Είναι αναστρέψιμη η ηπατική βλάβη υπό ΝΑ ή DAAs

Είναι αναστρέψιμη η ηπατική βλάβη υπό ΝΑ ή DAAs Ιωάννης Γ Γουλής Αναπληρωτής Καθηγητής Γαστρεντερολογίας ΑΠΘ Εκπαιδευτική Διημερίδα ΕΕΜΗ Θεσσαλονίκη, Μάιος 2016

Οπλοστάσιο εγκεκριμένα φάρμακα Mάιος 2016 HBV Καθορισμένη διάρκεια Peg-IFN-α HCV IFN / Peg IFN-α + RBV SMV Συντήρηση LAM ΕΝΤ ΤΕΝ SOF DCV SOF/LDV RPV/r/OBV + DSV

5-7 έτη θεραπείας με ETV ή TDF για ΧΗΒ Ιολογική καταστολή σε >95% naïve/nuc-r ασθενών Ορομετατροπή HBeAg σε 40%-50% Επίτευξη φυσιολογικής ALT σε ~85% Χαμηλά ποσοστά κάθαρσης HBsAg Απουσία σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών

Ασθενείς (n) Βελτίωση βαθμολογίας Knodell σε μακροχρόνια θεραπεία με ΕTV (ΝUC naïve) Chang T-T et al. Hepatology 2010;52:886 93. 60 50 40 30 20 10 0 Βαθμολογία νέκρωσης - φλεγμονής κατά κλίμακα Knodell 10 14 7 9 4 6 0 3 Ελλείποντα δεδομένα N=5 7 Έναρξη μελέτης Εβδομάδα 48 Μακροχρόνια Έως 7 έτη Διάμεσος χρόνος: 280 εβδομάδες (εύρος: 3-7 έτη)

Βελτίωση της ίνωσης (κατά Ishak) με μακροχρόνια θεραπεία με ETV (NUC naïve) Ασθενείς (n) Chang Chang T-T T-T et al. et al. Hepatology 2010;52:886 93. 60 50 Βαθμολογία ίνωσης κατά κλίμακα Ishak Ελλείποντα δεδομένα 6 n=57 40 30 20 5 4 3 2 1 0 10 0 Έναρξη μελέτης Εβδομάδ α 48 Έως 7 έτη (εύρος: 3 7 έτη) διάμεση τιμή: 280 εβδομάδες 1 * Μακροχρόνια * Στις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν 0,5mg ETV. Στη μελέτη παρακολούθησης 901, οι ασθενείς έλαβαν 1mg ETV.

Percentage of patients Studies 102/103 Υποστροφή ηπατικής ίνωσης μετά από 5 έτη θεραπείας μe TDF Ασθενείς με Ishak score 4: 38% (219/348) Baseline, (42/348) 12% στο έτος 5 Ασθενείς με κίρρωση (Ishak score 5):28% (96/348) Baseline, 7% (25/348) στο έτος 5 P < 0.001 P < 0.001 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Baseline Year 1 Year 5 Ishak Fibrosis Scores 6 5 4 3 2 1 0 Marcellin, P, et al. Lancet 2013

Change from Baseline in Fibrosis Score Aλλαγές στο στάδιο της νόσου σε κιρρωτικούς ασθενείς υπο TEN 5-ετία n=96-5 -4-3 -2-1 0 +1 +2 +3 +4 +5 Μείωση από αρχική τιμή - Fibrosis Score n = 15 n = 41 n = 14 n = 1 n = 24 n = 1 Marcellin, P, et al. Lancet 2013

Ασθενείς με κίρρωση ήπατος

Πιθανότητα συμβάντος* % Η ιολογική ανταπόκριση στην ETV σχετίσθηκε με μικρότερη πιθανότητα ανάπτυξης συμβάματος μεταξύ των κιρρωτικών 100 80 Αθροιστική πιθανότητα ανάπτυξης κλινικού συμβάντος κατά τη θεραπεία με ETV σε ασθενείς με κίρρωση και μη αντιρροπούμενη κίρρωση (n=98) σύμφωνα με την ιολογική ανταπόκριση Ποσοστό κινδύνου 0,22, 95% CI 0,05, -0,99 60 40 20 Χωρίς ιολογική ανταπόκριση Ιολογική ανταπόκριση (<80 IU/mL) p = 0,04 κλινικό συμβάν : άρση αντιρρόπησης, HCC ή θάνατος 0 0 48 96 144 Χρόνος (εβδομάδες) Αυτή η δράση ήταν σημαντική ανάμεσα σε όλους τους ασθενείς με κίρρωση (HR 0,22, 95% CI 0,05 έως 0,99, p=0,04) Όταν η ηλικία ή άλλα σημαντικά αρχικά χαρακτηριστικά συμπεριελήφθησαν ξεχωριστά σε πολυμεταβλητό μοντέλο, η VR εξακολούθησε να σχετίζεται σημαντικά με μικρότερη πιθανότητα συμβάντων για ασθενείς με κίρρωση Όταν τα συμβάντα κατά τους πρώτους 6 ή 12 μήνες εξαιρέθηκαν, η συσχέτιση ανάμεσα στη VR και τα κλινικά συμβάντα παρέμεινε σημαντική (HR 0,14, 95% CI 0,03 έως 0,77, p=0,02 και HR 0,07, 95% CI 0,01 έως 0,48, P=0,006 αντίστοιχα). Zoutendijk R, et al. Gut 2013;62(5):760-5

LAM και HVPG Μanolakopoulos et al. J Hepatol 2009

Μεταβολές οισοφαγικών κιρσών σε 107 ασθενείς υπό θεραπεία με LAM+TDF για 13 έτη Lampertico P et al, J Hepatol 2015

Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση ήπατος

LAM και βελτίωση CPS HBeAg(-) κίρρωση 30 patients with decompensated HBeAg(-)cirrhosis treated with lamivudine 23 patients with decline in CPT >2 7 patients with decline in CPT < 2 10 patients with BBR 7 deaths (3 HCC, 4 liver failures) 20 patients alive 3 deaths (liver failure) Μanolakopoulos et al. Am J Gastroenterol 2004

ETV / TDF σε ασθενείς με προχωρημένη κίρρωση Μελέτη SHIM LIAW LIAW CHAN HYNN HSU Φάρμακο EΤV ΕTV/ΑDV ΤDF/ΤDF+ ΕMT/ΕTV ΤDF/LAM ΕTV/LΑΜ ΕTV/LΑΜ N 70 100/91 45/45/45 114/114 54/41 53/73 CPS 8,4 8,8/8,4 7/7/7 8,1/8,5 9,6/9,1 MELD 11,5 17,1/15,3 11/13/10,3 14,7/15,5 16,7/16,1 18,6/20,4 CPS >2 (%) 49 35/27 26/48/42 32/39 MELD -2,2-2,6/-1,7-2/-2/-2-1/-2 Επιβίωση(%) (1-ετος) 87 77/67 96/96/91 94/98 91/92 64/65

Kim et al, Gastroenterology 2009 Ασθενείς με HBV κίρρωση σε λίστα μεταμόσχευσης στις ΗΠΑ ESLD HCC

Αθροιστική αναλογία HCC (%) Αθροιστική αναλογία HCC (%) H μείωση της επίπτωσης HKK με ETV ήταν μεγαλύτερη στους κιρρωτικούς ασθενείς Κίρρωση Απουσία κίρρωσης 50 40 30 Έλεγχος log-rank P<0,001 20.9% 38.9% Ομάδα ελέγχου 50 40 30 Έλεγχος logrank P=0,440 20 10 0 Αρ. ασθ. σε κίνδυνο Ομάδα ETV Ομάδα ελέγχου 0 4.3% 7.0% 1 3 5 Διάρκεια θεραπείας (έτη) 79 79 72 53 35 17 85 85 76 65 54 47 Ομάδα ETV 20 10 0 Αρ. ασθ. σε κίνδυνο Ομάδα ETV 237 Ομάδα ελέγχου 1.6% 0% 3.6% 2.5% 0 1 3 5 Διάρκεια θεραπείας (έτη) 237 192 132 66 27 231 231 201 181 169 143 Ομάδα ελέγχου Ομάδα ETV Hosaka T, et al. Hepatology, 2013

Επίπτωση ΗΚΚ σε ασθενείς υπό ETV ή ΤDF Papatheodoridis G et al. J Hepatology 2015; 62: 956-967

Επίπτωση ΗΚΚ σε Καυκάσιους ασθενείς υπό TDF ή ETV 1666 ασθενείς, naïve και experienced, HBeAg (-): 85%, έλαβαν ΕTV (44%) ή TDF (55%) για τουλάχιστον 6 μήνες και για μέσο διάστημα 39 μήνες. 67% μη κιρρωτικοί, 30% αντιρροπούμενη ΚΙ, 3% μη αντιρροπούμενη ΚΙ 71 ΗΚΚ (4.3%) 1.3% 3.4% 8.7% Papatheodoridis GV et al. J Hepatol 2015; 62: 363-370.

HCV

Υποστροφή ηπατικής ίνωσης μετά θεραπεία με DAAs Αξιοποίηση μη επεμβατικών μεθόδων εκτίμησης ίνωσης

Crissien et al, AASLD 2015

#SAT-283, Forns: Sustained Virologic Response Predicts Fibrosis Regression Measured by FibroTest in HCV-infected Patients Data for patients with or without cirrhosis from TURQUOISE-II and TOPAZ-II were assessed to determine the proportion of patients with fibrosis regression after SVR Among 882 patients included in this analysis 755 (86%) received OBV/PTV/r + DSV + RBV with 127 (14%) receiving the same regimen without RBV At baseline 413 (47%) had METAVIR F4 and among all patients the mean ± SD FibroTest score was 0.6 ± 0.3 Improvements in mean FibroTest score were observed in patients treated with OBV/PTV/r + DSV ± RBV irrespective of BL score and more so in patients achieving SVR12

Deterding et al, APT 2016

Επιβίωση ασθενών με HCV λοίμωξη μετά επίτευξη SVR

Van De Meer et al, JAMA 2012

Van De Meer et al, JAMA 2012

Επίδραση θεραπείας με DAAs σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση

Manns et al, Lancet Infect Dis 2016

Rate per 1000 per 6-month period Rate per 1000 per 6-month period Rate per 1000 per 6-month period Rate per 1000 per 6-month period ANRS CO22 HEPATHER Clinical Outcomes in HCV-Infected Patients Treated with DAAs 30 25 20 15 10 5 0 10 8 6 4 2 0 Hepatocellular Carcinoma (HCC) P=0.0256 36 * 30 38 2 0-6 6-12 12-18 18-24 5* 5 Outcome Incidence Rates Over the First 24 Months After Initiating DAA Therapy 34 15 17 4 2 Months since initiation of therapy Liver-related Death 1 1 4 4 0 0 0 All Cirrhotic Non Cirrhotic 4 5 1 0 0 0 0-6 6-12 12-18 18-24 Months since initiation of therapy 30 20 10 0 10 8 6 4 2 0 Decompensation of cirrhosis (DC) P=0.0004 33 * 33 8 8 0-6 6-12 12-18 18-24 Months since initiation of therapy 6 6 0 0 0 9* 10 1 All Cause Death 8 10 10 10 2 0 1 1 0 0-6 6-12 12-18 18-24 Months since initiation of therapy HCC incidence rates decreased by 43% after 12 months from initiation of therapy (P=0.0256) DC incidence rates decreased by 77% after 6 months from initiation of therapy (P=0.0004) Major HCV-related outcomes decreased after DAA-based therapy * Number of events per period Carrat, EASL 2016, Poster LBP505 1 0 0

% English Access Program SOF+DCV±RBV or LDV/SOF±RBV for 12 weeks in Patients with Advanced HCV Cirrhosis 100 80 60 40 50 88 85 91 SVR12 For patients with decompensated cirrhosis N=409 Overall SVR = 80.4% 60 71 40 65 100 82 91 Event, n (%) Adverse Events first 6 months (3 months Rx, 3 months post-rx) All Treated (n=409) Untreated (n=261) Deaths 13 (3.2%) 15 (5.7%) Decompensation 72 (17.6%) 73 (28.0%)* New HCC 19 (4.6%) 21 (8.0%) Sepsis 27 (6.6%) 15 (5.7%) New OLT 27 (6.6%) 10 (3.8%) 20 0 2 4 30 11 136 3 75 2 37 3 9 34 13 149 5 105 5 57 3 11 180/200 329/409 118/172 G1 G3 others SOF+DCV LDV/SOF Cheung, EASL 2016, Oral PS097 SOF+DCV+RBV LDV/SOF+RBV 21 23 Hospital admissions 133 (32.5%) 83 (31.8%) MELD worsening >2 94 (23.0%) 99 (37.9%)* Total adverse outcomes *P< 0.05 between treated and untreated 213 (52.1%) 166 (63.6%)* SOF-based treatment was associated with short term improvements in clinical outcomes

Change in MELD score English Access Program SOF/DCV±RBV or LDV/SOF±RBV for 12 weeks in Patients with Advanced HCV Cirrhosis 20 MELD Changes 0 6 months Adverse Events Over Time for Virological Responders - 15 months 10 0 33% of patients 55% of patients -10-20 10% of patients Patients with less severe baseline liver disease (MELD <15 and Child-Pugh A/B) had a higher frequency of event-free survival at 15 months post-treatment than patients with advanced liver disease (MELD >15 and Child-Pugh C) Overall in 329 patients over 15 months: Decompensation 21.3% (n=70) HCC 6.4% (21) Liver transplant 12.2% (40) Deaths 4.9% (16) Cheung, EASL 2016, Oral PS097

Curry et al, NEJM 2015

HCV treatment of patients on the waiting list for transplantation Among candidates for liver transplantation HCV treatment allows BUT Achievement of SVR 12 in 84% of patients With a good safety profile Only 16% of patients withdrew list because of improvement Compete clinical and biochemical response observed in 36% of patients listed for decompensated cirrhosis (<25% for Child B & C pts) Child-Pugh score (<7.5) or MELD score <17 appears to be the best predictor of response Coilly A et al, AASLD 2015; #95

Fernandez-Carillo et al, EASL 2016

Υποτροπή ΗΚΚ μετά θεραπεία με DAAs 58 ασθενείς με ΗΚΚ (BCLC 0 και 1) και πλήρη ανταπόκριση στη θεραπεία (CR) έλαβαν DAA Εναρξη θεραπείας 11 μήνες (mean) μετά CR Ενδιάμεσος χρόνος απεικονιστικής επιβεβαίωσης CR: 1.7 μήνες Υποτροπή ΗΚΚ σε 16 (27.8%) μετά ενδιάμεση παρακολούθηση 3.5 μηνών Ανάλογα αποτελέσματα από ιταλική ομάδα: υποτροπή ΗΚΚ σε 29% ασθενών με ιστορικό ΗΚΚ 12-24w post-treatment Reig M et al, J Hepatol 2016; in press Buonfiglioli et al, EASL 2016

Χρονικά σημεία απεικόνισης υποτροπής ΗΚΚ Reig M et al, J Hepatol 2016 in press

Πιθανές εξηγήσεις Εύρημα από σύμπτωση Μάλλον απίθανο Εμφανίζεται σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο που δεν λάμβαναν θεραπεία με IFN Το ΗΚΚ προϋπήρχε πριν την έναρξη θεραπείας Μάλλον απίθανο γιατι οι ασθενείς είχαν απεικονιστικό έλεγχο Αναγεννητική έξαρση μετά την εκρίζωση του ιού Αμεση επίδραση των DAAs?

Πιθανές εξηγήσεις Επίδραση θεραπείας με DAAs στην ανοσολογική επιτήρηση του καρκίνου Ρόλος της ταχύτατης υποχώρησης της χρόνιας φλεγμονής που πιθανώς επιφέρει περίοδο ελαττωμένης ανοσολογικής επιτήρησης Απελευθέρωση προκλινικών κλώνων καρκινικών κυττάρων Επίδραση θεραπείας με DAAs στην καταστολή της IFN & IFN stimulated genes(isgs) Ανάγκη για στενή παρακολούθηση του συνόλου ασθενών με θεραπεία DAAs με συνεργασία ερευνητών φαρμακοβιομηχανίας

Συμπεράσματα Αναστροφή ηπατικής βλάβης υπό ΝΑ Σημαντική βελτίωση ηπατικής ίνωσης Υποστροφή κίρρωσης Μείωση κλινικών συμβαμάτων σε κιρρωτικούς ασθενείς Ελάττωση πυλαίας υπέρτασης Αύξηση επιβίωσης σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση Μείωση αλλά όχι κατάργηση κινδύνου εμφάνισης ΗΚΚ

Συμπεράσματα Αναστροφή ηπατικής βλάβης υπό DAAs Βελτίωση ηπατικής ίνωσης Πιθανότατη η επίτευξη SVR υπό DAAs να επιφέρει βελτίωση επιβίωσης (ισχύει για SVR υπό IFN) Βελτίωση MELD μείωση επεισοδίων άρσης αντιρρόπησης Πιθανώς δεν ισχύει σε ασθενείς με >>MELD score Ανάγκη διερεύνησης σχέσης μεταξύ SVR υπό DAAs και υποτροπής ΗΚΚ

HCV treatment of patients on the waiting list for transplantation French cohort study (18 centres) 183 pts Cirrhosis Ν=77 HCC Ν=106 OLT N= 24 (31%) Delisted Ν=14 (18%) Improvement Ν=12 (16%) OLT N=57 (54%) Drop out N=6 (6%) Coilly A et al, AASLD 2015; #95

Clinical and biochemical response Child A: 72% Child B: 21% Child C 25% Coilly A et al, AASLD 2015; #95

SVR12 (%) % Patients #SAT-277, Hassanein: Improvement in Markers of Liver Fibrosis and Function in HCV GT4-Infected Patients With Compensated Cirrhosis Receiving Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir With Ribavirin (AGATE-I) Phase 3 study: 120 cirrhotic patients with HCV GT4 received OBV/PTV/r + RBV for 12 (n=59) or 16 (n=61) weeks; 49% and 51% were IFN/RBV-experienced, respectively SVR12 (ITT) 100 80 60 40 SVR12 SVR12 (sensitivity analysis*) 97 98 98 100 100 80 60 40 Improvement in Child-Pugh score CP Score 5 CP Score 6 CP Score >6 2 1 7 6 91 93 Improvements in estimates of liver fibrosis PTW12 improved or static MELD score 4/12 with BL MELD 10 13 decreased 1/2 with BL MELD >14 decreased to 6 9 2/96 with BL MELD 6 9 increased to 10 13 20 0 57 59 57 58 60 61 60 60 12 week 16 week 20 0 113 113 Baseline 113 113 PTW12 Improvements in liver injury biomarkers ALT, AST, and GGT decreased from BL to PTW12 independently of treatment duration * Sensitivity analysis excluded patients who were categorized as either prematurely discontinued study drug with no on-treatment virologic failure or missing follow-up data in the SVR12 window.