Μια κριτική ματιά στην κλινική μελέτη GRIPHON Κατερίνα Μαραθιά Πνευμονολόγος Εντατικολόγος Διευθύντρια ΚΧ ΜΕΘ Διακλινικό Ιατρείο Πνευμονικής Υπέρτασης Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Κόστος συμμετοχής στο Συνέδριο: Actelion
Μηχανισμοί ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας στην ΠΑΥ
Το μονοπάτι της προστακυκλίνης δυσλειτουργεί στην ΠΑΥ Ελαττωμένη έκφραση και δραστικότητα της συνθετάσης της προστακυκλίνης 1 Ελαττωμένα επίπεδα προστακυκλίνης 2 1. Tuder RM, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1925 32; 2. Christman BW, et al. N Engl J Med 1992;327:70 5;
Selexipag Oral IP prostacyclin receptor agonist Structurally distinct from prostacyclin Higher affinity for the IP receptor 3-5 Half life 6.2 13.5 hours 4,6,7
Selexipag is well tolerated and decreases PVR in PAH pts, in a multicenter phase II RCT Simonneau G, et al. Eur Respir J 2012;40:874-80.
Sitbon O et al. N Engl J Med 2015;373:2522-33.
GRIPHON STUDY Η μεγαλύτερη ως τώρα πολυκεντρική μελέτη στην Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση (ΠΑΥ) 1156 ασθενείς απο 39 χώρες 181 κεντρα Μελέτη φάσης 3, διπλά τυφλή, 1:1 τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και καθοδηγούμενη από συμβάντα. Σκοπός: Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Selexipag, του πρώτου εκλεκτικού αγωνιστή του IP υποδοχέα της προστακυκλίνης, σε ασθενείς με ΠΑΥ.
GRIPHON Sitbon O, et al. New Engl J Med 2015; 373:2522-33.
GRIPHON study design Screening 28 days Selexipag (200 1600 µg bid) Placebo (bid) Randomisation 1:1 26 weeks EOT Variable treatment duration EOS 331 events Global, multicenter, double-blind, 1:1 randomized, parallel-group, placebo-controlled, event-driven, Phase III study Sitbon O, et al. New Engl J Med 2015; 373:2522-33.
Primary end point Time to first morbidity or mortality event up to EOT Sitbon O, et al. New Engl J Med 2015; 373:2522-33.
Primary end point Time to first morbidity or mortality event up to EOT Sitbon O, et al. New Engl J Med 2015; 373:2522-33
Main secondary endpoints
Griphon study: selexipag dose titration
Results
Patients without an event (%) Primary endpoint: Time to first morbidity or mortality event* up to EOT 100 80 60 Selexipag 40 Placebo No. at risk 20 0 0 Risk reduction 40% selexipag vs placebo HR = 0.60; 99% CI 0.46 0.78; p < 0.001 6 12 18 24 30 36 Months Placebo 582 433 347 220 149 88 28 Selexipag 574 455 361 246 171 101 40 Study drug exposure, median: 63.7 weeks for placebo and 70.7 weeks for selexipag ITT population; *As measured by a composite primary endpoint. ITT = Intention to treat; HR = Hazard ratio; CI = Confidence interval. Sitbon O, et al. New Engl J Med 2015; 373:2522-33.
Events contributing to the primary endpoint up to EOT
Death up to the end of the study
Consistent treatment effects across pre-specified subgroups
Consistent treatment effect across individualized maintenance dose groups
Consistent treatment effect across individualized maintenance dose groups
Secondary end point: Change in 6MWD from baseline to week 26
Secondary end point: Absence of worsening in WHO FC from baseline to week 26
Adverse effects
GRIPHON STUDY Μελέτη εξαιρετικής σπουδαιότητας : 1. Η μεγαλύτερη ως τώρα πολυκεντρική μελέτη στην Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση (ΠΑΥ) - >1100 ασθενείς μακροχρόνια κλινικά δεδομένα (μέχρι 4.3 χρόνια) 2. Αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του πρώτου po εκλεκτικού αγωνιστή του IP υποδοχέα της προστακυκλίνης, παρέχοντας τη δυνατότητα για πιο γρήγορη στόχευση του μονοπατιού αυτού, με μεγαλύτερη πιθανότητα συμμόρφωσης των ασθενών. 3. Παρείχε δεδομένα αποτελεσματικότητας 3πλής θεραπείας συνδυασμού μέσα απο μιά τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή και μακροχρόνια μελέτη.
Αλλαγή στο σχεδιασμό των μελετών σε ασθενείς με ΠΑΥ
Συμπεράσματα Το Selexipag μείωσε τη νοσηρότητα/θνητότητα κατά 40%, σε ασθενείς με ΠΑΥ. Η αποτελεσματικότητα του Selexipag ήταν σταθερή σε όλες τις υποομάδες, ανεξάρτητη του φύλου, της ηλικίας, της υποκείμενης αιτιολογίας της ΠΑΥ, του λειτουργικού σταδίου της προϋπάρχουσας θεραπείας της τελικής ανεκτής δόσης (χαμηλή-μέτρια-υψηλή) του φαρμάκου Το Selexipag ήταν γενικά καλά ανεκτό και ασφαλές καθ όλη τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας
Eυχαριστώ για την προσοχή σας!
Secondary endpoint: Death due to PAH or hospitalisation for PAH worsening up to EOT Death due to PAH or hospitalisation for PAH worsening* Placebo (n = 582) Selexipag (n = 574) Selexipag vs. placebo Number of patients (%) HR (95% CI) p-value All events 137 (23.5) 102 (17.8) 0.70 (0.5-0.9) 0.003 Hospitalisation for PAH 123 (21.1) 86 (15.0) Death due to PAH 14 (2.4) 16 (2.8) *up to EOT. Based on the testing hierarchy, the results of these endpoints should be interpreted as exploratory. Sitbon O, et al. New Engl J Med 2015; 373:2522-33.