Διαβάζοντας την κυταρολογική του θυρεοειδικού όζου Σοφία Τσελένη-Μπαλαφούτα Α Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής ΕΚΠΑ
Η διαγνωστική σημασία της βιοψίας αναβαθμίζεται Α. Με την επικοινώνηση των ευρημάτων μέσω ενός ασφαλούς και εύχρηστου συστήματος αναφοράς(reporting System) Β.Με την εξοικείωση του κλινικού με τις βασικές μικροσκοπικές παραμέτρους,τη σημασία τους,καθώς και περιορισμούς και παγίδες στη μικροσκόπιση(«μικροσκόπιση της κυταρολογικής έκθεσης»)
Βιοψία με λεπτή βελόνη Λήψη υλικού Κλινική αξιολόγηση Μικροσκόπιση
Θυλακιοκυτταρικό καρκίνωμα (WHO 2004) Θηλώδες Ca (PTC) Θυλακιώδες Ca (συμβατικό ή ογκοκυταρικό) Εγκαψωμένο με (μικρή ή ευρεία) διήθηση κάψας Χαμηλής διαφοροποίησης Ca (PDC) Αναπλαστικό Ca
Θυλακιοκυτταρικό καρκίνωμα (WHO 2004) Θηλώδες Ca (PTC) Συμβατικός (κοινός) τύπος(55%) Ειδικές ποικιλίες (18%) Μεικτά πρότυπα(27%) Θυλακιώδες Ca (συμβατικό ή ογκοκυταρικό) Εγκαψωμένο με (μικρή ή ευρεία) διήθηση κάψας Εγκαψωμένο αγγειοδιηθητικό Ca Ευρέως διηθητικό θυλακιώδες Ca Χαμηλής διαφοροποίησης Ca (PDC) Αναπλαστικό Ca
Το διαφοροποιημένο θυρεοειδικό καρκίνωμα (ΔΘΚ) είναι συνήθως θηλώδες καρκίνωμα! Η διάγνωση βασίζεται κυρίως στην παρουσία των χαρακτηριστικών πυρήνων Αποτελεί ετερογενή ομάδα με διάφορες καθιερωμένες ποικιλίες (υποταξινόμηση του θηλώδους) Κάποιες ποικιλίες χαρακτηρίζονται από μοριακές αλλοιώσεις και ιδιαίτερη βιολογική συμπεριφορά
Πυρήνες θηλώδους καρκινώματος (PTC-N) Διόγκωση Επιμήκυνση Διαύγαση Ανωμαλίες πυρηνικής μεμβράνης Εντομές Εγκλειστα
Θυλακιώδης ποικιλία θηλώδους Ca A. Εγκαψωμένος τύπος (υβριδικό νεόπλασμα) Ras μεταλλάξεις συχνές Βιολογική συμπεριφορά οριακής κακοήθειας Σύγχυση με την διάγνωση, που βασίζεται στα πυρηνικά χαρακτηριστικά(πόσο ασφαλή, σε πόση έκταση του όγκου) Δείκτες: HBME 1,Galectin3, Ck19 ήcited1 B. Διηθητικός τύπος B Raf μετάλλαξη συχνή Βιολογικά χαμηλής κακοήθειας Διάγνωση σαφής
Διχογνωμία Πόσο πολλά από τα κριτήρια αρκούν για την διάγνωση και πόση έκταση θα πρέπει να καταλαμβάνουν? Διαγνωστική πρόκληση οι εγκαψωμένες αλλοιώσεις με οριακά πυρηνικά χαρακτηριστικά!
Οριακές θυλακιώδεις αλλοιώσεις WDT-UMP: Παρουσία οριακών πυρηνικών χαρακτήρων FT-UMP: Θυλακιώδες νεόπλασμα με ατυπία και αβέβαιη διήθηση κάψας Η ορολογία είναι βοηθητική για τους παθολογοανατόμους, αλλά συγχητική για τους κλινικούς! Ωστόσο: Οι αλλοιώσεις αυτές επιδεικνύουν γενικά καλοήθη βιολογική συμπεριφορά (Piana et al. 2006, Rivera et al.2009, Sobrinho Simoes et al 2011)
Θυρεοειδικοί όγκοι με θυλακιώδες πρότυπο : Το πρόβλημα Ganly et al. Invasion rather than nuclear features correlates with outcome in encapsulated follicular tumors:further evidence for the reclassification of the encapsulated papillary thyroid carcinoma follicular variant Hum Pathol 2015 Feb 4
Βασικοί περιορισμοί της FNA Αδυναμία διαπίστωσης διηθητικής συμπεριφοράς Ελεγχος τμήματος και όχι ολόκληρης της βλάβης
Βασικά πρότυπα στο επίχρισμα A.Μεγαλοθυλακιώδες Συνήθως καλόηθες! B.Κυτταροβριθές Μικροθυλακιώδες Θηλώδες Συμπαγές Διάχυτο Συνήθως ασαφές/ ύποπτο!
Μεγαλοθυλακιώδες Αφθονο κολλοειδές Κύτταρα σε μονοστοιβάδωση και ελεύθερα Πυρήνες πυκνωτικοί
Κυτταροβριθές (επιθηλιακό) Αίμα με λίγο/καθόλου κολλοειδές Κύτταρα σε θυλάκια, σωρούς, θηλές, συμπαγείς αθροίσεις, χαλαρή συνοχή (διάχυτα) Ανισοκαρύωση, ατυπία, πυρήνες θηλώδους κοκ
«Κυστικό» επίχρισμα Πολλά φαγοκύταρα (μακροφάγα) με χρωστική Διαφορική διάγνωση: Α. Καλοήθεια (κολλοειδές-καλοήθη κύτταρα) Β. Κακοήθεια (κακοήθεις αθροίσεις) Γ. Μή διαγνωστικό επίχρισμα (μόνον φαγοκύτταρα) Δ. Ασαφές/ύποπτο επίχρισμα (άτυπα/οξύφιλα)
Βασικό σύστημα αναφοράς (Reporting System) 1.Ανεπαρκές-ακατάλληλο-μη διαγνωστικό υλικό 2.Καλοήθεια 3.Οριακό-αδιευκρίνιστο 4.Υπόνοια κακοήθειας 5.Κακοήθεια
Οριακό-αδιευκρίνιστο (indeterminate) 1.Ατυπα κύτταρα χωρίς παθογνωμονικούς χαρακτήρες (ενδεχομένως σε καλόηθες κατά τα λοιπά επίχρισμα) 2.Επίχρισμα «γκρίζας ζώνης»: Κυταροβριθή αλλοίωση χωρίς πυρήνες θηλώδους που θα μπορούσε να αντιστοιχεί σε «αδενωματώδη όζο», αδένωμα ή καρκίνωμα (με θυλακικού τύπου κύταρα ή Huerthle (ογκοκύταρα)
UK Royal College of Pathologists Thy 1 Μη διαγνωστικό Thy 2 Μη νεοπλασματικό Thy3a Ατυπία, πιθανή καλοήθεια δυνητικό νεόπλασμα Thy3f Θυλακιώδης αλλοίωση, δυνητικό νεόπλασμα Thy4 Υποπτο για κακοήθεια Thy5 Κακοήθεια
Bethesda :6 tired Reporting System I: Nondiagnostic II:Benign III: AUS FLUS/HLUS IV :Follicular neo or suspicious FN V: Suspicious for malignancy VI: Malignant
Μη διαγνωστικό υλικό (Ι) Ακυτταρικό-ελάχιστα Χωρίς ειδικά στοιχεία(λ.χ. μόνον φαγοκύταρα σε κύστεις) Κακή παρασκευή (επίστρωση-χρώση) Συχνότητα κακοήθειας 1-4% Προβληματισμοί Παρουσία κολλοειδούς Παρουσία ατύπων αθροίσεων Αναντιστοιχία με υπερηχογράφημα
«Μόνον άφθονο κολλοειδές» Παρά την απουσία κυτταρικών στοιχείων η παρουσία αφθόνου κολλοειδούς ερμηνεύεται από τους περισσότερους σαν καλοήθεια («κολλοειδής κύστη») αντίθετα με το υλικό αιμορραγικής κύστης (φαγοκύτταρα) που θεωρείται μη διαγνωστικό. Ωστόσο συνιστάται συνεκτίμηση με την υπερηχογραφική εικόνα.
Ανεπαρκές/ακατάλληλο υλικό Δεν υφίσταται ακριβής ορισμός της επάρκειας Η αξιολόγηση της επάρκειας εξαρτάται από την εμπειρία του κυταροπαθολόγου Ο άπειρος ενδέχεται να ταξινομήσει ένα ανεπαρκές/ακατάλληλο επίχρισμα ως αρνητικό Η πλειονότητα των ψευδώς αρνητικών διαγνώσεων οφείλεται σε ανεπαρκή/ακατάλληλα υλικά
Καλοήθεια (ΙΙ) Προυποθέτει άφθονο υλικό με δυνατότητα ασφαλούς εκτίμησης (κολλοειδείς όζοι, θυρεοειδίτιδες,με σαφείς χαρακτήρες των επιθηλιακών κυττάρων) Πολύ χαμηλό ρίσκο ψευδώς αρνητικού αποτελέσματος Συχνότητα κακοήθειας 0-3%
Οριακό-αδιευκρίνιστο (indeterminate) Ατυπα κύτταρα χωρίς παθογνωμονικούς χαρακτήρες (ενδεχομένως σε καλόηθες κατά τα λοιπά επίχρισμα) Επίχρισμα «γκρίζας ζώνης»(θυλακιώδης αλλοίωση): Κυταροβριθής αλλοίωση χωρίς πυρήνες θηλώδους που θα μπορούσε να αντιστοιχεί σε «αδενωματώδη όζο», αδένωμα ή καρκίνωμα (με θυλακικού τύπου κύταρα ή Huerthle (ογκοκύταρα)
Απροσδιόριστο επίχρισμα (Ατυπα κύταρα ή γκρίζα ζώνη) Bethesda III :AUS FLUS- HLUS (Atypia-Follicular lesion-huerthle cell lesion of uncertain significance) Bethesda IV :-Suspicious Follicular Neo or Suspicious Huerthle cell Neo -Follicular Neoplasia or Huerthle cell Neo
Εστιακή ατυπία (ΙΙΙ) Παρουσία ατύπων αθροίσεων σε κατά τα άλλα «καλόηθες» υπόστρωμα (AUS) Μέτριο-μεγάλο ρίσκο για ψευδώς θετικό Κίνδυνος κακοήθειας 5-15% ΔΔ Λειτουργική ατυπία, αντιθυρεοειδικά, ατυπία σε θυρεοειδίτιδα, εστία νεοπλασίας
FLUS=Θυλακιώδης αλλοίωση (III) HFLUS=Huerthle cell-οξύφιληογκοκυταρική αλλοίωση (ΙΙΙ) Κυτταροβριθείς όζοι με ή χωρίς κάποιου βαθμού ατυπία, με πρόσμιξη «καλοήθων προτύπων Μέτριο έως μεγάλο ρίσκο ψευδώς θετικού Συχνότητα κακοήθειας 5-15%
Νεότερες προτάσεις Η κατηγορία AUS σχετίζεται με υψηλότερο ρίσκο από την FLUS Η ανίχνευση μετάλλαξης B Raf χρήσιμη στην εκτίμηση ρίσκου της AUS (cytological-molecular classification) Ο συνδυασμός Thyroid Imaging Reporting και Bethesda Reporting ενδέχεται να είναι αποδοτικός
Genetic profiling for follicular lesions No magic marker available
Προτεινόμενες παράμετροι διαγνωστικές / προβλεπτικές Ανοσοιστοχημικοί δείκτες (Galectin 3, HBME 1, Ck19, Ret, PPAR γ) Μοριακές μεταβολές (μεταλλαγές B-RAF, RET/PTC,Trk)
B-RAF T 1796A transversion mutation (V600) Διαγνωστικός μοριακός δείκτης για θηλώδες καρκίνωμα (όχι θυλακιώδη ποικιλία!) Θεωρείται απόλυτα ειδικός (100%) η ευαισθησία διαφέρει (25-50%)
Θυλακιώδης νεοπλασία ή υπόνοια (IV) Αποκλειστική παρουσία κυτταροβριθούς προτύπου, κλασσικό ή οξύφιλο (ογκοκυτταρικό- Huerthle cell) Δεν διαχωρίζεται αδένωμα καρκίνωμα (κριτήριο διήθησης απόν) Κίνδυνος κακοήθειας 15-30%
Προτάσεις για υποταξινόμηση της ομάδας IV Ustun et al. Risk stratification in follicular neoplasm:a cytological assessment using the modified Bethesda classification Cancer Cytopathol 2014;122:536-545 Kakudo et al. Subclassification of follicular neoplasms recommended by the Japan thyroid association reporting system of thyroid cytology Int J Endocrinol 2015; epubfeb 4
Υπόνοια κακοήθειας (V) Ατυπο πρότυπο ανάπτυξης / άτυπος κυτταρικός φαινότυπος (επιθηλιακός ή λεμφοκυτταρικός πληθυσμός) χωρίς παθογνωμονικούς χαρακτήρες Μέτριο ρίσκο για ψευδώς θετικό αποτέλεσμα ανάλογα με την εμπειρία Συχνότητα κακοήθειας 65-75%
Κακοήθεια (VI) Σαφείς χαρακτήρες κακοήθους νεοπλασίας Συνήθως τυποποίηση νεοπλασίας (!) Ελάχιστο έως μηδενικό ρίσκο ψευδώς θετικού αποτελέσματος Συχνότητα κακοήθειας 97-99%
Σύσταση χειρισμών με βάση το ρίσκο κακοήθειας ανά κατηγορία Bethesda Κατηγορία Ρίσκο Σύσταση Ι 1-4% Επανάληψη βιοψίας ΙΙ 0-3% Παρακολούθηση ΙΙI 5-15% Επανάληψη βιοψίας IV 15-30% Λοβεκτομή Λοβεκτομή ή σχεδόν ολική V 60-75% θυρ/μη VI 97-99% Σχεδόν ολική θυρ/μή
Η εκτίμηση του ρίσκου κακοήθειας Πρέπει να εξατομικεύεται για κάθε κέντρο και οι χειρισμοί να εξαρτώνται από την εκάστοτε αξιοπιστία της βιοψίας στο συγκεκριμένο κέντρο!
Οι κλινικοί θα πρέπει να «διαβάζουν»στην έκθεση την καταλληλότητα του δείγματος: Την ποσότητα του υλικού (κυτάρων) που αναρροφήθηκε (σε σχέση και με το μέγεθος της αλλοίωσης) Την ειδικότητα των κυτάρων για τη διάγνωση Την διατήρηση των κυτάρων (απουσία υποστροφής-εγκλωβισμού σε αίμα) Την αντιστοιχία με το υπερηχογράφημα ώστε να μπορούν να εκτιμήσουν την ασφάλεια μιας αρνητικής διάγνωσης
Αναρρόφηση εκτός του όζου Μικρός όζος ή δυσχερής πρόσβαση Απειρία του ιατρού Ο κλινικός θα πρέπει να υποπτεύεται αναρρόφηση εκτός, όταν το επίχρισμα δεν αντιστοιχεί στο υπερηχογράφημα (Λ.χ. εικόνα θυρεοειδίτιδας στο επίχρισμα όταν κυστικός όζος στο US!)
Κατά λάθος βιοψία παραθυρεοειδούς Εξαιρετικά δύσκολη η αναγνώριση ιδιαίτερα εάν δεν υπάρχει η κλινική πληροφορία.για αυτό σε κυτταροβριθείς, μη ταξινομούμενες αλλοιώσεις ο κλινικός θα πρέπει μεταξύ άλλων να εξετάζει το ενδεχόμενο παραθυρεοειδικής αλλοίωσης (PTH) Tseleni-Balafouta S. et al. Parathyroid proliferations: a source of diagnostic pitfalls in FNA of thyroid. Cancer 2007; 111(2):130-6
Προκλήσεις στην βιοψία σε νόσο Hashimoto Αντιδραστική ατυπία Μη αναγνώριση συνυπάρχουσας νεοπλασίας (θηλώδους, λεμφώματος) Κυτταροβριθείς οξύφιλοι μεταπλαστικοί όζοι ( oxyphilic nodules ) Διαχωρισμός από βιοψία λεμφαδένα Ινώδης τύπος (υποκυταρικός)
Επιχρίσματα με οξύφιλα κύτταρα Παρατηρούνται σε ένα ευρύ φάσμα διαγνώσεων A. Οξύφιλη (ογκοκυταρική) μετάπλαση (Σε Hashimoto s ή σε οζώδη υπερπλασία) B. Ογκοκυταρική νεοπλασία (καλοήθη ή κακοήθη) C. Θηλώδες Ca D. Μυελοειδές Ca E. Παραθυρεοειδικό αδένωμα
Παγίδες κατά την μικροσκόπιση που οδηγούν σε
Παγίδες κατά την μικροσκόπιση που οδηγούν σε Α. Υποδιάγνωση (ψευδώς αρνητική) Λίγοστό κυταρικό υλικό Υψηλή διαφοροποίηση νεοπλασίας Εκφυλιστικές αλλοιώσεις Διάγνωση κακοήθων κυτάρων ως μεταπλαστικά Συγχητικό background (κολλοειδές, λεμφοκύτταρα) που συγκαλύπτει νεοπλασματική εστία
Παγίδες κατά την μικροσκόπιση που οδηγούν σε Α. Υποδιάγνωση (ψευδώς αρνητική) Λίγοστό κυταρικό υλικό Υψηλή διαφοροποίηση νεοπλασίας Εκφυλιστικές αλλοιώσεις Διάγνωση κακοήθων κυτάρων ως μεταπλαστικά Συγχητικό background (κολλοειδές, λεμφοκύτταρα) που συγκαλύπτει νεοπλασματική εστία Β.Υπερδιάγνωση (ψευδώς θετική) Αφθονο κυταρικό υλικό(«ψευδοκυταροβρίθεια») Αντιδραστικά/λειτουργικά άτυπα κύταρα Εκφυλιστική ατυπία/πολυμορφία Μεταπλαστικά κύτταρα (οξύφιλα,πλακώδη)
Η τελική αξιολόγηση συνεκτιμά όλα τα δεδομένα Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συναντάμε: Σποραδικά άτυπα κύταρα/πυρήνες σε ένα κατά τα λοιπά «καλόηθες» επίχρισμα Κυτταροβριθή επιχρίσματα σε παιδιά, εγκύους, σε υπερπαραθυρεοειδισμό Επιχρίσματα σε ιστορικό αντιθυρεοειδικών ή 131 Ι
Διαβάζοντας την αμφιβολία «Σημειώνουμε τη μικρότητα του υλικού» «Αθροίσεις χωρίς παθογνωμονικούς χαρακτήρες» «Μη αξιολογούμενες αθροίσεις-αθροίσεις εγκλωβισμένες σε αίμα» «Κύτταρα με υπόστροφες αλλοιώσεις» «Συνιστάται παρακολούθηση και επανέλεγχος, συνεκτίμηση, κ.ο.κ»