. ΕΙΣΑΓΩΓΗ. Ο ρόλος της Στατιστικής στην Ιατρική Η εξέλιξη της Ιατρικής από το δογµατισµό, ακόµη και το µυστικισµό, στην επιστηµονική αβεβαιότητα ξεκίνησε τον 7 ο αιώνα. Το κλειδί σ αυτή την εξέλιξη υπήρξε η συλλογή και έγκυρη ερµηνεία των ενδεικτικών στοιχείων, κυρίως ποσοτικών, που παρέχονται από την εφαρµογή στατιστικών µεθόδων στην ιατρική έρευνα. Τις τελευταίες -3 δεκαετίες το πεδίο της ιατρικής στατιστικής εξελίχθηκε ραγδαία και σύνθετες στατιστικές διαδικασίες αποτελούν πλέον ρουτίνα της ιατρικής έρευνας. Αυτό είναι δυνατό λόγω της ανάπτυξης πολλών στατιστικών πακέτων. Η στατιστική παίζει σηµαντικό ρόλο σε πολλές διαδικασίες λήψης αποφάσεων. Στην ιατρική έρευνα είναι πανταχού παρούσα. Η πλειοψηφία των εργασιών που δηµοσιεύονται σε ιατρικά περιοδικά περιέχουν σηµαντική ποσότητα στατιστικού υλικού. Κανένας γιατρός δε µπορεί πλέον να αποφύγει τα στατιστικά αποτελέσµατα, τα οποία συχνά συνδέονται µε το υλικό προώθησης φαρµάκων ή άλλων ιατρικών θεραπειών. Η λογιστική παλινδρόµηση, η παλινδρόµηση Cox για δεδοµένα επιβίωσης, τα γενικευµένα γραµµικά µοντέλα, η ανάλυση παραγόντων, τα µοντέλα τυχαίων επιδράσεων για επαναλαµβανόµενες µετρήσεις και η µπεϋζιανή ανάλυση είναι πλέον κοινός τόπος στην ιατρική βιβλιογραφία. Παραθέτουµε ορισµένα χαρακτηριστικά παραδείγµατα εφαρµογής τη στατιστικής στο χώρο της Ιατρικής: Πριν την κυκλοφορία ενός νέου φαρµάκου, αυτό πρέπει να υποβληθεί σε µια κλινική δοκιµή προκειµένου να επιβεβαιωθεί η αποτελεσµατικότητα µα και η ασφάλειά του. Η µαστεκτοµή πρέπει πάντα να προτείνεται σε ασθενείς µε καρκίνο του µαστού; Ποιοι παράγοντες αυξάνουν τον κίνδυνο εµφάνισης εµφράγµατος του µυοκαρδίου; ιαχείριση ασθενών σε ένα νοσοκοµείο και προγραµµατισµός ανάρρωσης. Σε κρατικό επίπεδο, προγράµµατα κοινωνικής ασφάλισης στηρίζονται στις προβλέψεις µακροζωίας του πληθυσµού. Πού να επενδύσει το κράτος ώστε να µειωθεί η βρεφική θνησιµότητα; Η χρήση ζώνης ασφαλείας και αερόσακου µειώνουν τη πιθανότητα θανατηφόρων τροχαίων; Ο ρόλος λοιπόν της στατιστικής αναφέρεται κυρίως στον ερευνητικό τοµέα των βιοϊατρικών επιστηµών. Στην ανακάλυψη νέων θεραπευτικών αγωγών ή τη σύγκριση εναλλακτικών θεραπευτικών αγωγών. Στα πλαίσια µιας κλινικής δοκιµής, η στατιστική παίζει θεµελιώδη ρόλο σε όλα τα στάδια της, από το σχεδιασµό της και τον υπολογισµό του µεγέθους του δείγµατος, ως την ανάλυση των σχετικών δεδοµένων και τη διατύπωση των συµπερασµάτων. Ο ρόλος της στατιστικής είναι θεµελιώδης και στην περιγραφή των κατανοµών ασθενειών στον ευρύτερο πληθυσµό (επιδηµιολογία). ΚΑΤΕΡΗ ΜΑΡΙΑ (6): «ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ»
Η σηµασία της στατιστικής είναι εµφανής στη διαµόρφωση και διαχείριση των βάσεων δεδοµένων ιατρικής φύσης ενός κρατικού µηχανισµού καθώς και στον προγραµµατισµό της πολιτικής σε ζητήµατα υγείας. Τέλος, ο κλάδος της διαχείρισης νοσοκοµειακών µονάδων προϋποθέτει χρήση στατιστικής µεθοδολογίας.. Βασικές Έννοιες Είναι γνωστό ότι ανάλογα µε τη φύση των δεδοµένων, οι µεταβλητές διαχωρίζονται σε συνεχείς και κατηγορικές. Ανάλογα µε το ρόλο των δεδοµένων στη µελέτη, οι µεταβλητές διαχωρίζονται σε Μεταβλητές Απόκρισης (response): Πρόκειται για τις εξαρτηµένες µεταβλητές. Επεξηγηµατικές Μεταβλητές (explanatory variables): Είναι οι ανεξάρτητες µεταβλητές. Στόχος της στατιστικής ανάλυσης είναι η ανάδειξη του τρόπου που οι επεξηγηµατικές µεταβλητές επηρεάζουν τις αποκρίσεις. Για το λόγο αυτό, οι επεξηγηµατικές µεταβλητές ονοµάζονται και προγνωστικοί παράγοντες. Μεταβλητές Ελέγχου (control variables): Η µεταβλητή ελέγχου έχει σταθερή τιµή σε όλο το υπό ανάλυση δείγµα. Θεραπευτική Αγωγή (treatment): Στις µελέτες, η πλειοψηφία των αγωγών είναι φαρµακευτικές (πολλές φορές οι ενδιαφερόµενοι και χρηµατοδότες της µελέτης είναι φαρµακευτικές εταιρείες). Όµως, η υπό έλεγχο θεραπευτική αγωγή µπορεί να είναι κάποια χειρουργική επέµβαση, ακτινοθεραπεία, διαφορετικές µορφές ιατρικών συµβουλών (π.χ. διατροφή και φυσική άσκηση µετά από έµφραγµα) ή εναλλακτικές µορφές management ασθενών (π.χ. περίθαλψη στο νοσοκοµείο ή στο σπίτι). Οµάδα Ελέγχου: Η οµάδα των υποκειµένων ή ασθενών η οποία σε µια κλινική µελέτη δε λαµβάνει τη νέα υπό έρευνα θεραπεία ή δεν εκτίθεται στον υπό έλεγχο παράγοντα (αλλά διαφοροποιείται από την πειραµατική οµάδα µόνο ως προς αυτό) και χρησιµοποιείται για σύγκριση µε την πειραµατική οµάδα. Placebo: Μια µη-ενεργή ουσία που µοιάζει µε φάρµακο και χορηγείται πειραµατικά ή για ψυχολογικούς λόγους..3 Βασικές Κατανοµές ιωνυµική Poisson Κανονική Εκθετική ΚΑΤΕΡΗ ΜΑΡΙΑ (6): «ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ»
. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΥ ΜΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ Ανάλογα µε τη µέθοδο ελέγχου του σχεδιασµού της έρευνας, µια µελέτη µπορεί να είναι πειραµατική, ηµι-πειραµατική ή παρατηρητική: Πειραµατική Μελέτη (experimental): Σχεδιάζεται η µέτρηση των µεταβλητών απόκρισης, που εξαρτώνται από τις επεξηγηµατικές µεταβλητές. Καθορίζεται αυστηρά το πλαίσιο της µελέτης και ελέγχονται απόλυτα οι συνθήκες του πειράµατος. Ο πιο σηµαντικός παράγοντας ενός πειραµατικού σχεδιασµού είναι η τυχαιοποίηση (randomization). Ηµι-πειραµατική Μελέτη (quasi-experimental): Σχεδιάζεται όπως και η πειραµατική µελέτη, µόνο που δε γίνεται τυχαιοποίηση. Παρατηρητική Μελέτη (observational): Σε µία παρατηρητική µελέτη ο ερευνητής δεν έχει κανένα έλεγχο σχετικά µε την ανάθεση θεραπείας ή την έκθεση σε κάποιο παράγοντα. Τα υποκείµενα της µελέτης καθορίζουν από µόνα τους το επίπεδο έκθεσής τους στον παράγοντα και ο ερευνητής απλά παρακολουθεί τι θα τους συµβεί. Είναι πιθανό οι οµάδες που σχηµατίζονται να διαφέρουν σηµαντικά και σε άλλα χαρακτηριστικά, διαφορετικά από τον παράγοντα έκθεσης. Ως προς τη µέθοδο δειγµατοληψίας, παρατηρούµε ότι σε µια µελέτη µπορεί η ανάθεση των συµµετεχόντων στις οµάδες ενδιαφέροντος να γίνεται τυχαία ή οι συµµετέχοντες να έχουν δικαίωµα επιλογής. Ανάλογα µε τη χρονική διαδοχή, µια µελέτη µπορεί να είναι προοπτική ή αναδροµική. Προοπτική (prospective): ΟΙ συµµετέχοντες εντοπίζονται από την αρχή της «θεραπείας» τους και ο ερευνητής τους ακολουθεί και καταγράφει την πορεία τους. Αναδροµική (retrospective): Τα δεδοµένα συλλέγονται µε τη µία και ταυτόχρονα οι συµµετέχοντες στη µελέτη ταξινοµούνται στις οµάδες κατηγοριών. Μία πειραµατική ή ηµι-πειραµατική µελέτη είναι πάντα προοπτική ενώ µια παρατηρητική µελέτη µπορεί να είναι προοπτική ή αναδροµική. Χαρακτηριστικά Είδη Ιατρικών Μελετών Case-Control Study: Πρόκειται για αναδροµικές παρατηρητικές µελέτες στις οποίες οι συµµετέχοντες χωρίζονται σε δύο οµάδες ανάλογα µε το αν εµφανίζουν ή όχι την υπό µελέτη ασθένεια. Cross-Sectional Study: Μελετά διαφορές µεταξύ υπο-πληθυσµών (δύο ή περισσότερων) σε διαφορετικές ηλικίες (σε σταθερό χρόνο). Σε αντιδιαστολή είναι µια longitudinal µελέτη στην οποία οι διαφορές µελετιούνται διαχρονικά. ΚΑΤΕΡΗ ΜΑΡΙΑ (6): «ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ» 3
Κλινική δοκιµή (clinical trial): Μία προσεκτικά σχεδιασµένη προοπτική, πειραµατική ιατρική µελέτη που επιχειρεί να απαντήσει σε ένα σύνολο ερωτηµάτων, ορισµένων µε σαφήνεια, σε σχέση µε τις επιδράσεις µιας ή περισσοτέρων θεραπευτικών αγωγών. Cohort Study: Πρόκειται για προοπτικές ηµι-πειραµατικές ιατρικές µελέτες. ιαφοροποιούνται από τις κλινικές δοκιµές ως προς την τυχαιοποίηση. Στις µελέτες αυτές δε γίνεται τυχαιοποίησης και οι συµµετέχοντες έχουν το δικαίωµα επιλογής της οµάδας στην οποία θα ενταχθούν. Παρατηρήσεις Μελέτες όπου οι πειραµατικές µονάδες είναι ζώα σαφέστατα δεν εµπίπτουν στις κλινικές δοκιµές αν και αποτελούν το πρώτο στάδιο µιας ιατρικής έρευνας για τον έλεγχο της καταλληλότητας και ασφάλειας φαρµάκων (preclinical research). Οι δοκιµές πεδίου (field trials) εµβολίων και δοκιµές κυρίως πρόληψης αν και αντιµετωπίζουν πολλά κοινά επιστηµονικά και ηθικά ζητήµατα µε τις κλινικές δοκιµές, δεν λογίζονται ως τέτοιες.. Κλινικές οκιµές Οι φαρµακολογικές κλινικές δοκιµές ταξινοµούνται συνήθως ως εξής: Φάσης Ι : Έλεγχος Τοξικότητας Έυρεση δόσης. Φάσης ΙΙ : Αρχική κλινική διερεύνηση αποτελεσµατικότητας της θεραπευτικής αγωγής. Φάσης ΙΙΙ : Πλήρης αξιολόγηση της θεραπευτικής αγωγής συγκριτικές µελέτες. Φάσης ΙV : Παρακολούθηση µετά τη κυκλοφορία Extended Safety. Υπάρχουν επίσηµες Οδηγίες ή Εγκύκλιοι που διασφαλίζουν τον τρόπο διεξαγωγής µιας κλινικής δοκιµής και εκδίδονται από κρατικούς οργανισµούς [ΕΟΦ, Food and Drug Administration (FDA, ΠΑ), Committee on Safety of Medicines (M.B.)] Για περισσότερα στις κλινικές δοκιµές βλ. Παπαϊωάννου και Φερεντίνος (), σελ. 9. ΚΑΤΕΡΗ ΜΑΡΙΑ (6): «ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ» 4
3. ΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΤΕΣΤ ιαγνωστικό τεστ (screening test) είναι η εφαρµογή ενός τεστ σε υποκείµενα που δεν έχουν εµφανίσει ακόµη κλινικά συµπτώµατα µε σκοπό την ταξινόµησή τους µε βάση την πιθανότητα να πάσχουν ή όχι από µια συγκεκριµένη ασθένεια. Ένα διαγνωστικό τεστ αποτυπώνεται στον πίνακα που ακολουθεί Ασθένεια Τεστ ναι όχι Θετικό Αρνητικό Τεστ «θετικό» ή «αρνητικό» σηµαίνει θετική ή αρνητική διάγνωση αντίστοιχα για την υπό έλεγχο ασθένεια, η οποία στην πραγµατικότητα υφίσταται (ασθένεια = ναι) ή όχι. 3. Ευαισθησία και Ειδικότητα Σε ένα πρόβληµα διαγνωστικού ελέγχου ορίζονται οι παρακάτω πιθανότητες: Ευαισθησία (sensititvity) του ελέγχου ευαισθησία= P(τεστ + ασθενης) Ειδικότητα (specificity) του ελέγχου ειδικότητα= P(τεστ µηασθενης) ηλαδή ευαισθησία ενός διαγνωστικού ελέγχου είναι η πιθανότητα σωστής θετικής διάγνωσης της ασθένειας ενώ ειδικότητα είναι αντίστοιχα η πιθανότητα σωστής αρνητικής διάγνωσης. Για τις πιθανότητες λανθασµένης διάγνωσης θα ισχύει λοιπόν: Πιθανότητα λανθασµένου αρνητικού (false negative) = - ευαισθησία Πιθανότητα λανθασµένου θετικού (false positive) = - ειδικότητα Με βάση το θεώρηµα ολικής πιθανότητας, προκύπτει για το ολικό σφάλµα λανθασµένης ταξινόµησης: ποσοστό ολικού σφάλµατος λανθασµένης ταξινόµησης = P(λανθασµένου θετικού) P(υγιής)+ P(λανθασµένου αρνητικού) P(ασθενής) ΚΑΤΕΡΗ ΜΑΡΙΑ (6): «ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ» 5
Παρατήρηση Αν δούµε το παραπάνω διαγνωστικό τεστ ως ένα κλασικό πρόβληµα ελέγχου υποθέσεων µε µηδενική υπόθεση την ύπαρξη της ασθένειας, τότε διαπιστώνουµε ότι η πιθανότητα λανθασµένου αρνητικού είναι η πιθανότητα σφάλµατος τύπου Ι ενώ η πιθανότητα λανθασµένου θετικού είναι η πιθανότητα σφάλµατος τύπου ΙΙ. ηλαδή, ευαισθησία = - P(σφάλµα τύπου Ι) = -α ειδικότητα = - P(σφάλµα τύπου ΙΙ) = -β Καθώς τα α και β δε µπορεί να ελαχιστοποιούνται ταυτόχρονα, η ευαισθησία και η ειδικότητα δε θα µπορούν να µεγιστοποιούνται ταυτόχρονα. ο Παράδειγµα Τεστ Pap για τη διάγνωση του καρκίνου γυναικολογικών οργάνων. Μελέτη,, γυναικών σε 36 κυτταρολογικά εργαστήρια σε 44 πολιτείες των ΗΠΑ. Καρκίνος Pap-test ναι όχι Θετικό 7 86385 Αρνητικό 3 8353 Για τα δεδοµένα αυτά, οι πιθανότητες που ορίσαµε πριν εκτιµούνται ως: ευαισθησία = P(τεστ + καρκινος) = 7.8434 83 = ειδικότητα = P(τεστ υγειης) = 8353.836 99996 = ποσοστό λανθασµένου αρνητικού (false negative) = - ευαισθησία = -.8434 =.566 ποσοστό λανθασµένου θετικού (false positive) = - ειδικότητα = -.836 =.864 ποσοστό ολικού σφάλµατος = 86385 99996 + 3 83 =.864 99996 83 ΚΑΤΕΡΗ ΜΑΡΙΑ (6): «ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ» 6
ο Παράδειγµα Στα πλαίσια µιας µελέτης, 8 άτοµα υποβλήθηκαν σε ακτινογραφία θώρακος προκειµένου να διαγνωστεί η ύπαρξη φυµατίωσης. Τα αποτελέσµατα δίνονται στον πίνακα που ακολουθεί. Φυµατίωση X-ray ναι όχι Θετικό 5 Αρνητικό 8 739 Για τα δεδοµένα αυτά, οι πιθανότητες που ορίσαµε πριν εκτιµώνται ως: ευαισθησία = P(τεστ + ασθενής) =.7333 3 = ειδικότητα = P(τεστ υγιής) = 739.975 79 = ποσοστό λανθασµένου αρνητικού (false negative) = ευαισθησία =.7333 =.667 ποσοστό λανθασµένου θετικού (false positive) = ειδικότητα =.975 =.85 ποσοστό ολικού σφάλµατος = 5 79 8 3 + =.34 79 8 3 8 3. Προβλεπτική Αξία (predictive value) Η προβλεπτική αξία ενός διαγνωστικού ελέγχου είναι η εκ των υστέρων πιθανότητα να αποφανθεί σωστά σχετικά µε την ύπαρξη ή µη της νόσου, δηλαδή η πιθανότητα όταν το τεστ είναι θετικό το υποκείµενο να είναι πράγµατι ασθενής και η πιθανότητα όταν το τεστ είναι αρνητικό, το υποκείµενο να είναι υγιές. Έχουµε λοιπόν δύο είδη προβλεπτικής αξίας, την θετική προβλεπτική αξία (positive predictive value) PPV= P(ασθενης τεστ + ) και την αρνητική προβλεπτική αξία (negative predictive value) ΝPV= P(υγιης τεστ ). Χρησιµοποιώντας το θεώρηµα του Bayes, οι προβλεπτικές αξίες ενός διαγνωστικού ελέγχου ορίζονται βάσει της ευαισθησίας και της ειδικότητάς του µέσω των παρακάτω τύπων ΚΑΤΕΡΗ ΜΑΡΙΑ (6): «ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ» 7
( ευαισθησια) ( επιπολασµος ) PPV =, ( ευαισθησια ) ( επιπολασµος )+(- ειδικοτητα ) (- επιπολασµος ) ( ειδικοτητα) (- επιπολασµος ) NPV =, ( ειδικοτητα ) (- επιπολασµος )+(- ευαισθησια ) ( επιπολασµος ) όπου επιπολασµός (prevalence) της νόσου είναι η εκ των προτέρων πιθανότητα εµφάνισης της νόσου επιπολασµος = P( νοσος ). Σε ένα διαγνωστικό έλεγχο, εκτός από την ευαισθησία ενδιαφερόµαστε και για τη θετική προβλεπτική του αξία. ο Παράδειγµα (συνέχεια ) Το έτος που πραγµατοποιήθηκε η έρευνα, στο γενικό πληθυσµό παρατηρήθηκαν 9.3 περιστατικά φυµατίωσης ανά του πληθυσµού, δηλαδή ο επιπολασµός της νόσου ήταν επιπολασµός=.93. Έτσι, η θετική προβλεπτική αξία του διαγνωστικού ελέγχου φυµατίωσης ισούται µε ( ευαισθησια) ( επιπολασµος ) PPV = ( ευαισθησια ) ( επιπολασµος )+(- ειδικοτητα ) (- επιπολασµος ) (.7333) (.93) = =.39. (.7333) (.93)+(.85) (.99997) Συνεπώς, για κάθε θετικές ακτινογραφίες θώρακος, µόνο οι 39 καταδεικνύουν πραγµατικά περιστατικά φυµατίωσης. Αυτό αποτελεί την εκ των υστέρων πιθανότητα της νόσου, δεδοµένου της θετικής ακτινογραφίας. Πριν γίνει η ακτινογραφία, ένα υποκείµενο που θα επιλεγεί τυχαία από το γενικό πληθυσµό έχει πιθανότητα νόσου (εκ των προτέρων) ίση µε.93. Παρά το γεγονός ότι οι 9976 από τους µε θετική ακτινογραφία θώρακος δεν πάσχουν από φυµατίωση, ο διαγνωστικός αυτό έλεγχος αύξησε τη πιθανότητα ανίχνευσης της νόσου καθώς η πιθανότητα να πάσχει από φυµατίωση ένα άτοµο µε θετική ακτινογραφία είναι 5.7 (=.39/.93) φορές µεγαλύτερη της αντίστοιχης πιθανότητας ενός ατόµου τυχαία επιλεγµένου από το γενικό πληθυσµό. Παρατήρηση Θα περίµενε κανείς, εφόσον το τεστ είναι θετικό η PPV να είναι µεγάλη. Παρατηρούµε ότι αυτό δε συµβαίνει καθώς η θετική προβλεπτική αξία ενός ελέγχου συνήθως δεν είναι µεγάλη. Το γεγονός αυτό οφείλεται στο µικρό (συνήθως) επιπολασµό. Προκειµένου να αυξηθεί η θετική προβλεπτική αξία ενός διαγνωστικού ελέγχου αρκεί να αυξήσουµε τον επιπολασµό της νόσου, γεγονός που επιτυγχάνεται µέσω της εφαρµογής του διαγνωστικού ελέγχου σε οµάδες υψηλού κινδύνου, όπου η πιθανότητα της νόσου είναι ψηλότερη σε σχέση µε το γενικό πληθυσµό. ΚΑΤΕΡΗ ΜΑΡΙΑ (6): «ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ» 8
4. ΖΕΥΓΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΕΝΩΝ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΩΝ Πολλές φορές μας ενδιαφέρει η ανάλυση ζευγών συσχετισμένων παρατηρήσεων, όπου τα ζεύγη έχουν προέλθει μετρώντας το ίδιο χαρακτηριστικό είτε στο ίδιο άτομο σε διαφορετικές χρονικές στιγμές είτε σε διαφορετικά άτομα που όμως είναι συσχετισμένα μεταξύ τους. Στις περιπτώσεις που το χαρακτηριστικό είναι κατηγορικό, τα δεδομένα αποδίδονται από ένα διδιάστατο τετραγωνικό πίνακα IxI, που οι μεταβλητές ταξινόμησής του είναι σύμμετρες. Τα δεδομένα της διαγωνίου του πίνακα αντιστοιχούν σε περιπτώσεις με ταυτόσιμες αποκρίσεις στη γραμμή και τη στήλη του πίνακα. Το ενδιαφέρον επικεντρώνεται στα μη-διαγώνια στοιχεία του πίνακα, δηλ. Σε αυτά που αντιπροσωπεύουν αλλαγή κατάστασης. Βασική υπόθεση ενδιαφέροντος σε αυτό το πλαίσιο είναι η υπόθεση της ομοιογένειας περιθωρίου (marginal homogeneity), δηλαδή της I : π i = π i, i =,..., I, οπου π i = π ij και π i = π ji. j= I j= 4. Σύγκριση Συσχετισμένων Ποσοστών Τεστ του McNemar Στην ειδική περίπτωση δίτιμης μεταβλητής απόκρισης (I=), ο σχετικός πίνακας είναι n n n n και η υπόθεση της ομοιογένειας περιθωρίου ισοδυναμεί με την υπόθεση συμμετρίας : π = π. Ο έλεγχος της παραπάνω υπόθεσης έναντι της : π π γίνεται μέσω του τεστ του McNemar (947) ή ισοδύναμα Z = X n n ( n n + n n ~ N(,) = ~ X. n + n ) Το παραπάνω τεστ βασίζεται στη δεσμευμένη κατανομή του n, δοθέντος ότι * περιοριζόμαστε στα μη-διαγώνια στοιχεία n = n + n, που είναι * n ~ B( n, ), p ΚΑΤΕΡΗ ΜΑΡΙΑ (6): «ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ» 9
π όπου p = π + π. Κάτω από τη μηδενική υπόθεση, θα ισχύει p =. Το (-α)% Διάστημα Εμπιστοσύνης για τη διαφορά των κατανομών περιθωρίου δ = π π είναι d ± z ˆ( ) a /σ d, όπου d είναι η διαφορά των αντίστοιχων δειγματικών ποσοστών περιθωρίου, n n d = p p =, και ˆ σ ( d) = ( p ) ( ) + p p p n. n Παράδειγμα Στον πίνακα που ακολουθεί διασταυρώνονται οι απαντήσεις 85 ατόμων στις ερωτήσεις «Πιστεύετε ότι κάποιος που πάσχει από μια ανίατη ασθένεια έχει το δικαίωμα να τερματίσει τη ζωή του;» και «Σε περίπτωση ανίατης και επώδυνης ασθένειας, πιστεύετε ότι πρέπει να επιτρέπεται στους γιατρούς να τερματίζουν ανώδυνα τη ζωή του ασθενή αν κάτι τέτοιο απαιτηθεί από τον ίδιο και την οικογένειά του;». Να συγκριθούν τα ποσοστά αποδοχής της ευθανασίας και της αυτοκτονίας σε περιπτώσεις ανίατων επώδυνων παθήσεων. Ευθανασία Αυτοκτονία ναι όχι ναι 97 9 όχι 3 435 Παρατηρείται ισχυρή συνάφεια μεταξύ των απαντήσεων στις δύο παραπάνω ερωτήσεις, καθώς το δειγματικό odds ratio ισούται με 6.9 και το αντίστοιχο 95% ΔΕ είναι (9.9, 34.8). Το δειγματικό ποσοστό αποδοχής της αυτοκτονίας είναι p =. 65 και το αντίστοιχο της ευθανασίας p =. 7. Το 95% ΔΕ για τη διαφορά των κατανομών περιθωρίου δ = π π είναι (-.6, -.68). Έτσι το ποσοστό αποδοχής της ευθανασίας είναι από 6.8% ως 6.% υψηλότερο του αντίστοιχου ποσοστού της αυτοκτονίας. Το τεστ του McNemar ισούται με n n 9 3 3 Z = = = = 6.65 n + n 9 + 3 7.7 και παρέχει ισχυρή ένδειξη για διαφοροποίηση των ποσοστών αποδοχής της αυτοκτονίας και της ευθανασίας, με υψηλότερο το ποσοστό αποδοχής της ευθανασίας, ΚΑΤΕΡΗ ΜΑΡΙΑ (6): «ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ»
4. Πολλαπλοί x Πίνακες Τεστ των Cochran Mantel - aenszel Έστω ότι διαθέτουμε Κ ανεξάρτητους x πίνακες συνάφειας = n n n n = n n n n =K n Κ n Κ n Κ n Κ Φυσικό Πλαίσιο: Μελετούμε το πρόβλημα της εμφάνισης ή όχι μιας ασθένειας (π.χ. καρκίνος) σε σχέση με την ύπαρξη ή μη ενός παράγοντα (π.χ. κάπνισμα). Τα στοιχεία της μελέτης αυτής αποδίδονται σε έναν x πίνακα συνάφειας. Διαθέτουμε Κ ανεξάρτητες μελέτες του ίδιου προβλήματος (σε διαφορετικές χρονικές στιγμές ή διαφορετικά κέντρα) ή τα άτομα που μετείχαν στην έρευνα ταξινομούνται και βάσει ενός άλλου χαρακτηριστικού (π.χ. ηλικία) σε Κ ομάδες. Το Cochran-Μantel-aenszel X τεστ ερευνά αν υπάρχει σχέση μεταξύ των δύο χαρακτηριστικών για όλα τα επίπεδα (Κ το πλήθος) του τρίτου παράγοντα (στρώματα). Ελέγχει δηλαδή τη μηδενική υπόθεση : Τα δύο χαρακτηριστικά (π.χ. ασθένεια παράγοντας) είναι υπό συνθήκη ανεξάρτητα δοθέντος του επιπέδου του τρίτου παράγοντα (K στρώματα). Βασίζεται στο ότι για κάθε x υποπίνακα, δοθέντων των κατανομών περιθωρίου ( n, n, n, n ), η συχνότητα n ακολουθεί υπεργεωμετρική κατανομή. Κάτω από την ισχύει n n μ = = και E( n ) n n n n n σ = Var( n ) = n ( n ) Καθώς οι συχνότητες n (=,,K) είναι ανεξάρτητες μεταξύ τους, το στατιστικό τεστ συνδυάζει πληροφορία από τους K υποπίνακες, συγκρίνοντας το n με την αναμενόμενη τιμή του κάτω από την. Έτσι, το στατιστικό των Cochran-Μantel-aenszel είναι [ n μ ] CM = X, σ όπου η δηλώνει τη μη ύπαρξη σχέσης μεταξύ παράγοντα και ασθένειας για όλα τα στρώματα.. ΚΑΤΕΡΗ ΜΑΡΙΑ (6): «ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ»
Παρατηρήσεις. Οι Μantel-aenszel (959) πρότειναν το παραπάνω τεστ με μια διόρθωση συνέχειας n. n. n.. n M = N(,). n. n. n. n. n ( n.. )... Ο Cochran (954) πρότεινε ένα παρόμοιο στατιστικό. Θεώρησε ότι οι γραμμές κάθε x υποπίνακα προέρχονται από δύο ανεξάρτητες διωνυμίες κατανομές (αντί της υπεργεωμετρικής) και κατέληξε στο παραπάνω στατιστικό, με διαφορετική όμως διακύμανση n n nn σ = Var( n ) =. 3 n 3. Όταν Κ=, τότε το τεστ των Cochran - Μantel-aenszel ισοδυναμεί το τεστ του McNemar. Παράδειγμα (Armitage & Berry, 987, p. 46) Σε ανεξάρτητες αναδρομικές μελέτες, ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και μάρτυρες ταξινομούνται ως καπνιστές ή μη, όπως δείχνουν οι πίνακες που ακολουθούν. Κάπνισμα (=) Ασθενείς 83 3 86 Μάρτυρ. 7 4 86 55 7 7 Κάπνισμα (=) Ασθενείς 9 3 93 Μάρτυρ. 7 43 7 37 46 363 Κάπνισμα (=3) Ασθενείς 9 7 36 Μάρτυρ. 8 9 6 36 Κάπνισμα (=4) Ασθενείς 4 3 444 Μάρτυρ. 99 3 43 7 63 874 Κάπνισμα (=5) Ασθενείς 35 7 357 Μάρτυρ. 96 6 357 646 68 74 Κάπνισμα (=6) Ασθενείς 6 3 63 Μάρτυρ. 6 7 33 66 3 96 Κάπνισμα (=7) Ασθενείς 459 8 477 Μάρτυρ. 534 8 65 993 99 9 Κάπνισμα (=8) Ασθενείς 499 9 58 Μάρτυρ. 46 56 58 ΚΑΤΕΡΗ ΜΑΡΙΑ (6): «ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ»
96 75 36 Κάπνισμα (=9) Ασθενείς 45 39 49 Μάρτυρ. 79 636 365 8 675 855 Υπολογίζουμε: Κάπνισμα (=) Ασθενείς 6 5 65 Μάρτυρ. 59 8 87 59 33 55 n = 83+9+ +45+6 = 3793 n. n. = n.. 86 55 7 + 93 37 363 + + 65 59 55 = = 3554.85 n. n. n. n. 86 55 86 7 = n.. (.. n ) 7 7 = = 93.7 και τελικά: CM = 93 37 7 46 65 59 87 33 + + + 363 36 55 55 + n. n. [ n ] n.. n. n. n. n. n.. ( n.. ) = [3793 3554.85] 93.7 = 93.6 = Επειδή η τιμή του X X M >,.5 =3.84, είναι στατιστικώς σημαντική (p<.5, για την ακρίβεια p-value = 8.689x -66 ), απορρίπτεται η Η της μη σχέσης μεταξύ καπνίσματος και εμφάνισης καρκίνου για όλα τα στρώματα (Κ=). Παρατήρηση Θα μπορούσε κανείς να χρησιμοποιήσει τον τύπο του της συνέχειας (continuity correction) X M με τη διόρθωση X M = n. n. [ n.5] n.. n. n. n. n. n.. ( n.. ) που για το παράδειγμά μας δίνει X M = [3793 3554.85.5] 93.7 = 9.37 ΚΑΤΕΡΗ ΜΑΡΙΑ (6): «ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ» 3