Προγνωστικοί δείκτες ανταπόκρισης στη Θεραπεία

Προγνωστικοί δείκτες ανταπόκρισης στη Θεραπεία Δημήτρης Παπαδόπουλος, MD, DIC, PhD, FEBN νευρολόγος- νευροανοσολόγος Διευθυντής νευρολογικού τμήματος και υπεύθυνος ιατρείου πολλαπλής σκλήρυνσης Ιατρικού Π. Φαλήρου Επιστημονικός συνεργάτης Ελληνικού Ινστιτούτου Παστέρ, Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ και Clinical Neurosciences, Imperial College, London Κέρκυρα, 20.5.2017

Δήλωση συμφερόντων Ο ομιλητής έχει λάβει αμοιβή για διαλέξεις, συμμετοχή σε συμβουλευτικές επιτροπές καθώς και χρηματοδότηση για ερευνητικούς και εκπαιδευτικούς σκοπούς από τις ακόλουθες φαρμακευτικές εταιρείες: Merck-Serono Hellas, GlaxoSmithKleine UK, Novartis, Bayer Hellas, Genesis Pharma, Teva, Sanofi- Genzyme και Roche. Κέρκυρα, 20.5.2017

Ορισμός ανταπόκρισης στη θεραπεία Αναγνώριση παραγόντων που καθορίζουν την ανταπόκριση στη θεραπεία

Combined Clinical and Radiological Outcomes may Offer a More Sensitive Efficacy Measure Clinical trials exhibit Low rates of relapse and disability progression MRI activity is relatively more frequent No Evidence of Apparent Disease Activity This outcome is driven by MRI end points, consistent with its purpose to provide greater sensitivity to any MS activity Disease Activity Free Outcomes Reported in the Placebo Arms of DMT Trials Trial Time Freedom from Clinical Activity (%) Freedom from Radiographic Activity (%) Composite Clinical and Radiographic DAFS (%) AFFIRM 2 years 39 14 7 DEFINE 96 weeks 49 27 15 TEMSO 108 weeks 43 25 14 Lublin FD. Mult Scler Relat Disord. 2012:6-7; Bevan CJ, et al. JAMA Neurol. 2014;71(3):269-270; Havrdova E, et al. Lancet Neurol. 2009;8(3):254-260; Giovannoni G, et al. European Neurological Society Meeting. Prague, Czech Republic. June 9-12, 2012. P459; Freedman MS, et al. AAN. New Orleans, la. PD5.007.

No evidence of disease activity (NEDA) zero tolerance approach in line with the scientific evidence used in practice in rheumatology and gastroenterology is it realistic? may lead to fast escalation to riskier 2 nd - 3 rd line treatments Clinical trials not designed to assess efficacy based on NEDA- but can be used on clinical practice.

NEDA: a Clinically Feasible Goal of Therapy? Clinical Disease Activity-free No relapses No new/ enlarging T2 lesions Disease activity-free No sustained/ confirmed disability progression No new Gdenhancing lesions Study found that 219 patients diagnosed with CIS or RRMS found that NEDA at 2 years had a positive predictive value of 78.3% for the absence of disease progression at 7 years (defined as EDSS change 0.5) The positive predictive value of individual NEDA components did not exceed 78.3% NEDA was found difficult to sustain over time NEDA criteria was met by 46% of patients at year 1 and 7.9% at 7 years MRI Disease Activity-Free Rotstein DL et al. JAMA Neurol. 2015;72(2):152-158.

No evidence of disease activity (NEDA) zero tolerance approach in line with the scientific evidence used in practice in rheumatology and gastroenterology is it realistic? may lead to fast escalation to riskier 2 nd - 3 rd line treatments Clinical trials not designed to assess efficacy based on NEDA- but can be used on clinical practice. may need enrichment with extra parameters

No evidence of disease activity 9

Third line Alemtuzumab Mitoxandrone Cladribine Cyclophosphamide

20.5.2017 Που μπορεί να βασιστεί η επιλογή νοσοτροποποιητικής θεραπείας?

Ετερογένεια στην ανταπόκριση στη θεραπεία Sormani et al, 2005, JNeurol n: 718 SPMS patients of European INFbeta 1b study over 3 years 65% of patients had >60% reduction in T2 lesion number 7% of patients had no response in T2 lesion number Chiu et al, 2009, ArchNeurol n: 15 treated with INF beta 1b monthly MRI scans for 3 years 8/15 (53.3%) full response 7/15 (46.7%) suboptimal response

Ετερογένεια στην ανταπόκριση στη θεραπεία Οι ασθενείς με ΣκΠ που συνεχίζουν να βιώνουν κλινική και/ή απεικονιστική ενεργότητα της νόσου παρά την αγωγή με νοσο-τροποποιητική θεραπεία χαρακτηρίζονται ως «μη-ανταποκριθέντες» Ziemssen et al, 2015, J Neurol

Choise of DMT Patient-related factors disease activity patient characteristics: e.g. pregnancy, JCV Ab status, Diabetes, heart disease et.c Ε ξ α τ ο θ ε ρ α π Drug-related factors efficacy tolerability safety μ ι κ ε υ μ ε ί α Drug and Patient-related factors adherence to treatment regimen factors that determine έ ν η response to treatment

Choise of DMT Patient-related factors disease activity patient characteristics: e.g. pregnancy, JCV Ab status, Diabetes, heart disease et.c Ε ξ α τ ο θ ε ρ α π Drug-related factors Drug and Patient-related factors efficacy tolerability safety adherence to treatment factors that determine response to treatment μ ι κ ε υ μ έ ν η ε ί α

MS pathology: early active lesions Pattern I II III IV Perivenular? + + - + T cells + + + + macrophages + + + + IgGs + complement - + - - OLG apoptosis - - +/MAG loss +/dying back oligodendro gliopathy remyelination + + - -

Β κύτταρα στην MS: Θεραπευτικές ενδείξεις Type II CNPase Type III πλήρης ή καμία ανταπόκριση ( όλα ή τίποτα ) CNPase LFB/PAS C9neo Keegan et al, 2005, Lancet

Β κύτταρα στην MS: Θεραπευτικές ενδείξεις πλασμαφαίρεση Keegan et al, 2005, Lancet

INFγ IL-12 IL-4 IL-23 IL-6 TGFβ

Th-17 ανοσολογική απάντηση και ανταπόκριση στην INFbeta

Th17 ανοσολογική απάντηση και ανταπόκριση στην INFbeta Th17 ανοσολογική απάντηση N: 26 RRMS patients with MS who did not respond to treatment had higher levels of IL-17F before starting treatment with INFbeta than patients who responded to treatment Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην INFbeta έχουν υψηλότερα επίπεδα ενδογενούς INFbeta Axtell et al, 2009, Nat Med

Th-22 ανοσολογική απάντηση και ανταπόκριση σε ΙNFbeta

Th-22 ανοσολογική απάντηση και ανταπόκριση σε ΙNFbeta IL-22 producing Th22 cells are increased in the peripheral blood and CSF of MS patients in the active phases of RR-MS Th 22 cells appear to expand just prior to relapses Th22 cells are MBP-reactive Th22 express t-bet and CCR6 and may thus have CNS homing properties express lower levels of IFNAR1 and are insensitive to INF-β Rolla et al, 2014, JLB

Προγνωστικοί δείκτες ανταπόκρισης στη θεραπεία Γονιδιακή έκφραση και ανταπόκριση στις ιντερφερόνες Η ανταπόκριση στις ιντερφερόνες β φαίνεται να σχετίζεται με την έκφραση των παρακάτω γονιδίων τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως βιοδείκτες: Glipican 5 gene (GPC5) IFNAR2 gene IL-8 gene IFIT3 IFIT1 OASL IFI44 FADS1 MARCKS NLRP4 and IL1B (Malhotra et al, 2014, Brain) Comabella et al, 2009, Brain; Leyva et al, 2005, JNeuroimmunol; Bryun et al, 2008, ArchNeurol; Sturzeberger et al, 2003, Brain

Προγνωστικοί δείκτες ανταπόκρισης στη θεραπεία Δοκιμασίες βιολογικής δραστικότητας ιντερφερονών- Mx1 induction assay προσδιορισμός επιπέδων Mx1 mrna 3-12 ώρες μετά από χορήγηση INFbeta αύξηση επιπέδων Mx1 mrna ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης των υποδοχέων INFalpha/beta (Bertolotto et al, 2003, Neurol). Στους ασθενείς με που δεν παρουσιάζουν αύξηση των επιπέδων Μx1 mrna, δεν αυξάνεται η έκφραση των γονιδίων που επάγονται από την INFbeta (Bertolotto et al, 2003, Neurol) Τα επίπεδα Mx1 mrna παρουσιάζουν στατιστικά σημαντική αρνητική συσχέτιση με τον ARR (Malucchi et al, 2008, Neurol ; Van der Voort et al, 2009, EJN). Τα επίπεδα Mx1 mrna παρουσιάζουν στατιστικά σημαντική αρνητική συσχέτιση με την απεικονιστική ενεργότητα (Hesse et al, 2009, Neurol).

Relationship between chitinase-3 like protein 1 (CHI3L1) and response to 1 st -line Tx in MS Single-centre, prospective study evaluating the relationship between serum CHI3L1 levels and 1-yr Tx response in 107 RRMS pts treated with IFNβ (N=76) or glatiramer acetate (GA, N=31); mean age 35 yr, median EDSS 2 Response criteria: 1 relapses 1 point in EDSS Matute C. Mult Scler 2015;23(11 Suppl):635 (abs.p1215) Responders (R): 1 criterium Non-responders (NR): >2 criteria 3 active lesions on 1-yr MRI Association between higher CHI3L1 levels and no response to IFNβ Serum CHI3L1 levels might be useful as biomarker to predict response to IFNβ in RRMS pts Data from poster

Κέρκυρα, 20.5.2017 Προγνωστικοί δείκτες ανταπόκρισης μετά την έναρξη νοσοτροποιητικής θεραπείας?

Προγνωστικοί δείκτες ανταπόκρισης στη θεραπεία Δοκιμασίες βιολογικής δραστικότητας ιντερφερονώνεξουδετερωτικά αντισώματα

Εξουδετερωτικά αντισώματα NABNIMS consensus Η παρουσία εξουδετερωτικών αντισωμάτων επηρεάζει τις θεραπευτικές αποφάσεις. Killestein & Polman, 2011, Nature Rev Neurol

Table 2 The Rio and Modified Rio Scores Sormani, M. P. & De Stefano, N. (2013) Defining and scoring response to IFN-β in multiple sclerosis Nat. Rev. Neurol. doi:10.1038/nrneurol.2013.146

Table 2 The Rio and Modified Rio Scores Omitting disability progression Simpler EDSS has a high inter-rater variability disability progression cannot be assessed at a time point -requires more time to confirm (~ 6 mo) Sormani, M. P. & De Stefano, N. (2013) Defining and scoring response to IFN-β in multiple sclerosis Nat. Rev. Neurol. doi:10.1038/nrneurol.2013.146

Table 2 The Rio and Modified Rio Scores Sormani, M. P. & De Stefano, N. (2013) Defining and scoring response to IFN-β in multiple sclerosis Nat. Rev. Neurol. doi:10.1038/nrneurol.2013.146

Table 2 The Rio and Modified Rio Scores Criticisms on MRS Difficulty classifying the intermediate score patient group with 34% (or 43% at 4 years) predictive value up to 8 years? less accurate than MRI criteria alone not in line with the science Sormani, M. P. & De Stefano, N. (2013) Defining and scoring response to IFN-β in multiple sclerosis Nat. Rev. Neurol. doi:10.1038/nrneurol.2013.146

Modified Rio Score (MRS): predictive value at 8y applied MRS in PRISMS (367 treatment naïve patients that were on INFbeta 1a SC) 7-8 years follow-up MRS was calculated at 1-y MRS 0: EDSS progression in 57% MRS 1: EDSS progression in 68.8% MRS 2-3: EDSS progression in 76.5%, OR: 2.38, CI: 1.325-4.338, p= 0.004) Freedman et al, 2014, P756, ECTRIMS

EMA escalation criteria assessed relapses and MRI activity in 370 patients during first year on INFbeta 3 more years follow-up co-primary outcomes: % of patients who relapsed, or % of patients with sustained EDSS worsening (>1 or 1.5) over 6 months secondary outcomes : time to first relapse or time to sustained EDSS worsening Prosperini et al, 2014, MSJ

Η ενεργότητα στη MRI μπορεί να προβλέψει ακριβέστερα από τo MRS την αναπηρία στα επόμενα 4 ετη Prosperini L et al_ifnβ failure predicted by EMA criteria or isolated MRI activity in MS_Mult Scler 2014

Κριτήρια ανταπόκρισης σε θεραπεία με IFN

Η ενεργότητα στην MRI μπορεί να προβλέψει την ανταπόκριση στη θεραπεία με IFNβ Wattjes et_magnims consensus guidelines on the use of MRI in MS establishing disease prognosis and monitoring patients_nat Rev Neurol 2015

Η κλινική ή απεικονιστική ενεργότητα μπορεί να προβλέψει ακριβέστερα από τα κριτήρια του EMA την αναπηρία του ασθενούς σε βάθος χρόνου Κριτήρια έγκαιρης αναγνώρισης αποτυχίας αγωγής σε ασθενείς υπό IFNβ Ακρίβεια ΕΜΑ κριτήρια 1 υποτροπή και 9 Τ2 βλάβες ή 1 Gd+ βλάβη 57% Modified Rio score 2 2 υποτροπές ή 1 υποτροπή και 4 νέες Τ2 βλάβες Οποιαδήποτε ενεργότητα 51% 1 υποτροπή ή 2 Τ2 εστίες ή 1 εστία Gd + 73% MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in MS establishing disease prognosis and monitoring patients_nat Rev Neurol 2015 Prosperini et al MSJ 2014, Μη παρεμβατική μελέτη σε 370 ασθενείς. Η μελέτη αφορούσε την 4ετή παρακολούθηση ασθενών που είχαν λάβει ιντερφερόνη για 1 χρόνο

Καθορισμός ανταπόκρισης στη θεραπεία

Καθορισμός ανταπόκρισης στη θεραπεία Το MRS, NEDA or MEDA κατά το πρώτο έτος δεν μπορούσαν να προβλέψουν την εξελιξη της αναπηρίας τα επόμενα 6-7 έτη. Tην εξέλιξη αναπηρίας μπορούσαν να προβλέψουν: RS>2 HR 3.3 95% CI (1.7-6.4) >3 T2 lesions HR 2.9 95% CI (1.5-5.6) >2 Gd lesions HR 2.1 95% CI (1.1-4) Rio et al, 2017, MSJ

Modified Rio (mrio) score for predicting response to teriflunomide (TER): TEMSO Data from poster Sormani MP. Mult Scler 2015;23(11 Suppl):587-8 (abs.p1131) Post-hoc analysis of 552 MS pts who had received TER 7 mg or 14 mg in the 2-yr phase III TEMSO study; mean age 37.7 yr, mean EDSS 2.6 mrio score at 1 yr (0-3) based on relapse and MRI outcomes: 350 (63.4%) mrio 0, 143 (25.9%) mrio 1, 59 (10.7%) mrio 2-3 Lower risk of 12-wk sustained disability progression in 0-1 vs 2-3 mrio groups at median follow-up of 292 wk: % of pts progressing at end of yr 7 (Kaplan Meier estimate): The mrio score after 1 yr of TER Tx might be useful to identify pts who will have future disease progression, despite Tx with TER

Χρησιμοποιώντας την πρώιμη απώλεια εγκεφαλικού όγκου για να προβλέψουμε καλύτερα την αποτελεσματικότητα της Τεριφλουνομίδης 0 relapses and 3 T 2 w lesions 0 relapses and >3 T 2 w lesions or 1 relapse and 3 T 2 w lesions 1 relapse and >3 T 2 w lesions or 2 relapses and 3 T 2 w lesions 2 relapses and >3 T 2 w lesions LOW RISK INTERMEDIATE RISK HIGH RISK Η τροποποιημένη κλίμακα Rio (mrio) χρησιμοποιήθηκε για να προβλέψει την ανταπόκριση σε μια θεραπεία μελετώντας τους ασθενείς όσον αφορά στις υποτροπές και τα ευρήματα MRI κατά τα πρώιμα στάδια θεραπείας 1-3 Figure adapted from Figure 1 of Sormani MP, et al. ECTRIMS 2016, Poster P736. T 2 w= T2-weighted. 1. Sormani MP et al. Mult Scler 2013;19:1246-7; 2. Río et al. Mult Scler 2009;15:848-53; 3. Sormani MP et al. Mult Scler 2013;19:605-12. 43

Χρησιμοποιώντας την πρώιμη BVL για να προβλέψουμε καλύτερα την αποτελεσματικότητα της Τεριφλουνομίδης 0 relapses and 3 T 2 w lesions 0 relapses and >3 T 2 w lesions or 1 relapse and 3 T 2 w lesions 1 relapse and >3 T 2 w lesions or 2 relapses and 3 T 2 w lesions 2 relapses and >3 T 2 w lesions LOW RISK INTERMEDIATE RISK HIGH RISK Percent change from baseline in BV 0.8 Percent change from baseline in BV > 0.8 LOW RISK HIGH RISK Σε μια post hoc ανάλυση της TEMSO (βασικής και επέκτασης), προστέθηκε στην mrio κλίμακα, ως επιπλέον κριτήριο, ένα όριο στην BVL στο 1 ο έτος, προκειμένου να ανιχνευθεί εάν αυτό βελτιώνει την πρόβλεψη της μακροπρόθεσμης εξέλιξης της αναπηρίας σε ασθενείς υπό τεριφλουνομίδη BV= brain volume; T 2 w= T2-weighted. Sormani MP, et al. ECTRIMS 2016, Poster P736. 44

Disability Worsening Confirmed for 12 Weeks, % Περιλαμβάνοντας την πρώιμη BVL στην mrio κλίμακα προβλέπουμε ακριβέστερα την μακροπρόθεσμη εξέλιξη της αναπηρίας Κατάταξη κινδύνου ασθενών τον 1 ο χρόνο mrio (Relapses and Active T 2 Lesions) (9.4%) Refinement of Risk Stratification mrio + BVL Threshold (16.4%) (25%) (65.6%) (83.6%) 70 Η τοποθέτηση της BVL στην εκτίμηση του πρώιμου θεραπευτικού ρίσκου, παρουσιάζει ισχυρές ενδείξεις για την πρόβλεψη εξέλιξης αναπηρίας σε ασθενείς υπό Τεριφλουνομίδη 60 50 40 30 20 High-risk Teriflunomide group Low-risk Teriflunomide group HR 1.69 (P=0.0022) 10 No. at risk Low risk High risk 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Years 419 82 394 69 369 64 339 53 316 47 278 40 248 32 226 28 208 24 192 22 182 19 150 17 110 14 91 10 71 8 Sormani MP, et al. ECTRIMS 2016, Poster P736. 45

Προγνωστικοί παράγοντες ανταπόκρισης στο fingolimod

Καθορισμός ανταπόκρισης στη θεραπεία: Fingolimod Το MRS στον πρώτο χρόνο μπορεί να προβλέψει την εξέλιξη της αναπηρίας κατά το δεύτερο έτος σε ασθενείς υπό fingolimod MRS 0 or 1 progression MRS 2 or 3 progression 21% disability 80% disability Lattanzi et al, 2015, JNeuroSci

Τα νευροϊνίδια ως βιοδείκτης ανταπόκρισης treatment with fingolimod led to lower NFil levels than treatment with placebo and lower NFil fewer relapses and lower MRI activity. levels correlated with

Τα νευροϊνίδια ως βιοδείκτης ανταπόκρισης serum NF Light levels in RRMS correlate with brain atrophy and new lesion formation

Προγνωστικοί παράγοντες ανταπόκρισης στη θεραπεία με DMF N Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην INFbeta έχουν υψηλότερα επίπεδα ενδογενούς INFbeta Axtell et al, 2009, Nat Med

Προγνωστικοί παράγοντες ανταπόκρισης στη θεραπεία με DMF Fleisher et al, 2017, MSJ Οι ανταποκρινόμενοι ασθενείς στο DMF παρουσιάζουν μεγαλύτερη μείωση σε CD19 B cells και CD8 cells από τους μη ανταποκρινόμενους στους 6 μήνες

Υποτροπές και ανταπόκριση στο natalizumab MRS, relapses or MRI activity at year one predicted disability at years 1-2 but not at years 3-7.

Υποτροπές και ανταπόκριση στο alemtuzumab Οι ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή κατά το πρώτο έτος μετά από 6 έτη είχαν το ίδιο χαμηλό ARR με αυτούς που δεν εμφάνισαν και τα ίδια επίπεδα επιτυχίας στο NEDA. Singer et al, 2017, AAN 2017

Προγνωστικοί παράγοντες ανταπόκρισης στη θεραπεία Συμπεράσματα Ι Οι προγνωστικοί παράγοντες οι οποίοι βασίζονται στην παθοφυσιολογία της νόσου δεν διαθέτουν ισχυρή τεκμηρίωση για χρήση στην καθημερινή πράξη. Η υποτροπές, απεικονιστική ενεργότητα και MRS φαίνεται να έχουν προγνωστική αξία αναφορικά με την ανταπόκριση στη θεραπεία με ιντερφερόνη, τεριφλουνομίδη και φινγκολιμόδη.

Προγνωστικοί παράγοντες ανταπόκρισης στη θεραπεία Συμπεράσματα ΙΙ Η φλεγμονώδης ενεργότητα κατά το πρώτο έτος σε θεραπεία με natalizumab και alemtuzumab δεν μπορούν να προβλέψουν μακροχρόνια την εξέλιξη της αναπηρίας. Δεν υπάρχουν ευρέως διαδεδομένοι προγνωστικοί βιοδείκτες οι οποίοι να μπορούν να προβλέψουν με ακρίβεια την ανταπόκριση σε οποιαδήποτε νοσοτροποποιητική θεραπεία.

Προγνωστικοί δείκτες ανταπόκρισης στη Θεραπεία ευχαριστώ! Κέρκυρα, 20.5.2017

Προγνωστικοί παράγοντες ανταπόκρισης στη θεραπεία με INFbeta

Canadian MS working group recommendations Freedman et al, 2013, CanJNeurolSci

Canadian MS working group recommendations Freedman et al, 2013, CanJNeurolSci

Canadian MS working group recommendations Freedman et al, 2013, CanJNeurolSci

Canadian MS working group recommendations Freedman et al, 2013, CanJNeurolSci

Canadian MS working group recommendations Freedman et al, 2013, CanJNeurolSci