ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΤΜΗΜΑ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ Μελέτη φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς της Ινδομεθασίνης με εφαρμογή μη γραμμικών μοντέλων σε δεδομένα επαναλαμβανόμενων μετρήσεων Αθανάσιος Θωμά Κοντοδήμας ΕΡΓΑΣΙΑ Που υποβλήθηκε στο Τμήμα Στατιστικής του Οικονομικού Πανεπιστημίου ΑΘηνών ως μέρος των απαιτήσεων για την απόκτηση Μεταπτυχιακού Διπλώματος Συμπληρωματικής Ειδίκευσης στη Στατιστική Μερικής Παρακολούθησης (Part-time) Αθήνα Φεβρουάριος 2012

I

II

ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ Ονομάζομαι Αθανάσιος Κοντοδήμας. Γεννήθηκα στην Αθήνα. Το 2004 εγγράφηκα στο Τμήμα Στατιστικής του Οικονομικού Πανεπιστημίου Αθηνών. Το 2008 αποφοίτησα από το τμήμα και ένα χρόνο μετά, το 2009 ξεκίνησα να παρακολουθώ το μεταπτυχιακό πρόγραμμα σπουδών των Στατιστικών Μεθόδων στην Ιατρική και Φαρμακευτική. III

IV

ABSTRACT Athanasios Kontodimas Pharmacokinetic study of Indomethacin with use of nonlinear models for repeated measurement data January 2012 This analysis aims at presenting some of the current methods used for modelling and inference on repeated measurement data where the application of linear methods is improper. It is an effort to show the problems that usually exist in such data and try to find solution or at least, to reduce their extent in order to extract solid conclusions through the use of indomethacin dataset. Except from the theoretical substrate, there is practical interest of pharmacokinetics of indomethacin, which is how the human body affects circulation and concentration of indomethacin in plasma as well as trying to find out if there are any significant differences between individuals that affect indomethacin levels in body. V

VI

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Αθανάσιος Κοντοδήμας Μελέτη φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς της Ινδομεθασίνης με εφαρμογή μη γραμμικών μοντέλων σε δεδομένα επαναλαμβανόμενων μετρήσεων Ιανουάριος 2012 Η παρούσα ανάλυση αποσκοπεί στην παρουσίαση ορισμένων μεθόδων μοντελοποίησης και συμπερασματολογίας πάνω σε δεδομένα επαναλαμβανόμενων μετρήσεων τα οποία δεν μπορούν να περιγραφούν με γραμμικό τρόπο. Θα προσπαθήσει να δείξει τα προβλήματα που συναντώνται συχνά σε τέτοια δεδομένα και να προσπαθήσει να δώσει λύσεις ή έστω να μειώσει την έκταση αυτών των προβλημάτων ώστε να μπορεί να βγει κάποιο χρήσιμο συμπέρασμα χρησιμοποιώντας το σετ δεδομένων της ινδομεθασίνης. Πέραν του θεωρητικού κομματιού, το πρακτικό ενδιαφέρον αυτής της ανάλυσης είναι η φαρμακοκινητική της συμπεριφορά, δηλαδή πώς το ανθρώπινο σώμα επηρρεάζει την κυκλοφορία της ινδομεθασίνης και τη συγκέντρωσή της στον ορό του αίματος, καθώς και το αν υπάρχουν σοβαρές διαφορές από άνθρωπο σε άνθρωπο που να την επηρρεάζουν. VII

VIII

Κατάλογος Περιεχομένων Σελίδα ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 1 Λίγα λόγια για τα δεδομένα... 1 Κεφάλαιο 2 - Θεωρητική προσέγγιση... 3 Μοντέλα για τα κατάλοιπα... 5 Κεφάλαιο 3 Μοντέλο για τα δεδομένα ινδομεθασίνης για όλα τα υποκείμενα... 7 Μορφή του μοντέλου για τις διάφορες τιμές των παραμέτρων... 9 Εκτίμηση παραμέτρων... 12 Διαδικασία OLS... 12 Διαδικασία GLS-PL... 15 Διαδικασία GLS-PL με τυχαίες επιδράσεις... 18 Τυχαία επίδραση b1... 18 Τυχαία επίδραση b3... 20 Τυχαίες επιδράσεις b1+b3... 22 Διαδικασία GLS-REML... 24 Διαδικασία GLS-REML με τυχαίες επιδράσεις... 26 Τυχαία επίδραση b1... 26 Τυχαία επίδραση b3... 28 Τυχαίες επιδράσεις b1+b3... 30 Διαδικασία GLS-AR1... 32 Διαδικασία GLS-AR1 με τυχαίες επιδράσεις... 33 Τυχαία επίδραση b1... 33 Τυχαία επίδραση b3... 35 Τυχαίες επιδράσεις b1,b3... 37 Διαδικασία GLS-CompSymm (ομοιόμορφη συσχέτιση)... 39 Διαδικασία GLS-CompSymm (ομοιόμορφη συσχέτιση) με τυχαίες επιδράσεις... 40 Τυχαία επίδραση b1... 40 Τυχαία επίδραση b3... 42 Τυχαίες επιδράσεις b1,b3... 44 Διαδικασία GLS-CAR1... 46 IX

Διαδικασία GLS-CAR1 με τυχαίες επιδράσεις... 47 Τυχαία επίδραση b1... 47 Τυχαία επίδραση b3... 49 Τυχαία επίδραση b1,b3... 51 Συνοπτικοί πίνακες σύγκρισης μοντέλων... 53 Ερμηνεία του μοντέλου... 55 Κεφάλαιο 4 - Εκτίμηση παραμέτρων για κάθε υποκείμενο ξεχωριστά... 59 Διαδικασία OLS:... 60 Διαδικασία GLS-PL... 63 Διαδικασία GLS PL με τυχαίες επιδράσεις:... 65 Τυχαία επίδραση b1... 65 Τυχαία επίδραση b3... 68 Τυχαία επίδραση b1,b3... 71 Διαδικασία GLS REML... 75 Διαδικασία GLS REML με τυχαίες επιδράσεις... 77 Τυχαία επίδραση b1... 77 Τυχαία επίδραση b3... 80 Τυχαία επίδραση b1,b3... 80 Διαδικασία GLS AR1... 84 Διαδικασία GLS AR1 με τυχαίες επιδράσεις... 86 Τυχαία επίδραση b1... 86 Τυχαία επίδραση b3... 89 Τυχαία επίδραση b1,b3... 89 Διαδικασία GLS-CAR1... 94 Διαδικασία GLS-CAR1 με τυχαίες επιδράσεις... 96 Τυχαία επίδραση b1... 96 Τυχαία επίδραση b3... 98 Τυχαία επίδραση b1,b3... 99 Διαδικασία GLS-Lin... 103 Διαδικασία GLS-Lin με τυχαίες επιδράσεις... 105 Τυχαία επίδραση b1... 105 Τυχαία επίδραση b3... 107 X

Τυχαία επίδραση b1,b3... 108 Διαγράμματα εκτιμητών... 112 Τιμές Durbin Watson για κάθε μέθοδο και κάθε υποκείμενο ξεχωριστά... 115 Κεφάλαιο 5 - Συμπεράσματα... 119 Μοντέλα για κάθε υποκείμενο ξεχωριστά... 120 Επίλογος... 120 Παράρτημα... 121 Παράρτημα 1. Διαγράμματα Κεφαλαίου 4 για κάθε υποκείμενο... 121 Διαγράμματα για Ετεροσκεδαστικότητα... 121 OLS... 121 GLS-PL... 124 Διαδικασία GLS PL με τυχαίες επιδράσεις:... 127 GLS-REML... 136 Διαδικασία GLS REML με τυχαίες επιδράσεις... 139 GLS-AR1... 145 Διαδικασία GLS AR1 με τυχαίες επιδράσεις... 148 GLS-CAR1... 154 Διαδικασία GLS-CAR1 με τυχαίες επιδράσεις... 157 GLS-Lin... 163 Διαδικασία GLS-Lin με τυχαίες επιδράσεις... 166 Διαγράμματα Κανονικότητας... 172 OLS... 172 GLS-PL... 175 Διαδικασία GLS PL με τυχαίες επιδράσεις:... 178 GLS-REML... 187 Διαδικασία GLS REML με τυχαίες επιδράσεις:... 190 GLS-AR1... 196 Διαδικασία GLS AR(1) με τυχαίες επιδράσεις:... 199 GLS-CAR1... 205 Διαδικασία GLS CAR(1) με τυχαίες επιδράσεις:... 208 GLS-Lin... 214 Διαδικασία GLS Lin με τυχαίες επιδράσεις:... 217 Διαγράμματα για την αυτοσυσχέτιση των καταλοίπων... 223 OLS... 223 XI

GLS-PL... 226 Διαδικασία GLS PL με τυχαίες επιδράσεις:... 229 GLS-REML... 238 Διαδικασία GLS REML με τυχαίες επιδράσεις:... 241 GLS-AR1... 247 Διαδικασία GLS AR(1) με τυχαίες επιδράσεις:... 250 GLS-CAR1... 256 Διαδικασία GLS CAR(1) με τυχαίες επιδράσεις:... 259 GLS-Lin... 265 Διαδικασία GLS Lin με τυχαίες επιδράσεις:... 268 Διαγράμματα εκτιμητών... 274 OLS... 274 GLS-PL... 274 GLS-PL με τυχαίες επιδράσεις... 275 GLS-REML... 276 GLS-REML με τυχαίες επιδράσεις... 276 GLS- AR1... 277 GLS-AR1 με τυχαίες επιδράσεις... 278 GLS-Lin... 279 GLS-AR1 με τυχαίες επιδράσεις... 279 Παράρτημα 2. Εντολές/Προγράμματα που χρησιμοποιήθηκαν στην διεξαγωγή της ανάλυσης... 281 Κεφάλαιο 3... 281 Kolmogorov-Smirnov για κανονική κατανομή... 282 Εντολές Σχήματος 1... 282 Kolmogorov-Smirnov για εκθετική κατανομή... 282 Διαδικασία OLS... 282 Διαδικασία GLS-PL... 282 Διαδικασία GLS-PL με τυχαίες επιδράσεις... 283 Διαδικασία GLS-REML... 285 Διαδικασία GLS-REML με τυχαίες επιδράσεις... 285 Διαδικασία GLS-AR1... 287 Διαδικασία GLS-CompSymm (ομοιόμορφη συσχέτιση)... 289 Διαδικασία GLS-CompSymm (ομοιόμορφη συσχέτιση) με τυχαίες επιδράσεις... 289 Διαδικασία GLS-CAR1... 291 XII

Διαδικασία GLS-CAR1 με τυχαίες επιδράσεις... 291 Εντολές Σχήματος 2... 293 Εντολές Σχήματος 3... 293 Εντολές Σχήματος 4... 293 Εντολές Σχήματος 5... 293 Εντολές Σχήματος 6... 294 Κεφάλαιο 4... 295 Διαδικασία OLS... 295 Διαδικασία GLS PL με τυχαίες επιδράσεις:... 301 Διαδικασία GLS REML με τυχαίες επιδράσεις... 312 Διαδικασία GLS AR1... 318 Διαδικασία GLS AR1 με τυχαίες επιδράσεις... 321 Διαδικασία GLS-CAR1... 326 Διαδικασία GLS-CAR1 με τυχαίες επιδράσεις... 329 Διαδικασία GLS-Lin... 335 Διαδικασία GLS-Lin με τυχαίες επιδράσεις... 337 Εντολές Σχήματος 378... 343 Εντολές Σχήματος 379... 344 Εντολές Σχήματος 380... 344 Εντολές Σχήματος 381... 345 Εντολές Σχήματος 382... 346 Εντολές Σχήματος 383... 346 Εντολές Σχήματος 384... 347 Εντολές Σχήματος 385... 348 Εντολές Σχήματος 386... 348 Εντολές Σχήματος 387... 349 Εντολές Σχήματος 388... 350 Εντολές Σχήματος 389... 350 Εντολές Σχήματος 390... 351 Αναφορές (References)... 352 XIII

XIV

Κατάλογος Πινάκων Πίνακας Σελίδα Πίνακας 1. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με μέθοδο εκτίμησης διακύμανσης PL.... 23 Πίνακας 2. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με μέθοδο εκτίμησης διακύμανσης REML.... 31 Πίνακας 3. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με δομή του πίνακα συνδιακύμανσης AR1.... 38 Πίνακας 4. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με δομή του πίνακα συνδιακύμανσης Ομοιόμορφης Συσχέτισης (Compound Symmetry).... 45 Πίνακας 5. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με δομή του πίνακα συνδιακύμανσης CAR1.... 52 Πίνακας 6. Τιμή BIC της διαδικασίας OLS.... 53 Πίνακας 7. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με τη μέθοδο εκτίμησης διακύμανσης PL.... 53 Πίνακας 8. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με τη μέθοδο εκτίμησης διακύμανσης REML.... 53 Πίνακας 9. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με AR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 53 Πίνακας 10. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με δομή Ομοιόμορφης Συσχέτισης του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 53 Πίνακας 11. Τιμές κριτηρίου BIC των μοντέλων σταθερών και τυχαίων επιδράσεων για τη διαδικασία GLS με CAR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 54 Πίνακας 12.Τιμή του ελέγχου αυτοσυσχέτισης Durbin-Watson για τη διαδικασία OLS.... 54 Πίνακας 13. Τιμές του ελέγχου αυτοσυσχέτισης Durbin-Watson για τη διαδικασία GLS με μέθοδο εκτίμησης διακύμανσης PL.... 54 XV

Πίνακας 14. Τιμές του ελέγχου αυτοσυσχέτισης Durbin-Watson για τη διαδικασία GLS με μέθοδο εκτίμησης διακύμανσης REML.... 54 Πίνακας 15. Τιμές του ελέγχου αυτοσυσχέτισης Durbin-Watson για τη διαδικασία GLS με AR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 54 Πίνακας 16. Τιμές του ελέγχου αυτοσυσχέτισης Durbin-Watson για τη διαδικασία GLS με δομή Ομοιόμορφης Συσχέτισης του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 55 Πίνακας 17. Τιμές του ελέγχου αυτοσυσχέτισης Durbin-Watson για τη διαδικασία GLS με CAR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 55 Πίνακας 18. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας OLS.... 62 Πίνακας 19. Τιμές ελέγχου αυτοσυσχέτισης Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας OLS.... 63 Πίνακας 20. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης διακύμανσης PL.... 74 Πίνακας 21. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης διακύμανσης PL.... 75 Πίνακας 22. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης διακύμανσης REML.... 83 Πίνακας 23. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης διακύμανσης REML.... 84 Πίνακας 24. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και AR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων..... 93 Πίνακας 25. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και AR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 93 Πίνακας 26. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και CAR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 102 Πίνακας 27. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και CAR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 102 XVI

Πίνακας 28. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και Γραμμική δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 111 Πίνακας 29. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και Γραμμική δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 111 Πίνακας 30. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας OLS.... 113 Πίνακας 31. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης της διακύμανσης PL.... 113 Πίνακας 32. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης διακύμανσης REML.... 113 Πίνακας 33. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και AR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 114 Πίνακας 34. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και CAR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 114 Πίνακας 35. Τιμές BIC μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και Γραμμική δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 115 Πίνακας 36. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας OLS.... 115 Πίνακας 37. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης της διακύμανσης PL.... 115 Πίνακας 38. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και μεθόδου εκτίμησης της διακύμανσης REML.... 116 Πίνακας 39. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και AR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 116 Πίνακας 40. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και CAR(1) δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 117 XVII

Πίνακας 41. Τιμές ελέγχου Durbin-Watson μοντέλου (8) για κάθε υποκείμενο με χρήση της διαδικασίας GLS και Γραμμική δομή του πίνακα συνδιακύμανσης των καταλοίπων.... 117 XVIII

Κατάλογος Γραφημάτων Γράφημα Σελίδα Σχήμα 1. qqplot των δεδομένων ινδομεθασίνης. Η μη γραμμικότητα του διαγράμματος υποδεικνύει μη κανονικότητα.... 8 Σχήμα 2. Μορφή του μοντέλου (8) ως προς το χρόνο (χ) για διάφορες τιμές της β1.... 9 Σχήμα 3. Μορφή του μοντέλου (8) για τις διάφορες τιμές του β2... 10 Σχήμα 4. Μορφή του μοντέλου (8) για τις διάφορες τιμές του β3... 10 Σχήμα 5. Μορφή του μοντέλου (8) για τις διάφορες τιμές του β4... 11 Σχήμα 6. Μορφή μοντέλου (8*) για διάφορες χρονικές στιγμές μετά την χορήγηση ινδομεθασίνης.... 12 Σχήμα 7. Διάγραμμα καταλοίπων με τις προβλεπόμενες τιμές.... 13 Σχήμα 8. Qqplot καταλοίπων.... 14 Σχήμα 9. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης καταλοίπων... 14 Σχήμα 10. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 16 Σχήμα 11.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 17 Σχήμα 12. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 17 Σχήμα 13. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 18 Σχήμα 14.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 19 Σχήμα 15. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 19 Σχήμα 16. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 20 Σχήμα 17.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 21 Σχήμα 18. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 21 Σχήμα 19. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 22 Σχήμα 20.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 23 Σχήμα 21. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 23 Σχήμα 22. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 24 Σχήμα 23.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 25 Σχήμα 24. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 25 Σχήμα 25. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 26 Σχήμα 26.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 27 Σχήμα 27. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 27 Σχήμα 28. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 28 Σχήμα 29.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 29 Σχήμα 30. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 29 Σχήμα 31. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 30 XIX

Σχήμα 32.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 31 Σχήμα 33. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 31 Σχήμα 34. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 32 Σχήμα 35.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 33 Σχήμα 36. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 33 Σχήμα 37. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 34 Σχήμα 38.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 34 Σχήμα 39. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 35 Σχήμα 40. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 36 Σχήμα 41.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 36 Σχήμα 42. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 36 Σχήμα 43. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 37 Σχήμα 44.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 38 Σχήμα 45. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 38 Σχήμα 46. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 39 Σχήμα 47.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 40 Σχήμα 48. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 40 Σχήμα 49. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 41 Σχήμα 50.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 41 Σχήμα 51. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 42 Σχήμα 52. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 43 Σχήμα 53.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 43 Σχήμα 54. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 43 Σχήμα 55. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 44 Σχήμα 56.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 45 Σχήμα 57. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 45 Σχήμα 58. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 46 Σχήμα 59.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 47 Σχήμα 60. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 47 Σχήμα 61. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 48 Σχήμα 62.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 48 Σχήμα 63. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 49 Σχήμα 64. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 50 Σχήμα 65.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 50 Σχήμα 66. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 50 Σχήμα 67. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 51 XX

Σχήμα 68.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 52 Σχήμα 69. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 52 Σχήμα 70. Μορφή του μοντέλου (11) για τις χρονικές στιγμές 0 5 ώρες.... 57 Σχήμα 71. Μορφή του μοντέλου (11) για τις χρονικές στιγμές 0 25 ώρες.... 58 Σχήμα 72. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 121 Σχήμα 73. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 121 Σχήμα 74. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 122 Σχήμα 75. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 122 Σχήμα 76. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 123 Σχήμα 77. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 123 Σχήμα 78. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 124 Σχήμα 79. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 124 Σχήμα 80. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 125 Σχήμα 81. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 125 Σχήμα 82. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 126 Σχήμα 83. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 126 Σχήμα 84. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 127 Σχήμα 85. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 127 Σχήμα 86. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 128 Σχήμα 87. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 128 Σχήμα 88. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 129 Σχήμα 89. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 129 Σχήμα 90. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 130 Σχήμα 91. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 130 Σχήμα 92. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 131 Σχήμα 93. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 131 Σχήμα 94. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 132 Σχήμα 95. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 132 Σχήμα 96. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 133 Σχήμα 97. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 133 Σχήμα 98. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 134 Σχήμα 99. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 134 Σχήμα 100. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 135 Σχήμα 101. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 135 Σχήμα 102. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 136 Σχήμα 103. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 136 XXI

Σχήμα 104. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 137 Σχήμα 105. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 137 Σχήμα 106. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 138 Σχήμα 107. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 138 Σχήμα 108. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 139 Σχήμα 109. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 139 Σχήμα 110. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 140 Σχήμα 111. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 140 Σχήμα 112. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 141 Σχήμα 113. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 141 Σχήμα 114. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 142 Σχήμα 115. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 142 Σχήμα 116. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 143 Σχήμα 117. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 143 Σχήμα 118. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 144 Σχήμα 119. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 144 Σχήμα 120. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 145 Σχήμα 121. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 145 Σχήμα 122. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 146 Σχήμα 123. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 146 Σχήμα 124. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 147 Σχήμα 125. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 147 Σχήμα 126. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 148 Σχήμα 127. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 148 Σχήμα 128. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 149 Σχήμα 129. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 149 Σχήμα 130. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 150 Σχήμα 131. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 150 Σχήμα 132. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 151 Σχήμα 133. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 151 Σχήμα 134. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 152 Σχήμα 135. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 152 Σχήμα 136. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 153 Σχήμα 137. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 153 Σχήμα 138. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 154 Σχήμα 139. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 154 XXII

Σχήμα 140. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 155 Σχήμα 141. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 155 Σχήμα 142. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 156 Σχήμα 143. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 156 Σχήμα 144. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 157 Σχήμα 145. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 157 Σχήμα 146. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 158 Σχήμα 147. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 158 Σχήμα 148. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 159 Σχήμα 149. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 159 Σχήμα 150. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 160 Σχήμα 151. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 160 Σχήμα 152. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 161 Σχήμα 153. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 161 Σχήμα 154. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 162 Σχήμα 155. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 162 Σχήμα 156. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 163 Σχήμα 157. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 163 Σχήμα 158. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 164 Σχήμα 159. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 164 Σχήμα 160. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 165 Σχήμα 161. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 165 Σχήμα 162. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 166 Σχήμα 163. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 166 Σχήμα 164. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 167 Σχήμα 165. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 167 Σχήμα 166. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 168 Σχήμα 167. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 168 Σχήμα 168. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 169 Σχήμα 169. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 169 Σχήμα 170. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 170 Σχήμα 171. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 170 Σχήμα 172. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 171 Σχήμα 173. Διάγραμμα τυποποιημένων καταλοίπων-προβλεπόμενων τιμών.... 171 Σχήμα 174.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 172 Σχήμα 175.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 172 XXIII

Σχήμα 176.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 173 Σχήμα 177.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 173 Σχήμα 178.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 174 Σχήμα 179.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 174 Σχήμα 180.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 175 Σχήμα 181.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 175 Σχήμα 182.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 176 Σχήμα 183.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 176 Σχήμα 184.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 177 Σχήμα 185.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 177 Σχήμα 186. qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 178 Σχήμα 187.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 178 Σχήμα 188.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 179 Σχήμα 189.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 179 Σχήμα 190.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 180 Σχήμα 191.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 180 Σχήμα 192.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 181 Σχήμα 193.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 181 Σχήμα 194.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 182 Σχήμα 195.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 182 Σχήμα 196.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 183 Σχήμα 197.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 183 Σχήμα 198.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 184 Σχήμα 199.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 184 Σχήμα 200.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 185 Σχήμα 201.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 185 Σχήμα 202.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 186 Σχήμα 203.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 186 Σχήμα 204.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 187 Σχήμα 205.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 187 Σχήμα 206.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 188 Σχήμα 207.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 188 Σχήμα 208.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 189 Σχήμα 209.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 189 Σχήμα 210.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 190 Σχήμα 211.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 190 XXIV

Σχήμα 212.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 191 Σχήμα 213.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 191 Σχήμα 214.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 192 Σχήμα 215.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 192 Σχήμα 216.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 193 Σχήμα 217.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 193 Σχήμα 218.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 194 Σχήμα 219.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 194 Σχήμα 220.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 195 Σχήμα 221.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 195 Σχήμα 222.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 196 Σχήμα 223.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 196 Σχήμα 224.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 197 Σχήμα 225.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 197 Σχήμα 226.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 198 Σχήμα 227.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 198 Σχήμα 228.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 199 Σχήμα 229.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 199 Σχήμα 230.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 200 Σχήμα 231.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 200 Σχήμα 232.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 201 Σχήμα 233.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 201 Σχήμα 234.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 202 Σχήμα 235.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 202 Σχήμα 236. qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 203 Σχήμα 237.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 203 Σχήμα 238.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 204 Σχήμα 239.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 204 Σχήμα 240.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 205 Σχήμα 241.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 205 Σχήμα 242.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 206 Σχήμα 243.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 206 Σχήμα 244.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 207 Σχήμα 245.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 207 Σχήμα 246.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 208 Σχήμα 247.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 208 XXV

Σχήμα 248.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 209 Σχήμα 249.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 209 Σχήμα 250.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 210 Σχήμα 251.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 210 Σχήμα 252.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 211 Σχήμα 253.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 211 Σχήμα 254.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 212 Σχήμα 255.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 212 Σχήμα 256.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 213 Σχήμα 257.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 213 Σχήμα 258.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 214 Σχήμα 259.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 214 Σχήμα 260.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 215 Σχήμα 261.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 215 Σχήμα 262.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 216 Σχήμα 263.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 216 Σχήμα 264.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 217 Σχήμα 265.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 217 Σχήμα 266.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 218 Σχήμα 267.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 218 Σχήμα 268.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 219 Σχήμα 269.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 219 Σχήμα 270.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 220 Σχήμα 271.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 220 Σχήμα 272.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 221 Σχήμα 273.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 221 Σχήμα 274.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 222 Σχήμα 275.qqplot των τυποποιημένων καταλοίπων... 222 Σχήμα 276. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 223 Σχήμα 277. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 223 Σχήμα 278. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 224 Σχήμα 279. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 224 Σχήμα 280. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 225 Σχήμα 281. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 225 Σχήμα 282. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 226 Σχήμα 283. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 226 XXVI

Σχήμα 284. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 227 Σχήμα 285. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 227 Σχήμα 286. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 228 Σχήμα 287. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 228 Σχήμα 288. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 229 Σχήμα 289. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 229 Σχήμα 290. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 230 Σχήμα 291. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 230 Σχήμα 292. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 231 Σχήμα 293. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 231 Σχήμα 294. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 232 Σχήμα 295. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 232 Σχήμα 296. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 233 Σχήμα 297. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 233 Σχήμα 298. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 234 Σχήμα 299. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 234 Σχήμα 300. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 235 Σχήμα 301. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 235 Σχήμα 302. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 236 Σχήμα 303. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 236 Σχήμα 304. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 237 Σχήμα 305. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 237 Σχήμα 306. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 238 Σχήμα 307. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 238 Σχήμα 308. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 239 Σχήμα 309. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 239 Σχήμα 310. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 240 Σχήμα 311. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 240 Σχήμα 312. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 241 Σχήμα 313. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 241 Σχήμα 314. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 242 Σχήμα 315. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 242 Σχήμα 316. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 243 Σχήμα 317. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 243 Σχήμα 318. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 244 Σχήμα 319. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 244 XXVII

Σχήμα 320. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 245 Σχήμα 321. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 245 Σχήμα 322. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 246 Σχήμα 323. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 246 Σχήμα 324. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 247 Σχήμα 325. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 247 Σχήμα 326. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 248 Σχήμα 327. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 248 Σχήμα 328. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 249 Σχήμα 329. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 249 Σχήμα 330. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 250 Σχήμα 331. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 250 Σχήμα 332. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 251 Σχήμα 333. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 251 Σχήμα 334. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 252 Σχήμα 335. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 252 Σχήμα 336. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 253 Σχήμα 337. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 253 Σχήμα 338. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 254 Σχήμα 339. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 254 Σχήμα 340. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 255 Σχήμα 341. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 255 Σχήμα 342. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 256 Σχήμα 343. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 256 Σχήμα 344. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 257 Σχήμα 345. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 257 Σχήμα 346. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 258 Σχήμα 347. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 258 Σχήμα 348. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 259 Σχήμα 349. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 259 Σχήμα 350. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 260 Σχήμα 351. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 260 Σχήμα 352. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 261 Σχήμα 353. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 261 Σχήμα 354. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 262 Σχήμα 355. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 262 XXVIII

Σχήμα 356. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 263 Σχήμα 357. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 263 Σχήμα 358. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 264 Σχήμα 359. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 264 Σχήμα 360. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 265 Σχήμα 361. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 265 Σχήμα 362. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 266 Σχήμα 363. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 266 Σχήμα 364. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 267 Σχήμα 365. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 267 Σχήμα 366. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 268 Σχήμα 367. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 268 Σχήμα 368. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 269 Σχήμα 369. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 269 Σχήμα 370. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 270 Σχήμα 371. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 270 Σχήμα 372. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 271 Σχήμα 373. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 271 Σχήμα 374. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 272 Σχήμα 375. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 272 Σχήμα 376. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 273 Σχήμα 377. Διάγραμμα αυτοσυσχέτισης τυποποιημένων καταλοίπων... 273 Σχήμα 378. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές).... 274 Σχήμα 379. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές).... 274 Σχήμα 380. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές).... 275 Σχήμα 381. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές).... 275 Σχήμα 382. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές).... 276 Σχήμα 383. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές).... 276 Σχήμα 384. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές).... 277 Σχήμα 385. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές).... 277 Σχήμα 386. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές).... 278 Σχήμα 387. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές).... 278 Σχήμα 388. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές).... 279 Σχήμα 389. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές).... 280 Σχήμα 390. Παράμετροι του μοντέλου για κάθε υποκείμενο (γραμμές).... 280 XXIX

XXX

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα δεδομένα από επαναλαμβανόμενες ατομικές μετρήσεις συχνά παρουσιάζουν μια σχέση μεταξύ της εξαρτημένης μεταβλητής και των παραγοντικών μεταβλητών που μπορεί να περιγραφεί από ένα μοντέλο με μη γραμμικές παραμέτρους. Το κατάλληλο μη γραμμικό μοντέλο, σε αρκετές περιπτώσεις, απορρέει από τη θεωρία, ενώ σε άλλες χρησιμοποιείται με τη μορφή μιας απλής μη γραμμικής σχέσης με σκοπό την εμπειρική περιγραφή των δεδομένων. Σκοπός της παρούσης διατριβής είναι η παρουσίαση μερικών από τις στρατηγικές μοντελοποίησης και συμπερασματολογίας για συνεχή δεδομένα επαναλαμβανόμενων μετρήσεων και η εφαρμογή τους πάνω στα δεδομένα (εδώ θα χρησιμοποιήσουμε το σετ δεδομένων ινδομεθασίνης (Kwan et al.(1976)) και η αντιμετώπιση των προβλημάτων που συχνά προκύπτουν όπως ετεροσκεδαστικότητα, συσχετισμένα κατάλοιπα, μη κανονικότητα καταλοίπων. Λίγα λόγια για τα δεδομένα Τα δεδομένα προέρχονται από μια έρευνα που αναφέρει ο Kwan et al.(1976) για τη φαρμακοκινητική της ινδομεθασίνης μετά από ενδοφλέβια ένεση της ίδιας δόσης φαρμάκου σε έξι εθελοντές. Ο όρος φαρμακοκινητική αναφέρεται στη συμπεριφορά του φαρμάκου μέσα στο σώμα με το οποίο εννοούμε το πώς επιδρά το σώμα στο φάρμακο [1]. Η ινδομεθασίνη είναι αντιφλεγμονώδες φάρμακο το οποίο χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση πυρετού, πρηξίματος, πόνου. Δρα εμποδίζοντας την παραγωγή προσταγλανδίνων ή αλλιώς κυκλικών οξέων οι οποίες συνήθως είναι αιτία των προαναφερθέντων συμπτωμάτων. Για κάθε υποκείμενο, οι ποσότητες ινδομεθασίνης που συγκεντρώθηκαν στο πλάσμα του αίματος μετρήθηκαν σε 11 χρονικές στιγμές που κυμαίνονταν από 15 λεπτά ως 8 ώρες μετά την ένεση. Η συνηθισμένη προσέγγιση για τη δημιουργία ενός κατάλληλου μοντέλου για φαρμακοκινητικά δεδομένα αυτού του είδους βασίζεται στην αντίληψη του ανθρώπινου σώματος σαν ένα σύστημα τμημάτων και ότι οι ρυθμοί μεταφοράς μεταξύ των τμημάτων ακολουθούν πρώτης τάξης ή γραμμική κινητική (Aziz et al.,1978). Η σχέση της συγκέντρωσης του φαρμάκου με το χρόνο, αν κάνουμε τους απαιτούμενους υπολογισμούς, περιγράφεται καλύτερα με ένα άθροισμα εκθετικών όρων όπως: C(t) = β e + β e, β, β > 0 (1) 1

,όπου C(t) είναι η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος και t ο χρόνος μετά τη χορήγηση. Η παραπάνω σχέση περιγράφει την κινητική του φαρμάκου μετά τη δόση και βασίζεται στην υπόθεση του μοντέλου 2 τμημάτων. Επιπλέον, σε αρκετές περιπτώσεις είναι να υπολογίσουμε την ημιζωή του φαρμάκου η οποία μπορεί να επιτευχθεί με τη σχέση (1). Ως ημιζωή [2] ενός φαρμάκου χαρακτηρίζεται η χρονική στιγμή κατά την οποία η ποσότητα του φαρμάκου στο αίμα είναι η μισή από αυτή που έχει αρχικά εισαχθεί στον οργανισμό, όταν ο ρυθμός απομάκρυνσης από το αίμα είναι σχεδόν εκθετικός. 2

Κεφάλαιο 2 - Θεωρητική προσέγγιση Η μέθοδος εκτίμησης που θα χρησιμοποιηθεί σ αυτή την ανάλυση για την είναι τα Ελάχιστα Τετραγώνα. Στην παρούσα ανάλυση θα χρησιμοποιήσουμε τη διαδικασία των Κανονικών Ελαχίστων Τετραγώνων (OLS) και των Γενικευμένων Ελαχίστων Τετραγώνων (GLS). OLS: Η συνηθισμένη διαδικασία για την εκτίμηση των παραμέτρων ενός μοντέλου είναι τα OLS. Η διαδικασία αυτή ελαχιστοποιεί το άθροισμα τετραγώνων των καταλοίπων, δηλαδή των αποστάσεων των παρατηρήσεων, y j,από τις αντίστοιχες εκτιμήσεις του μοντέλου, y. Το παραπάνω ισοδυναμεί με την επίλυση ως προς β της y f x, β f x, β = 0 (2),όπου j=1,,n (μέγεθος του δείγματος) και f x, β είναι το διάνυσμα διάστασης (px1) των παραγώγων της συνάρτησης f ως προς τα β, δηλαδή το διάνυσμα αυτό έχει κ-οστό στοιχείο την παράγωγο: θ/θβ f x, β, όπου κ=1, p. Ο εκτιμητής OLS είναι συνεπής (η πιθανότητα η τιμή του να είναι ίση ή πολύ κοντά στην πραγματική είναι ίση με 1 για μεγάλο δείγμα) όταν οι επεξηγηματικές μεταβλητές x είναι ανεξάρτητες και ασυσχέτιστες μεταξύ τους και δίνει καλύτερες εκτιμήσεις όταν τα κατάλοιπα έχουν σταθερή διακύμανση (ομοσκεδαστικά) και δεν είναι γραμμικά συσχετισμένα. Όταν ισχύουν τα παραπάνω και τα κατάλοιπα ακολουθούν την κανονική κατανομή ο εκτιμητής OLS ταυτίζεται με τον εκτιμητή Μεγίστης Πιθανοφάνειας (Maximum Likelihood). GLS: Όταν δεν υπάρχει σταθερή διακύμανση των καταλοίπων (ετεροσκεδαστικότητα), τα OLS δεν δίνουν καλές εκτιμήσεις. Καλύτερη μέθοδος που λαμβάνει υπόψη της τις διαφορές των διακυμάνσεων είναι τα Γενικευμένα Ελάχιστα Τετράγωνα (GLS).Η διαδικασία έχει ως εξής: Ας υποθέσουμε ότι γνωρίζουμε πως η διακύμανση κατά μήκος των τιμών y j για τις οποίες ισχύει Ε(y j )=f(x j,β) (3) δεν είναι σταθερή, αλλά περιγράφεται από τη σχέση var(y j )=σ 2 /w j, (4) 3

όπου w j είναι ένα διάνυσμα από γνωστές σταθερές και σ 2 4 είναι η συνολική διακύμανση όταν τα κατάλοιπα είναι ομοσκεδαστικά. Τότε και με την υπόθεση των ανεξάρτητων και κανονικών καταλοίπων ο εκτιμητής GLS προκύπτει από την ελαχιστοποίηση του αθροίσματος του γινομένου των βαρών w j επί το τετράγωνο της απόστασης των παρατηρήσεων y j από τις εκτιμήσεις y από το μοντέλο. Πιο απλά, προκύπτει από την επίλυση ως προς β της w y f x, β f x, β = 0 (5),όπου j=1,,n. Σ αυτή την περίπτωση η διαδικασία ονομάζεται weighted least squares (WLS). Η λύση των εξισώσεων (2) και (5) είναι κλειστής μορφής στην περίπτωση του γραμμικού μοντέλου, δηλαδή μπορεί να υπολογιστεί αλγεβρικά η τιμή του εκτιμητή. Στην μη γραμμική περίπτωση όμως, δεν υπάρχει τέτοια λύση. Η διαδικασία εκτίμησης του β είναι επαναληπτική και σε κάθε επανάληψη το σύστημα προσεγγίζεται από ένα γραμμικό ώσπου να συγκλίνει η διαδικασία στην τελική εκτίμηση του β. Επιπλέον, για να δουλέψει σωστά η διαδικασία, πρέπει να ορίσουμε κάποιες κατάλληλες αρχικές τιμές για τις παραμέτρους β που θέλουμε να εκτιμήσουμε. Κατά τα άλλα, η εκτίμηση του β γίνεται με παρόμοιο τρόπο με την γραμμική περίπτωση. Όπως είπαμε παραπάνω η διαδικασία αυτή είναι καταλληλότερη από τα OLS γιατί λαμβάνει υπόψιν την ύπαρξη ετεροσκεδαστικότητας. Σε ένα διάγραμμα προβλεπόμενων τιμών της y - καταλοίπων μπορούμε να προσδιορίσουμε την μορφή της σχέσης μεταξύ της διακύμανσης και της μέσης τιμής των παρατηρήσεων όταν η σχέση είναι απλή. Όμως, είναι δύσκολο να ξέρουμε από την αρχή τι τιμές έχουν οι παράμετροι της σχέσης αυτής, οπότε, μια καλή προσέγγιση είναι να τις εκτιμήσουμε από τα δεδομένα. Οι μέθοδοι που θα χρησιμοποιηθούν είναι η ψευδο-πιθανοφάνεια (PL) και η Restricted maximum likelihood (REML). [3] Εκτίμηση διακύμανσης με PL: Δεδομένου ενός αρχικού εκτιμητή β ( ) για το β, η PL ελαχιστοποιεί ως προς σ και το θ τη σχέση: PL β (p), σ, θ = n y j f x j,β (p) 2 j=1 + log σ 2 g 2 f x j, β (p), z j, θ (6) σ 2 g 2 f x j,β (p),z j,θ Η ελαχιστοποίηση της παραπάνω σχέσης οδηγεί στην μεγιστοποίηση του λογαρίθμου της πιθανοφάνειας υπό την υπόθεση της κανονικότητας. Η PL, παρά την εξάρτησή της από την κανονικότητα, μπορεί να θεωρηθεί σαν μια γενική μέθοδος εκτίμησης σε

περιπτώσεις όπως στην παρούσα ανάλυση που τα κατάλοιπα ξεφεύγουν από την υπόθεση της κανονικότητας. Το μειονέκτημά της είναι ότι αγνοεί την απώλεια βαθμών ελευθερίας λόγω της αρχικής εκτίμησης του β. Η χρήση της REML είναι η κατάλληλη εναλλακτική μέθοδος αφού η συνάρτηση που χρησιμοποιεί είναι περισσότερο αντικειμενική. Εκτίμηση διακύμανσης με REML: Η εκτίμηση των παραμέτρων της συνάρτησης διακύμανσης με τη REML είναι παρόμοια με την PL εκτός από την συνάρτηση που ελαχιστοποιείται η οποία είναι (6): PL β ( ), σ, θ p logσ + log X β ( ) G β ( ), θ X β ( ) (7),όπου G β ( ), θ είναι διαγώνιος πίνακας διακυμάνσεων και X β ( ) είναι ένας nxp πίνακας όπου η j γραμμή ισούται με f x, β. Οι μέθοδοι PL, REML βασίζουν την εκτίμηση των παραμέτρων της διακύμανσης στα κατάλοιπα υψωμένα στο τετράγωνο, το οποίο προκύπτει από την αντικειμενική συνάρτηση μεγίστης πιθανοφάνειας υπό την υπόθεση της κανονικότητας. Το μειονέκτημα είναι ότι παράγουν μεν καλούς εκτιμητές για κανονικά και σχεδόν κανονικά κατάλοιπα, αλλά ενδέχεται να επηρρεαστούν από ακραίες παρατηρήσεις. [3] Μοντέλα για τα κατάλοιπα Η μοντελοποίηση του πίνακα διακύμανσης-συνδιακύμανσης των καταλοίπων βοηθάει στην αντιμετώπιση της μη σταθερής διακύμανσης και αυτοσυσχέτισης των καταλοίπων και βοηθά το μοντέλο να λάβει υπόψιν την επίδραση (πολλές φορές) τυχαίων παραγόντων που δεν μπορούν να ελεγχθούν. Παρακάτω εξηγούνται κάποιες από τις δομές που υπάρχουν και θα χρησιμοποιηθούν στη συνέχεια. [4],[5] Αυτοπαλίνδρομη δομή 1 ης τάξης (AR1) Η AR1 δομή χρησιμοποιείται όταν τα κατάλοιπα είναι συσχετισμένα μεταξύ τους σε περιπτώσεις χρονολογικών σειρών και κάθε χρονική στιγμή εξαρτάται από την αμέσως προηγούμενη (1 ης τάξης αυτοσυσχέτιση). Η σχέση που δίνει τα κατάλοιπα είναι η εξής: ε it =ρ* ε i(t-1) +η it, η it ~N(0,σ 2 ),όπου ρ είναι ο συντελεστής συσχέτισης. Η συνδιακύμανση των καταλοίπων δίνεται από Cov(ε ij,ε ij )=σ 2 ρ j-j. 5

Ομοιόμορφη συσχέτιση Η ομοιόμορφη δομή χρησιμοποιείται όταν έχουμε ενδείξεις ότι ο πίνακας διακύμανσης-συνδιακύμανσης των καταλοίπων έχει σταθερές συνδιακυμάνσεις. Cov(ε ij,ε ij )=σ, όπου σ η διακύμανση μεταξύ των υποκειμένων. CAR1 Η δομή αυτή είναι παρόμοια με την AR1 με τη διαφορά ότι θεωρεί τη μεταβλητή του χρόνου ως συνεχή. Linear Η δομή αυτή θεωρεί πως υπάρχει μια γραμμική χωρική συσχέτιση μεταξύ των παρατηρήσεων. Αν d είναι το εύρος (των παρατηρήσεων) και η συσχέτιση μεταξύ 2 παρατηρήσεων που βρίσκονται σε απόσταση r<d είναι 1-(r/d) όταν δεν υπάρχει επίδραση nugget n, ενώ (1-n)*(1-(r/d)) όταν υπάρχει nugget επίδραση n. Αν r>=d δεν υπάρχει συσχέτιση. Επίδραση nugget ονομάζεται η τυχαία επίδραση που οδηγεί σε μικρή συνήθως διακύμανση των παρατηρήσεων και οφείλεται σε φυσικό φαινόμενο ή γενικά κάτι που δεν μπορούμε να ελέγξουμε. 6

Κεφάλαιο 3 Μοντέλο για τα δεδομένα ινδομεθασίνης για όλα τα υποκείμενα Το μοντέλο που προσαρμόζεται καλύτερα στα δεδομένα της ινδομεθασίνης είναι το μοντέλο (1), με τον περιορισμό οι τιμές των παραμέτρων να είναι θετικές. Επειδή το μοντέλο αυτό είναι ένα μη γραμμικό μοντέλο, όπως είδαμε στο προηγούμενο κεφάλαιο, η διαδικασία εκτίμησης του β βασίζεται στις αρχικές τιμές που θα δώσουμε στα β, τα οποία δεν μπορεί να είναι αρνητικά. Για να ελευθερωθούμε από αυτή την «έγνοια» μετατρέπουμε την (1) ως εξής: y = e e + e e + ε (8), όπου η εξαρτημένη μεταβλητή είναι η συγκέντρωση της ινδομεθασίνης στο πλάσμα του αίματος, επεξηγηματική μεταβλητή είναι ο χρόνος και τα e β μπορούν να πάρουν τιμές σε όλο το R. Οι παράμετροι e b2, e b4 εκφράζουν τις κλίσεις που σχετίζονται με την απόδοση του φαρμάκου και θα ασχοληθούμε περισσότερο με αυτούς. Προτού προχωρήσουμε στην προσαρμογή του μοντέλου (8), θα ελέγξουμε τα δεδομένα μας αν ακολουθούν κανονική κατανομή και θα φτιάξουμε μερικά διαγράμματα για να δούμε τη γραφική απεικόνιση του μοντέλου ώστε να επιβεβαιώσουμε ότι επιλέξαμε το σωστό μοντέλο. Πρώτα, ελέγχουμε την κατανομή που ακολουθούν τα δεδομένα με τον έλεγχο Kolmogorov-Smirnov για την κανονική κατανομή. Είναι μη παραμετρικός έλεγχος και έχει καλύτερα αποτελέσματα όταν το δείγμα είναι μικρό (όπως στην περίπτωσή μας). Η μηδενική υπόθεση Η0 του ελέγχου είναι ότι η μεταβλητή που ελέγχουμε ακολουθεί την κανονική κατανομή. Αντίθετα, η εναλλακτική υπόθεση Η1 είναι ότι δεν ακολουθεί κανονική κατανομή. Η Η0 απορρίπτεται ότνα η p-τιμή είναι <0,05. Η p-τιμή του ελέγχου για τη μεταβλητή y έχει πολύ μικρή τιμή <0,001. Η Η0 απορρίπτεται. Άρα, η συγκέντρωση της ινδομεθασίνης στο πλάσμα του αίματος δεν ακολουθεί κανονική κατανομή. One sample Kolmogorov-Smirnov Test of Composite Normality ks = 0.1985, p-value = 0 Τρέχοντας ένα qqplot για τα δεδομένα βλέπουμε ότι οι περισσότερες παρατηρήσεις απέχουν αρκετά από την γραμμή παλινδρόμησης. Αυτό επιβεβαιώνει τον έλεγχο Kolmogorov-Smirnov και την απόρριψη της υπόθεσης κανονικότητας των δεδομένων. 7