζηε κειέηε IMPROVE IT Απνηειέζκαηα Τα ελλέα επηιερζέληα ζπκβάκαηα αζθάιεηαο εηδηθνύ ελδηαθέξνληνο ζηα νπνία ζπκπεξηιακβάλνληαλ ην αηκνξξαγηθό εγθεθαιηθό επεηζόδην θαη αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο νη νπνίεο νδήγεζαλ ζηε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο, αλέδεημαλ παξόκνηα πνζνζηά ζε αζζελείο κε LDL ρνιεζηεξόιε <30 mg/dl ηνλ 1 ν κήλα (επηηεύρζεθε ζην 6% ησλ αζζελώλ), ζε ζύγθξηζε κε αζζελείο νη νπνίνη πέηπραλ πςειόηεξα επίπεδα LDL ρνιεζηεξόιεο. Επηπιένλ, ε ίδηα αλάιπζε θαηέιεμε ζην ζπκπέξαζκα όηη ηα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα εκθαλίδνληαλ ιηγόηεξν ζπρλά ζε αζζελείο πνπ επηηύγραλαλ επίπεδα LDL ρνιεζηεξόιεο <70 mg/dl θαηά ηνλ 1 ν κήλα ηεο κειέηεο, ζε ζύγθξηζε κε ηνπο αζζελείο κε επίπεδα LDL ρνιεζηεξόιεο 70 mg/dl. ESC 2015 *Απνθιείζηεθαλ από ηελ αλάιπζε αζζελείο πνπ εκθάληζαλ επεηζόδην πξηλ ηνλ 1 0 κήλα