Ασθενείς με πνευμονική εμβολή Δούμας Μιχαήλ Παθολόγος Β ΠΠ Κλινική ΑΠΘ
Η ΠΕ με την εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση (DVT) αποτελούν εκδηλώσεις της ίδιας πολυπαραγοντικής αγγειακής νόσου της φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου Μεταξύ ατόμων με πρόσφατη DVT περίπου το 50% παρουσιάζουν ΠΕ στο σπινθηρογράφημα (κλινικά ασυμπτωματική) Στο 70% των ατόμων με ΠΕ αποδεικνύεται παρουσία DVT (εάν χρησιμοποιηθούν ευαίσθητες διαγνωστικές μέθοδοι) Το ποσοστό θνησιμότητας από ΠΕ κυμαίνεται από 7-11% εντός 2 εβδομάδων από τη διάγνωση
Number of deaths per annum VTE is a major cause of death in Europe 600,000 Deaths resulting from VTE 543,454 500,000 400,000 300,000 200,000 100,000 0 Combined deaths 209,926 Transport accident Prostate cancer Breast cancer AIDS Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007
Παράγοντες κινδύνου Barker, Anesth Crit Care Pain 2011
Προδιαθεσικοί παράγοντες θρομβοεμβολικής νόσου: Υψηλής βαρύτητας κάταγμα ισχίου/κάτω άκρου χειρουργική επέμβαση άρθρωσης ισχίου/γόνατος μείζονες επεμβάσεις κοιλιάς/πυέλου σοβαρό τραύμα τραυματισμός σπονδυλικής στήλης Ενδιάμεσης βαρύτητας αρθροσκοπική επέμβαση γόνατος καρδιακή/αναπνευστική ανεπάρκεια θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης/αντισυλληπτικά ιστορικό ΑΕΕ / θρομβοεμβολικής νόσου κακοήθεια / χημειοθεραπεία κεντρική φλεβική γραμμή λοχεία θρομβοφιλία
Προδιαθεσικοί παράγοντες θρομβοεμβολικής νόσου: Χαμηλής βαρύτητας κατάκλιση ακινησία (ταξίδι μεγάλης διάρκειας παχυσαρκία κύηση μεγάλη ηλικία λαπαροσκοπικό χειρουργείο κιρσοί κάτω άκρων Η ΠΕ & η DVT αποτελούν κλινικές εκδηλώσεις της θρομβοεμβολικής νόσου και έχουν τους ίδιους προδιαθεσικούς παράγοντες
Παθοφυσιολογία
Venous thrombosis
Co-agulation cascade
Διάγνωση
Κλινική εικόνα πνευμονικής εμβολής:
Κλινική πιθανότητα πνευμονικής εμβολής PESI score - >=1 high-risk Jimenez, Am J Resp Crit Care Med 2010
Κλινική πιθανότητα πνευμονικής εμβολής Wells, Thromb Hemost 2000
Κλινική πιθανότητα πνευμονικής εμβολής Revised Geneva score Le Galle, Annals Intern Med 2006
CT πνευμονική αγγειογραφία Doumas, ESH 2014
Αντιμετώπιση
Διαστρωμάτωση κινδύνου:
Αντιμετώπιση θρομβοεμβολικής νόσου Agnelli, Best Pract Res Clin Hemat 2013
Σύγκριση ευρωπαϊκών-αμερικανικών οδηγιών Cohen, Thromb Res 2014
Εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση
Cumulative event rate (%) EINSTEIN DVT: primary efficacy outcome time to first event 4.0 3.0 2.0 1.0 Enoxaparin/VKA (N=1718) Rivaroxaban (N=1731) HR=0.68; p<0.001 (non-inferiority) RR=32% 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Number of subjects at risk Rivaroxaban 1731 1668 1648 1621 1424 1412 1220 400 369 363 345 309 266 Enoxaparin/ VKA 1718 1616 1581 1553 1368 1358 1186 380 362 337 325 297 264 RR, relative risk The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010
Cumulative event rate (%) EINSTEIN DVT: principal safety outcome (composite of major or non-major clinically relevant bleeding) 14 12 10 8 6 4 2 Enoxaparin/VKA (N=1711) Rivaroxaban (N=1718) Number of subjects at risk Rivaroxaban 1718 1585 1538 1382 1317 1297 715 355 338 304 278 265 140 Enoxaparin/ VKA 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) 1711 1554 1503 1340 1263 1238 619 338 321 287 268 249 118 The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010
EINSTEIN DVT: principal safety outcome analysis Rivaroxaban (N=1718) Enoxaparin/VKA (N=1711) HR (95% CI) n (%) n (%) p-value First major or non-major clinically relevant bleeding 139 (8.1) 138 (8.1) 0.97 (0.76 1.22) p=0.77 Major bleeding 14 (0.8) 20 (1.2) 0.65 (0.33 1.30) p=0.21 Contributing to death 1 (<0.1) 5 (0.3) In a critical site 3 (0.2) 3 (0.2) Associated with fall in haemoglobin 2 g/dl and/or transfusion of 2 units 10 (0.6) 12 (0.7) Non-major clinically relevant bleeding 126 (7.3) 119 (7.0) Patients could have one or more bleeding events Safety population The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010
Πνευμονική εμβολή
Cumulative event rate (%) EINSTEIN PE: primary efficacy outcome: time to first event 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 Rivaroxaban N=2419 Enoxaparin/VKA N=2413 HR=1.12; p<0.0026 (non-inferiority) ITT population 0.0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban 2419 2350 2321 2303 2180 2167 2063 837 794 785 757 725 672 Enoxaparin/VKA 2413 2316 2295 2273 2155 2146 2050 835 787 772 746 722 675 The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012
EINSTEIN PE: principal safety outcome: major or non-major clinically relevant bleeding Cumulative event rate (%) Number of patients at risk Safety population 15 Enoxaparin/VKA 14 13 N=2405 12 11 10 9 8 Rivaroxaban 7 N=2412 6 5 4 3 2 1 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Rivaroxaban 2412 2183 2133 2024 1953 1913 1211 696 671 632 600 588 313 Enoxaparin/VKA 2405 2184 2115 1990 1923 1887 1092 687 660 620 589 574 251 The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012
Cumulative event rate (%) EINSTEIN PE: major bleeding 3.0 2.5 2.0 Enoxaparin/VKA N=2405 1.5 1.0 0.5 Rivaroxaban N=2412 0.0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban 2412 2281 2248 2156 2091 2063 1317 761 735 700 669 659 350 Enoxaparin/VKA 2405 2270 2224 2116 2063 2036 1176 746 719 680 658 642 278 Safety population The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012
EINSTEIN PE: principal safety outcome analysis: major or non-major clinically relevant bleeding First major or non-major clinically relevant bleeding event Rivaroxaban (N=2412) Enoxaparin/VKA (N=2405) n (%) n (%) 249 (10.3) 274 (11.4) Major bleeding 26 (1.1) 52 (2.2) Contributing to death 2 (<0.1) 3 (0.1) In a critical site 7 (0.3) 26 (1.1) Associated with fall in haemoglobin 2 g/dl and/or transfusion of 2 units Non-major clinically relevant bleeding Safety population Some patients had >1 major bleeding event The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012 17 (0.7) 26 (1.1) 228 (9.5) 235 (9.8) HR (95% CI) p-value 0.90 (0.76 1.07) p=0.23 0.49 (0.31 0.79) p=0.003
Φλεβική θρομβοεμβοελική νόσος
Cumulative event rate (%) EINSTEIN DVT and PE pooled analysis: primary efficacy outcome 3.0 2.5 Enoxaparin/VKA N=4131 2.0 1.5 1.0 0.5 HR=0.89; p non-inferiority <0.001 Rivaroxaban N=4150 Mean time in therapeutic range = 61.7% 0.0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban 4150 4018 3969 3924 3604 3579 3283 1237 1163 1148 1102 1034 938 Enoxaparin/VKA 4131 3932 3876 3826 3523 3504 3236 1215 1149 1109 1071 1019 939 ITT population Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R et al. Thromb J 2013
Cumulative event rate (%) EINSTEIN DVT and PE pooled analysis: principal safety outcome First major or clinically relevant non-major bleeding 14 12 Enoxaparin/VKA N=4116 10 8 Rivaroxaban N=4130 6 4 Rivaroxaban n/n (%) Enoxaparin/VKA n/n (%) HR (95% CI) p-value 2 388/4130 (9.4) 412/4116 (10.0) 0.93 (0.81 1.06) p=0.27 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban 4130 3768 3671 3406 3270 3210 1928 1051 1009 936 878 853 453 Enoxaparin/VKA 4116 3738 3618 3330 3186 3125 1711 1025 981 907 857 823 369 Safety population Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R et al. Thromb J 2013
Cumulative event rate (%) EINSTEIN DVT and PE pooled analysis: major bleeding First major bleeding 3.0 2.5 2.0 1.5 Rivaroxaban n/n (%) 40/4130 (1.0) Enoxaparin/VKA n/n (%) 72/4116 (1.7) HR (95% CI) p-value 0.54 (0.37 0.79) p=0.002 Enoxaparin/VKA N=4116 1.0 Rivaroxaban N=4130 0.5 0.0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban 4130 3921 3862 3611 3479 3433 2074 1135 1095 1025 969 947 499 Enoxaparin/VKA 4116 3868 3784 3525 3394 3348 1835 1109 1065 990 950 916 409 Safety population Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R et al. Thromb J 2013
EINSTEIN DVT and PE pooled analysis: net clinical benefit Outcome Rivaroxaban Enoxaparin/VKA HR (95% CI) n/n % n/n % Net clinical benefit* 134/4150 3.2 169/4131 4.1 0.77 (0.61 0.97) *Primary efficacy outcome plus major bleeding Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R et al. Thromb J 2013
Ειδικές ομάδες ασθενών
Σύγκριση σε ειδικούς πληθυσμούς Prandoni, Thromb Res 2014
EINSTEIN DVT and PE pooled analysis: outcomes in fragile patients* Outcome Rivaroxaban Enoxaparin/VKA HR (95% CI) n/n % n/n % Recurrent VTE Fragile 21/791 2.7 30/782 3.8 Non-fragile 65/3359 1.9 65/3349 1.9 0.68 (0.39 1.18) 0.98 (0.70 1.38) Major bleeding Fragile 10/788 1.3 35/779 4.5 Non-fragile 30/3342 0.9 37/3337 1.1 0.27 (0.13 0.54) # 0.80 (0.49 1.29) *Age >75 years or CrCl <50 ml/min or body weight 50 kg # For major bleeding, the p-value for the treatment group fragility interaction was 0.011, suggesting heterogeneity Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R et al. Thromb J 2013
EINSTEIN DVT and PE pooled analysis: outcomes in patients with cancer Outcome Recurrent VTE Rivaroxaban Enoxaparin/VKA HR (95% CI) n/n % n/n % Cancer 16/316 5.1 20/281 7.1 No cancer 70/3834 1.8 75/3850 2.2 0.69 (0.36 1.33) 0.93 (0.67 1.29) Major bleeding Cancer 9/316 2.8 14/278 5.0 No cancer 31/3820 0.8* 58/3832 1.5* 0.53 (0.23 1.23) 0.53 (0.34 0.82) *In this analysis, six DVT patients were randomized to rivaroxaban but received comparator Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R et al. Thromb J 2013
EINSTEIN DVT and PE pooled analysis: outcomes in fragile patients In fragile patients, the incidence of major bleeding was reduced from 4.5% with standard-therapy to 1.3% with rivaroxaban. This translates into averting one major bleeding event for every 31 fragile patients treated with rivaroxaban rather than standard-therapy, and the risk of recurrent VTE remained similar.
Διάρκεια θεραπείας
The risk of recurrent VTE Chance of recurrent VTE in first 3 months <2% If adequate anticoagulant response is achieved 1 (2-4% in subsequent 3 months) 47% If proximal DVT inadequately treated 1 Overall incidence of recurrent VTE at 6 months is 7%, despite anticoagulant therapy After an initial DVT, ~80% of the recurrences are DVTs 2 After an initial PE, ~60% of the recurrences are PEs 2 1. Line B. Semin Nucl Med; 2. Kearon C. Circulation 2003; 3. Agnelli G, Becattini C. J Thromb Thrombolysis 2008
Provoked and unprovoked VTE Transient/ reversible factors e.g. surgery or hospitalization Continuing/ irreversible factors e.g. cancer No identifiable cause Provoked VTE Unprovoked (idiopathic) VTE ACCP guidelines recommend at least 3 months VKA therapy after provoked VTE or longer after unprovoked (idiopathic) VTE 3 ACCP, American College of Chest Physicians; VKA, vitamin K antagonist 1. Zhu T et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 2. Gensini GF et al. Semin Thromb Hemost 1997; 3. Kearon C et al. Chest 2012
Summary of 2012 ACCP guidelines: duration of anticoagulant treatment Condition ACCP recommendation Grade of recommendation First provoked DVT or PE Therapy for 3 months 1B 2B (nonsurgical risk factor and low or moderate bleeding risk) First unprovoked proximal DVT or PE with low to moderate risk for bleeding First unprovoked proximal DVT or PE with high risk for bleeding First unprovoked proximal DVT or PE in cancer patients Second unprovoked VTE Choice of agent Extended therapy Kearon C et al. Chest 2012 Extended treatment Therapy for 3 months extended therapy with LMWH over VKA extended therapy in low to moderate bleeding risk 3 months therapy in high bleeding risk VKA or LMWH over dabigatran or rivaroxaban Reassessed at periodic intervals (eg, annually) 2B 1B 1B 2B (high bleeding risk) 2B 1B (2B moderate bleeding risk) 2B 2B
Παράταση θεραπείας
Cumulative event rate (%) EINSTEIN Extension: primary efficacy outcome analysis time to first event 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Number needed to treat to prevent 1 primary efficacy outcome: 15 Placebo (N=594) HR=0.18; p<0.001 RRR=82% Rivaroxaban (N=602) 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Number of subjects at risk Rivaroxaban 602 590 583 573 552 503 482 171 138 132 114 92 81 Placebo 594 582 570 555 522 468 444 164 138 133 110 93 85 RRR, relative risk reduction The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010
EINSTEIN Extension: major bleeding Rivaroxaban (N=598) Placebo (N=590) n (%) n (%) Major bleeding 4 (0.7)* 0 (0) Bleeding contributing to death 0 (0) 0 (0) Bleeding in a critical site 0 (0) 0 (0) Associated with fall in haemoglobin 2 g/dl and/or transfusion of 2 units 4 (0.7) 0 (0) Gastrointestinal bleeding 3 (0.5) 0 (0) Menorrhagia 1 (0.2) 0 (0) Number needed to harm: approximately 139 Safety population; *p=0.11 The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010
Συμπέρασμα
Θνητότητα Μετα-ανάλυση Wasserlauf, Am J Cardiol 2013
Κίνδυνος θανατηφόρου αιμορραγίας Μετα-ανάλυση Wasserlauf, Am J Cardiol 2013
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με τo Rivaroxaban Συγχορηγούμενα φάρμακα Ισχυροί αναστολείς των CYP3A4 και P-GP: 1. Συστηματική χρήση αντιμυκητιασικών αζολών: Κετοκοναζόλη,Ιτρακοναζόλη,Βορικοναζόλη, Ποζακοναζόλη 2. Αναστολείς πρωτεάσης HIV: π.χ. Ριτοναβίρη Σύσταση Δεν συνιστάται η συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με rivaroxaban λόγω αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας. Εξαίρεση: Η φλουκοναζόλη αναμένεται να έχει μικρότερη επίδραση στην έκθεση στo rivaroxaban και μπορεί να συγχορηγηθεί Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4 : Ριφαμπικίνη, Φαινυτοΐνη, Καρβαμαζεπίνη Φαινοβαρβιτάλη, Βαλσαμόχορτο (υπερικό) H συγχορήγηση πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν ο ασθενής παρακολουθείται στενά για σημεία και συμπτώματα θρόμβωσης. Απαιτείται προσοχή εάν στους ασθενείς συγχορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση όπως ΜΣΑΦ, ΑΣΟ και αναστολείς της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος
Αλλαγή από ένα αντιπηκτικό σε ένα άλλο ΑΒΚ σε Rivaroxaban Παρεντερικά αντιπηκτικά σε Rivaroxaban: ΜΚΗ iv ΗMΜΒ INR 2,5: άμεση έναρξη θεραπείας με Rivaroxaban Έναρξη Rivaroxaban κατά το χρόνο διακοπής ενός συνεχώς χορηγούμενου παρεντερικού φαρμακευτικού προιόντος (ΜΚΗ iv) ή 0-2 ώρες πριν από το χρόνο της επόμενης προγραμματισμένης χορήγησης του παρεντερικού φαρμακευτικού προιόντος (ΗMΜΒ) Rivaroxaban σε ΑΒΚ Ο ΑΒΚ πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με το Rivaroxaban μέχρι η τιμή INR 2.0. Τις πρώτες 2 ημέρες να χρησιμοποιείται η τυπική αρχική δοσολογία του ΑΒΚ. Έπειτα δοσολογία με βάση INR. To INR ελέγχεται πριν από την επόμενη δόση και 24ώρες μετά την προηγούμενη δόση του Rivaroxaban Rivaroxaban σε παρεντερικά αντιπηκτικά Η πρώτη δόση παρεντερικού αντιπηκτικού χορηγείται κατά τον χρόνο που θα έπρεπε να ληφθεί η επόμενη δόση Rivaroxaban Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος
Xρόνος διακοπής Rivaroxaban για χειρουργικές επεμβάσεις Προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση Διακοπή τουλάχιστον 24h πριν την παρέμβαση, εάν είναι δυνατόν και με βάση την κλινική κρίση του ιατρού Επείγουσα χειρουργική παρέμβαση Ο αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας πρέπει να αξιολογηθεί έναντι του επείγοντος της παρέμβασης Επανέναρξη αγωγής με Rivaroxaban To συντομότερο δυνατόν, εφόσον η κλινική κατάσταση το επιτρέπει και έχει δημιουργηθεί επαρκής αιμόσταση όπως κρίνεται από τον θεράποντα ιατρό Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος
Πρακτικός χειρισμός σε λάθη δοσολογίας Παράλειψη δόσης¹: Φάση θεραπείας των 15 mg δύο φορές ημερησίως (ημέρα 1-21): ο ασθενής πρέπει να πάρει το Xarelto αμέσως. Στην περίπτωση αυτή, μπορούν να ληφθούν δύο δισκία των 15 mg ταυτόχρονα. Φάση θεραπείας άπαξ ημερησίως : ο ασθενής πρέπει να πάρει το Xarelto αμέσως και να συνεχίσει με την πρόσληψη άπαξ ημερησίως. Η δόση δεν πρέπει να διπλασιαστεί εντός της ίδιας ημέρας. Υπερδοσολoγία: Λόγω περιορισμένης απορρόφησης, αναμένεται ένα φαινόμενο οροφής χωρίς περαιτέρω αύξηση της μέσης έκθεσης στο πλάσμα σε υπερθεραπευτικές δόσεις άνω των 50mg. Μπορεί να εξεταστεί η χρήση ενεργού άνθρακα για τη μείωση της απορρόφησης σε περίπτωση υπερδοσολογίας 1. Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος
EINSTEIN PΕ και DVT: διάρκεια νοσηλείας EINSTEIN PE EINSTEIN DVT Συνολικά η διάρκεια νοσηλείας ήταν βραχύτερη στο rivaroxaban σε σχέση με την τυπική αγωγή (p<0.0001) Η τάση αυτή ήταν συνεπής στις γεωγραφικές περιοχές van Bellen et al, 2014
Bασικά σημεία για το rivaroxaban (Xarelto) στη Φλεβική Θρομβοεμβολή Αποτελεσματική θεραπεία από την πρώτη ημέρα και δευτερογενής προστασία τόσο στην Εν τω Βάθει Φλεβική Θρόμβωση όσο και στην Πνευμονική Εμβολή Το μόνο νέο αντιπηκτικό με προοπτική μελέτη αποκλειστικά για ασθενείς με Πνευμονική Εμβολή: την EINSTEIN PE Καινοτόμος προσέγγιση με από του στόματος χορήγηση από την πρώτη στιγμή, χωρίς τη μεσολάβηση ενέσιμης αγωγής : 2 δισκία των 15mg για 21 ημέρες και στη συνέχεια 1 δισκίο των 20mg 1 φορά την ημέρα, μαζί με το φαγητό για τη μακροχρόνια χορήγηση Σημαντική μείωση των σοβαρών αιμορραγιών έναντι της καθιερωμένης αγωγής Βελτιωμένη ασφάλεια ιδιαίτερα στους ευάλωτους ασθενείς Παγκόσμια κλινική εμπειρία από εκατομμύρια ασθενείς σε όλο τον κόσμο από το 2008 Διαθέτει το μεγαλύτερο πρόγραμμα κλινικών μελετών, ολοκληρωμένων αλλά & σε εξέλιξη
Μέτρηση INR/εργαστηριακός έλεγχος Οδηγίες Τεκμηρίωση To rivaroxaban δεν απαιτεί εργαστηριακό έλεγχο. Το INR αναπτύχθηκε για τα κουμαρινικά και δεν είναι κατάλληλο για το Xarelto. Κατάλληλες μετρήσεις αντι-xa με χρωμογόνα αντιδραστήρια είναι εμπορικά διαθέσιμες. Άλλες εξετάσεις πήξης (όπως PT, appt, INR) αυξάνονται επίσης Αν είναι απαραίτητο η αιμοστατική κατάσταση μπορεί να εκτιμηθεί επίσης με το PT, χρησιμοποιώντας για αντιδραστήριο ευαίσθητη θρομβοπλαστίνη, όπως η Neoplastin Plus Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος Πληροφορίες για τη μέτρηση αντι-xa μπορούν να ληφθούν από τους κατασκευαστές ΠΧΠ
Douxfils et al Thromb Res. 2012;130:956-66 Συσχέτιση PT και επιπέδων rivaroxaban στο πλάσμα Πολύ μεγάλη διακύμανση στις τιμές PT ανάλογα με τη θρομβοπλαστίνη που χρησιμοποιείται
Νεότερα αντιπηκτικά
Κύριοι περιορισμοί παλαιών αντιπηκτικών Mannucci, Eur J Intern Med 2012
Το ιδανικό αντιπηκτικό Braunwald, Eur Heart J 2011
Νεότερα αντιπηκτικά από του στόματος Brenner, Blood Reviews 2011
Νεότερα αντιπηκτικά στη ΘΕ νόσο Βραχυπρόθεσμη χρήση Agnelli, Best Pract Res Clin Hemat 2013
Νεότερα αντιπηκτικά στη ΘΕ νόσο Παρατεταμένη χορήγηση Agnelli, Best Pract Res Clin Hemat 2013
Εμπόδια για τα νέα αντιπηκτικά Mannucci, Eur J Intern Med 2012
Ριβαροξαμπάνη
Αρθροπλαστική ισχίου RECORD-2 Kakkar, Lancet 2008
Rivaroxaban vs LMWH Πρόληψη ΘΕ νόσου - Αρθροπλαστική Turun, Thromb Res 2011