Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και εξατομικευμένη σύγχρονη θεραπευτική προσέγγιση. Ο ρόλος της λιναγλιπτίνης

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και εξατομικευμένη σύγχρονη θεραπευτική προσέγγιση Ο ρόλος της λιναγλιπτίνης Βασίλης Τσιμιχόδημος, MD, PhD Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή Παν/μίου Ιωαννίνων

37500000 30000000 22500000 15000000 7500000 0

Pathogenesis of Type 2 Diabetes Impaired Insulin Secretion Pancreas Increased Glucose Production Hyperglycemia Decreased Glucose Uptake Liver MuscleLiver DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.

Diabetes Care 2016 Feb; 39(2): 179-186

Ανοσοαπάντηση ινσουλίνης, mu/l Φαινόμενο ινκρετινών 80 60 40 20 Ομάδα ελέγχου (n=8) Φαινόμενο ινκρετινών 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 nmol/l 0 0 60 120 180 Χρόνος, λεπτά Oral glucose IV glucose Χορήγηση γλυκόζης per os σε υγιείς προκαλεί πολύ μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης συγκριτικά με IV χορήγηση Η αυξημένη έκκριση ινσουλίνης μετά από του στόματος έναντι ενδοφλέβιας χορήγησης γλυκόζης αποτελεί το «φαινόμενο ινκρετινών» IR=immunoreactivity; IV=intravenous; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from: Nauck M, et al. Diabetologia 1986;29:46-52. 0

Ο ρόλος των GIP και GLP-1 στην Ομοιοστασία της Γλυκόζης GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptide Διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης από τα -κύτταρα και τον πολ/σμό των β-κυττάρων Απενεργοποιείται από το DPP-4 Χρόνος ημίσειας ζωής ~ 7 minutes GLP-1: Glucagon-like peptide-1 Διεγείρει την αύξηση της έκκρισης από τα β-κύτταρα και αναστέλλει την υπερέκκριση γλυκαγόνης από τα α- κύτταρα Απενεργοποιείται από το DPP-4 Χρόνος ημίσειας ζωής ~ 2 minutes Αναστολή του DPP-4 οδηγεί σε λειτουργική αύξηση των επιπέδων GIP και GLP-1 DPP=dipeptidyl peptidase; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP=glucagon-like peptide Drucker DJ. J Clin Invest. 2007;117:24-32. Triplitt C, et al. J Manag Care Pharm. 2007;13:S2-S16. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19:1-48. Images adapted from Servier Medical Art.

DPP4i: Έκκριση ινσουλίνης εξαρτώμενη από τη γλυκόζη ΥΨΗΛΑ επίπεδα γλυκόζης ΧΑΜΗΛΑ ή ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ επίπεδα γλυκόζης ΑΥΞΗΣΗ έκκρισης ινσουλίνης β- κύτταρο ΜΕΙΩΣΗ έκκρισης ινσουλίνης β- κύτταρο DPP4i=dipeptidyl peptidase-4 inhibitor Meece J. Curr Med Res Opin. 2007;23:933-944.

Χρονότροπη και ινότροπη δράση Νευροπροστασία Επαγωγή κορεσμού Καθυστέρηση Γαστρικής κένωσης Αντιαποπτωτική επίδραση στον καρδιακό μυ GLP-1 Απελευθέρωση ινσουλίνης Αναστολή γλυκαγόνης Πολλαπλασιασμός β κυττάρων Απόπτωση β κυττάρων Αναστολή παραγωγής γλυκόζης Ευαισθησία ινσουλίνης? Deacon 2008; Drucker 2006; Ahern 2004

Ανοσοαπάντηση ινσουλίνης, mu/l Ανοσοπανάντηση ινσουλίνης, mu/l Φαινόμενο ινκρετινών σε μη διαβητικούς έναντι ασθενών με ΣΔ 2 80 Ομάδα ελέγχου (n=8) 0.6 80 Ασθενείς με ΣΔ 2 (n=14) 0.6 0.5 0.5 60 40 20 Φαινόμενο ινκρετινών 0.4 0.3 0.2 0.1 nmol/l 60 40 20 z Μείωση Φαινομένου Ινκρετινών σε ΣΔ 2 0.4 0.3 0.2 0.1 nmol/l 0 0 60 120 180 Χρόνος, λεπτά Oral glucose IV glucose Χορήγηση γλυκόζης per os σε υγιείς προκαλεί πολύ μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης συγκριτικά με IV χορήγηση Η αυξημένη έκκριση ινσουλίνης μετά από του στόματος έναντι ενδοφλέβιας χορήγησης γλυκόζης αποτελεί το «φαινόμενο ινκρετινών» IR=immunoreactivity; IV=intravenous; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from: Nauck M, et al. Diabetologia 1986;29:46-52. 0 0 0 60 120 180 Χρόνος, λεπτά 0

DPP-4 inhibitors: mechanism of action Food intake Stomach DPP-4 inhibitor DPP-4 β-cells Pancreas Increases and prolongs GLP-1 and GIP effect on β-cells: Insulin release Net effect: Blood glucose GI tract Incretins α-cells Increases and prolongs GLP-1 effect on α-cells: Glucagon secretion Intestine DPP-4 = Dipeptidyl peptidase-4; GIP = Glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP-1 = Glucagon-like peptide-1 Kulasa K, Edelman S, et al. Core Evidence 2010;5:23 37

Διαφορές αναστολέων DPP-4 Μοριακή Δομή ALO 1,2 LINA 1,3 SAXA 1 SITA 1 VILDA 1 O N N N N N O N N NH 2 Χημική ονομασία Modified pyrimidinedione Xanthinebased Cyanopyrrolidine β-amino acidbased Cyanopyrrolidine Βιοδιαθεσιμότητα per os 100% ~30% ~67% ~87% 85% Δέσμευση πρωτεϊνών 20% Μεγάλη Αμελητέα 38% 10% V D 300 L 1110 L ~2.7 L/kg 198 L ~70 L Μεταβολισμός No No CYP450 3A4/5 No Hydrolysis Απέκκριση Νεφροί Χοληφόρα Νεφροί Νεφροί Νεφροί Χρόνος ημίσειας ζωής, ώρες 12 21 10 40 2 4 (parent) 3 7 (active metabolite) 8 24 1.5 4.5

Η Linagliptin παρέχει αναστολή του DPP-4 που διαρκεί, στους ασθενείς με ΣΔτ2 Αναστολή DPP-4 % 100 Οι συγκεντρώσεις πλάσματος στη σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται με την 3η χορήγηση λιναγλιπτίνης 5mg, παρέχοντας αναστολή του DPP-4 >91% στα μέγιστα επίπεδα 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Χορήγηση linagliptin 5 mg Χρόνος μετά τη χορήγηση [h] Χορήγηση Σταθερή κατάσταση λιναγλιπτίνης 5 mg linagliptin άπαξ ημερησίως, από του στόματος χορήγηση 5 mg Adapted from Heise et al., Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786 94

Linagliptin is the DPP4i with the lowest renal excretion rate* 1-5 87% Sitagliptin 85% Vildagliptin 76% Alogliptin 75% Saxagliptin Dose adjustment required in patients with renal impairment and/or drug-related kidney monitoring 5% Linagliptin No requirement for additional drug-related renal function monitoring * Including metabolites and unchanged drug; excretion after single dose administration of C14-labelled drug. 1. TRAJENTA Summary of Product Characteristics. June 2017. 2. Januvia Summary of Product Characteristics. October 2016. 3. Galvus Summary of Product Characteristics. April 2017. 4. Onglyza Summary of Product Characteristics. June 2017. 5. Vipidia Summary of Product Characteristics. January 2015.

Η μεγαλύτερη ποσότητα της λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται αμετάβλητη από τη χολή και το γαστρεντερικό Απορρόφηση: Μεταβολισμός: Λήψη δισκίου: 5 mg QD, ανεξάρτητα τροφής Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα: ~30%, με ή χωρίς τροφή ~95% συνδεδεμένο σε πρωτεϊνες πλάσματος (ουσιαστικά στο DPP-4) ~10% (ανενεργό) μεταβολίτης ~90 % μεταφέρεται αμετάβλητη Απέκκριση: ~ 95% της από του στόματος χορηγούμενης λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται μέσω χολής και GI ~ 5% της από του στόματος χορηγούμενης λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται μέσω των νεφρών

Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την HbA 1c στη μονοθεραπεία Προσαρμοσμένη HbA 1c (%) μέση (SE) 8,5 Λιναγλιπτίνη (n = 333) Placebo (n = 163) 8,0 0.69% 7,5 7,0 Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Η Λιναγλιπτίνη έδειξε μία συνεχή, προσαρμοσμένη προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή της HbA 1c στο χρόνο, 0.46% στις 6 εβδομάδες, 0.70% στις 24 εβδομάδες (και για τις δύο τιμές, p < 0.0001) Σημείωση: Αρχική HbA 1c : 8.0% ομάδα λιναγλιπτίνης ; 8.0% ομάδα placebo; Πηγή: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258 267.

Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υψηλότερες αρχικές τιμές HbA 1c Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο, προσαρμοσμένη HbA 1c (%) μέση (SE) μεταβολή από την αρχική τιμή την εβδομάδα 24 0,0-0,2-0,4-0,6 0.57 0.55 0.71 1.01-0,8-1,0 *** ** *** -1,2 *** Αρχική HbA 1c < 7.5% 7.5 to < 8% 8.0 to < 9.0% 9.0% n 109 70 99 55 ** p = 0.0049; *** p = 0.0001. Πηγή: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258 267.

Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την FPG Προσαρμοσμένη FPG (mg/dl) μέση (SE) 190 Λιναγλιπτίνη (n = 318) Placebo (n = 149) 180 170 23.3 mg/dl 160 150 Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Η διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή της FPG για τη λιναγλιπτίνη στις 24 εβδομάδες ήταν 23.3 mg/dl (p < 0.0001) Αρχικής κατάστασης FPG: 163.86 mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; 165.72 mg/dl ομάδα placebo; FAS, LOCF. Πηγή: Del Prato S, et al. ADA 2010, Abstract 695-P; Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258 267.

Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά τα επίπεδα 2hPPG ως μονοθεραπεία Διορθωμένη προς placebo, προσαρμοσμένη μέση (SE) μεταβολή 2hPPG (mg/dl) από αρχική κατάσταση στις 24 εβδομάδες 40 20 0 25,0-20 -40 33.5 58.4-60 -80 Placebo n = 29 Λιναγλιπτίνη n = 73 Διορθωμένη προς placebo n = 73 *** Η μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση της 2hPPG (μεταγευματική γλυκόζη) για τη λιναγλιπτίνη στις 24 εβδομάδες 58.4 mg/dl (*** p < 0.0001) έναντι placebo Αρχική 2hPPG: 258.00 mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; 243.75 mg/dl ομάδα placebo; Πηγή: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258 267.

HbA 1c change from baseline (%) LINAGLIPTIN provided sustained efficacy up to 102 weeks 1 Adjusted mean HbA 1c change ± SE from baseline over 102 weeks (Mean baseline HbA 1c : 7.4%) Baseline 0.2 6 12 18 24 30 42 54 66 78 90 102 Weeks 0-0.2-0.4-0.6-0.8% at 102 weeks -0.8-1.0-1.2 Placebo-controlled double-blind Open label extension* n 1,531 1,427 853 FAS: Full analysis set; SE: Standard error. * Open-label extension of 4 double-blind, randomised, controlled trials over 24 weeks. Patients randomised to linagliptin treatment for the first 24 weeks continued on linagliptin for an extension of 78 weeks. The analysis shown is restricted to this arm of the trial. Analysis of secondary endpoint in FAS (observed cases). 1. Gomis R, et al. Int J Clin Pract. 2012;66:731-40.

Linagliptin in the elderly Efficacy and safety of linagliptin in elderly patients with Type 2 Diabetes Mellitus Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413 1423.

Patients (n) Baseline disease-related characteristics and comorbidities 1 Glycaemia Diabetes duration Comorbidities Medication burden 100 97,9 90 80 70 60 87,4 55.0 78,8 87,1 73,1 86,3 62,2 71.0 50 40 30 32,8 28,6 20 10 7,6 0 There was a high prevalence of long-standing diabetes, CVD, renal impairment, use of insulin or sulphonylureas, and use of concomitant drugs and polypharmacy. 7 1. Renal function according to GFR estimated by the Modification of Diet in Renal Disease equation. 2. Microvascular disease consisted of diabetic retinopathy, nephropathy and neuropathy. 3. Macrovascular disease consisted of coronary artery disease, peripheral artery disease, cerebrovascular disease and hypertension. 4. Sulphonylureas, or meglitinides, or insulin, or combination thereof. 5. Drug in addition to glucose-lowering drugs. 6. Glucose-lowering drugs and other drugs. 7. Mean Charlson age-comorbidity score was similar between treatment groups Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413 1423

Linagliptin significantly reduced HbA 1c after 24 weeks Adjusted mean HbA 1c change from baseline 1 (%) 0,2 0,1 0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8 Week 6 12 18 24 Placebo Linagliptin 5 mg QD Baseline A 1c : linagliptin 7.70% (n = 160), placebo 7.82% (n = 78). 1. Mixed model for repeated measurements (observed cases). Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413 1423

Linagliptin significantly reduced HbA 1c in patients above and below 75 years Change from baseline HbA 1c by age, placebo-corrected Adjusted mean (SE) change in HbA 1c at 24 weeks of treatment (%) 0,4 <75 years 75 years 0,1 0,2 0-0,2-0,4-0,01-0,6-0,8-0,59-0,58-0,62 Placebo Linagliptin Linagliptin placebo corrected -0,73-1 n 42 90 36 70 p value <0.0001 <0.0001 1. Full-analysis set. Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413 1423

Linagliptin significantly reduced HbA 1c in patients with impaired renal function Change from baseline HbA 1c by renal function, placebo-corrected Adjusted mean (SE) change in HbA 1c at 24 weeks of treatment (%) 1 egfr, 90mL/min per 1 73 ml egfr, 60 to <90 ml/min per 1 73 ml egfr, 30 to <60 ml/min per 1 73 ml egfr, <30 ml/min per 1 73 ml 0,5 0,12 0,23 0-0,06-0,05-0,5-1 -0,44-0,39-0,62-0,74-0,7-0,64-0,51-1,5-0,73 Placebo Linagliptin Linagliptin placebo corrected2-2 n 15 34 42 83 20 41 2 1 p value 0.0397 < 0.0001 0.0001 0.3262 egfr: estimated glomerular filtration rate. 1. Full-analysis set. Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413 1423.

Summary of AEs 1 Linagliptin 5 mg n = 162 (100.0) Placebo n = 79 (100.0) Patients with any AE, n (%) 123 (75.9) 60 (75.9) Patients with severe AEs, n (%) 9 (5.6) 3 (3.8) Patients with investigator defined drug-related AEs, n (%) Patients with AEs leading to discontinuation of trial medication, n (%) 34 (21.0) 11 (13.9) 8 (4.9) 1 (1.3) Patients with serious AEs, 2 n (%) 14 (8.6) 5 (6.3) Deaths, n (%) 0 (0) 0 Needing admission to hospital 14 (18.6) 4 (5.1) Other 0 2 (2.5) Significant AEs 3 4 (2.5) 0 CEC-confirmed cardiovascular event 2 (1.2) 0 Even in the elderly T2DM patients with long-standing disease treated multiple background therapy, overall safety and tolerability were much the same between the linagliptin and placebo groups Serious adverse events were not deemed related to study drug AE, adverse events 1. Treated set. 2. None of the serious adverse events were considered related to study medication. 3. Hypersensitivity reaction, renal adverse event, hepatic adverse event Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413 1423.

Hypoglycaemic adverse events were comparable between the linagliptin and the placebo group 1 Investigator-defined hypoglycaemia (% patients with 1 episode) 2 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Placebo Linagliptin 30,5 24,1 16,5 16,7 16,3 14,9 0 4,4 42,9 36,4 Overall Without SU With SU With Metformin With Insulin Patients with hypoglycaemia13 39 6 10 7 29 0 2 6 8 Total number of patients 79 162 36 67 43 95 22 45 14 22 Hypoglycaemia was the most common adverse event in both groups, but did not differ between groups (24 1% [39] in the linagliptin group, 16 5% [13] in the placebo group; odds ratio 1 58, 95% CI 0 78 3 78, p=0 2083). The slightly higher overall incidence of hypoglycemia was mainly because of increased incidence in the group with sulphonylurea background. INS, insulin (with or without metformin); MET, metformmin only; SU, sulphonylurea (with or without other antidiabetes drugs). 1. Treated set. 2. Confirmed plasma glucose concentration of 3.9 mmol/l or less, or symptoms attributed to hypoglycaemia, or both. Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413 1423

Linagliptin in patients with severe RI Safety and efficacy of linagliptin in Type 2 Diabetes patients with severe renal impairment Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:237 244.

Mean HbA 1c change from baseline of 0.76% after 12 weeks in patients with severe renal impairment (primary endpoint) Adjusted 1 change in HbA 1c (%), mean (SE) 0,4 Placebo (n = 62) Linagliptin 5 mg (n = 66) 0,2 0-0,2-0,4-0,6-0,8-0.60% 2-0.76% -1 Baseline Week 4 Week 8 Week 12 Note: Baseline HbA 1c : 8.2% linagliptin group; 8.2% placebo group; full analysis set, last observation carried forward. 1. Model includes treatment, continuous HbA 1c and creatinine clearance at baseline and background antidiabetic drugs. 2. Treatment difference after 12 weeks: 0.60 [95% CI 0.89, 0.31]; p<0.0001. Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:237 244.

HbA 1c reductions maintained over 52 weeks Adjusted 1 HbA 1c (%) mean change (SE) 0.2 Placebo (n = 62) Linagliptin (n = 66) 0-0.2-0.4-0.6-0.8-0.60% -0.72% 2-1.0 0 4 8 12 18 24 30 36 42 48 52 Treatment duration (weeks) 0.7% adjusted mean HbA 1c change versus baseline at 52 weeks (p < 0.0001) Note: Baseline HbA 1c linagliptin 8.2%, placebo 8.2%. Full analysis set, last observation carried forward. 1. Model includes treatment, continuous HbA 1c, creatinine clearance at baseline and background antidiabetes drugs. 2. Treatment difference after 52 weeks: 0.72 [95% CI 1.03, 0.41]; p<0.0001. Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:237 244.

Safety and tolerability results (52 weeks) Overall incidence of adverse events (AEs), % Treatment group Linagliptin (n = 68) Placebo (n = 65) Any AE 94.1 92.3 Investigator-defined drug-related AE 45.6 44.6 AE leading to discontinuation 13.2 16.9 Serious AE 36.8 41.5 Frequency of CV events confirmed by a clinical event committee (CEC), % Nonfatal stroke 1.5 1.5 Nonfatal myocardial infarction 5.9 3.1 CV death, MI, stroke, hospitalization for unstable angina 10.3 13.8 Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:237 244.

Hypoglycaemic events were mostly of mild intensity (52 weeks) Treatment group Linagliptin (n=68) Placebo (n=65) Patients with hypoglycaemia 1, n (%) 43 (63.2) 32 (49.2) Low Severity of hypoglycaemic event High Hypoglycaemic events, n 65 48 Events n (%): Asymptomatic hypoglycaemia 38 (55.9) 23 (35.4) Mild hypoglycaemia 2 14 (20.6) 11 (16.9) Moderate hypoglycaemia 3 10 (14.7) 11 (16.9) Severe hypoglycaemia 4 3 (4.4) 3 (4.6) The majority of patients with hypoglycaemia were receiving insulin as monotherapy or in combination with another glucose-lowering agent(s) (linagliptin 36 [83.7%]; placebo 27 [84.4%]) 1. Hypoglycaemic episode defined by a blood glucose 3.9 mmol/l; patients with events could be included in more than one category; 2. Documented symptomatic hypoglycaemia and measured plasma glucose 3.0 and 3.9 mmol/l( 54 and 70 mg/dl); 3. Documented symptomatic hypoglycaemia and measured plasma glucose < 3.0 mmol/l (< 54 mg/dl); 4. Severe defined as an event requiring the assistance of another person to actively administer carbohydrate, glucagon, or other resuscitative actions. Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:237 244.

egfr (ml/min per 1.73 m 2 ) Renal safety: Renal function remained unchanged over the entire treatment period with linagliptin GFR (MDRD), mean (± SD) 1 ml/min 32 Linagliptin (n = 68) Placebo (n = 65) 30 28 26 24 22 20 0 Baseline 4 8 12 18 24 30 36 42 48 52 Treatment duration (weeks) egfr, estimated glomerular filtration rate; Modification of Diet in Renal Disease formula, ml/min/1.73m 2 1. Treated set. Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:237 244.

Ποσοστιαία μεταβολή της UACR Ποσοστιαία μεταβολή της UACR από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 12 και 24 Προσαρμοσμένος γεωμετρικός μέσος (95% CI) 40 20 0-20 -40-60 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 24-6 -6-29* -32* Λιναγλιπτίνη διορθωμένο προς το εικονικό φάρμακο: -25% (95% CI -46 to 3), p = 0.0750 Placebo Λιναγλιπτίνη διορθωμένο προς το εικονικό φάρμακο: -28% (95% CI -47 to -2), p = 0.0357 Linagliptin n 170 56 162 Μετά από 24 εβδομάδες, η ποσοστιαία μεταβολή της UACR από την αρχική κατάσταση, ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο; η μεταβολή στην UACR ήταν ανεξάρτητη της μείωσης της γλυκόζης Το μέγεθος της επίδρασης στη μείωση της πρωτεϊνουρίας από τη λιναγλιπτίνη, φάνηκε μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας 55 *p < 0.05 έναντι αρχικής κατάστασης. Προσαρμοσμένο για την αρχική κατάσταση UACR και επίδραση της μελέτης; Διάμεσες τιμές UACR στην αρχική κατάσταση ήταν: λιναγλιπτίνη 73.8 (30.1 2534.4) mg/g Cr; placebo 80.5 (30.9 1538.2) mg/g Cr. Groop et al Diabetes Care 36:3460 3468, 2013

Follow-up MARLINA-T2D study design 1,2 Effects of Linagliptin on glycaemic control and albuminuria in patients with type 2 diabetes and early signs of kidney disease: the MARLINA-T2D trial 1,2 Multicentre, multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, phase IIIb clinical trial Screening Placebo run-in period Linagliptin 5 mg once daily Plus background therapy Placebo once daily Plus background therapy Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 3.1 1:1 randomisation* Visit 4 Visit 5 Visit 6 Visit 7 EOT Visit 8-3 Day -14-2 Day -1 0 6 Study week 12 18 24 EOT+4 Inclusion criteria HbA 1c 6.5-10%, BMI 40 kg/m², and egfr 30 ml/min/1.73 m² UACR 30-3,000 mg/g Cr or albuminuria >30 mg/l of urine or >30 μg/min Stable dose of single ACE inhibitor or ARB Drug-naive or receiving 2 OADs and/or basal insulin NOT EXHAUSTIVE Exclusion criteria Non-diabetic renal disease Mealtime insulin use Dual/triple RAAS blockade Previous exposure to DPP-4 inhibitors, GLP-1 receptor agonists or SGLT2 inhibitors ACE: angiotensin converting enzyme; ARB: angiotensin II receptor blocker; BMI: body mass index; egfr: estimated glomerular filtration rate; EOT: end of treatment; GLP-1: glucagon-like protein-1; OAD: oral anti-diabetes drug; RAAS: renin-angiotensin-aldosterone system; SGLT2: sodium-glucose co-transporter-2; UACR: urine albumin-tocreatinine ratio. *Randomisation stratified by HbA 1c level (<8.5% vs 8.5%) at screening and UACR level (<300 mg/g vs 300 mg/g) at start of run-in period. Based on Modification of Diet in Renal Disease formula at screening (Day -14). 1. Groop PH, et al. Diab Vasc Dis Res. 2015;12:455-62. 2. Groop PH, et al. Diabetes Obes Metab. 2017; published online before print DOI: 10.1111/dom.13041:1-10.

Change from baseline in UACR (%) In MARLINA-T2D, no significant change between placebo and Linagliptin in UACR* over 24 weeks 1 Adjusted geometric mean for time-weighted average of % change from baseline in UACR over 24 weeks in poorly controlled patients with persistent albuminuria (MARLINA-T2D key secondary endpoint)** Placebo Linagliptin 0-10 -5.1 6.0% placebo-corrected change 95% CI: 15, 3 p=0.1954-20 n 173 178 Mean baseline UACR -11.0 132.2 120.5 egfr: Estimated glomerular filtration rate; T2D: Type 2 diabetes; UACR: Urine Albumin-to-Creatinine Ratio. *In time-weighted average of percentage change from baseline. **MARLINA-T2D (NCT01792518), a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial, investigated the glycaemic and renal effects of linagliptin in 360 patients with T2D at early stages of diabetic kidney disease (egfr 30 ml/min/1.73 m² and confirmed albuminuria with a geometric mean of UACR levels between 30 and 3,000 mg/g Cr) and HbA 1c between 6.5 and 10.0%. At baseline, most patients were taking metformin or metformin/sulfonylurea. At 24 weeks, linagliptin was associated with a significant 0.63 percent reduction in HbA1C versus placebo (placebo-corrected reduction: -0.60%; p<0.0001), the primary endpoint. A key secondary kidney efficacy endpoint was the time-weighted average of percentage change from baseline urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) over the course of 24-week treatment. No significant change in UACR was seen between linagliptin and placebo in the trial. While superiority for this secondary endpoint was not met, results from the trial further validate the use of linagliptin to lower blood sugar without the need for dose adjustments in patients with T2D who have early signs of kidney disease. linagliptin was well tolerated in the trial, with a renal safety profile consistent with that of previous clinical trials. 1. Groop PH, et al. Diabetes Obes Metab. 2017; published online before print DOI: 10.1111/dom.13041:1-10.

Diabetes Obes Metab. 2017;1 10

Προσθήκη Λιναγλιπτίνης σε Μετφορμίνη

Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την HbA 1c ως επιπρόσθετη αγωγή στη μετφορμίνη Προσαρμοσμένη HbA 1c (%), μέση (SE) 8,5 Λιναγλιπτίνη 5 mg + Μετφορμίνη (n = 513) Placebo (n = 175) 8,0-0.64% 7,5 7,0 Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Σημαντική διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο βελτίωση της μέσης HbA 1c παρατηρήθηκε την εβδομάδα 24 με θεραπεία με λιναγλιπτίνη (p < 0.0001) Σημείωση: ΑρχικήHbA 1c : 8.09% ομάδα λιναγλιπτίνης; 8.02% ομάδα εικονικού φαρμάκου; FAS LOCF. Πηγή: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

Μεταβολή της HbA 1c από την αρχική κατάσταση, % Ο αρχικός συνδυασμός της λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης ήταν ανώτερος από τις αντίστοιχες μονοθεραπείες Τυχαιοποιημένο σκέλος 1 (διορθωμένο προς το placebo) Σκέλος ανοιχτής επισήμανσης 2 LIN 5 mg 1Χ1 MET 500 mg 1Χ1 MET 1,000 mg 1Χ2 LIN 2.5 1Χ2 + MET 500 mg 1Χ2 LIN 2.5 1Χ2 + MET 1,000 mg 1Χ2 LIN 2.5 1Χ2 + MET 1,000 mg 1Χ2 Αρχική HbA 1c, % Ασθενείς, n 0-0.5-1.0-1.5 8.7 135-0.6 8.7 141-0.8 8.5 138-1.2 8.7 137-1.3 *** 8.7 140-1.7-3.7 11.8 66-1.0-2.0-2.0-3.0 *** -3.0-3.5-4.0 Και οι 2 συνδυαστικές αγωγές ήταν ανώτερες από τις αντίστοιχες μονοθεραπείες μετφορμίνης. *** p < 0.0001, συνδυαστική αγωγή έναντι αντίστοιχης μονοθεραπείας. 1. Τυχαιοποιημένο σκέλος: μέση τιμή (SE); FAS LOCF. 2. Σκέλος ανοιχτής επισήμανσης σε ασθενείς με πτωχό γλυκαιμικό έλεγχο: μέση τιμή (SE); FAS, LOCF,observed cases (n = 48). Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:565 574.

PLoS One. 2015 Apr 28;10(4):e0125879

Πηγή: Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:1352 1361.

Η Λιναγλιπτίνη σημαντικά μειώνει την HbA 1c όταν προστεθεί σε ΜΕΤ + SU Προσαρμοσμένη HbA 1c (%), μέση μεταβολή (SE) 0,0 Λιναγλιπτίνη 5 mg + MET + SU (n = 778) Placebo + MET + SU (n = 262) -0,5 0.6% -1,0 Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Σημαντική, προσαρμοσμένη προς το εικονικό φάρμακο βελτίωση στη μέση HbA 1c 0.6% παρατηρήθηκε την εβδομάδα 24 με θεραπεία με λιναγλιπτίνη (p < 0.0001) Σημείωση: Αρχική HbA 1c : 8.1% ομάδα λιναγλιπτίνης; 8.1% ομάδα placebo; FAS LOCF; To μοντέλο συμπεριλαμβάνει θεραπείας και αρχικής κατάστασης HbA 1c. Πηγή: Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:1352 1361.

Η μείωση της HbA 1c με τη λιναγλιπτίνη όταν πρστίθεται σε MET + SU είναι μεγαλύτερη σε πτωχά ελεγχόμενους ασθενείς 1 Προσαρμοσμένη HbA 1C (%), μέση μεταβολή (SE) από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24 0,40 0,20 0,00-0,20-0,40-0,60-0,80 0,3 0.3 *** 0.2 0.2 0.5-1,00 *** -1,20 Αρχική *** HbA 1c < 7.5% 7.5 to < 8% 8.0 to < 9.0% 9.0% n 66 176 53 169 95 297 48 136 * Placebo + MET + SU Linagliptin 5 mg + MET + SU 0.9 Μείωση μέχρι 1.2% HbA 1c από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24 (p < 0.0001) 0.4 1.2 * p < 0.05; *** p< 0.0001. 1. Ασθενείς με αρχική HbA 1c 9%. Πηγή: Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:1352 1361.

Ralph A. DeFronzo et al. Dia Care 2015;38:384-393

DPP-4 inhibitors moderate the risk of genitourinary tract infections associated with SGLT2 inhibitors Diabetes Obes Metab. 2017. [Epub ahead of print]

Η Λιναγλιπτίνη έναντι εικονικού φαρμάκου σε υπόβαθρο ινσουλίνης σε 52 εβδομάδες Placebo-controlled study investigating the efficacy and safety of linagliptin on 24-week stable basal insulin background followed by 28-week free insulin titration period Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:3875 3881.

Η Λιναγλιπτίνη μείωσε σημαντική την HbA 1c μετά από 24 εβδομάδες (κύριο τελικό σημείο) σε ασθενείς υπό σταθερή δόση βασικής ινσουλίνης Προσαρμοσμένη 1 μέση (SE) HbA 1c (%), Εβδομάδα 24 FAS (LOCF) 0,2 0.07 0,1 0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8 n = Αρχική κατάσταση HbA 1c, % Placebo 617 618 8.29 ± 0.03 8.31 ± 0.03-0.58-0.65 Λιναγλιπτίνη Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο Λιναγλιπτίνη 2 p < 0.0001 FAS,; LOCF, μεταβολή από την αρχική κατάσταση HbA 1c την εβδομάδα 24, κύριο τελικό σημείο. 1. Το μοντέλο περιλαμβάνει τη θεραπεία, την αρχική HbA 1c, νεφρική λειτουργία, παράλληλη από του στόματος αντιδιαβητική αγωγή 2. Οι αναλύσεις ευαισθησίας έδωσαν παρόμοια αποτελέσματα. Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:3875 3881. Συμπληρωματικό υλικό.

Η Λιναγλιπτίνη μείωσε την HbA 1c μετά από 24 εβδομάδες (κύριο τελικό σημείο) και διατήρησε τη μείωση στην περίοδο ελεύθερης τιτλοποίησης της ινσουλίνης Μέση (SE) μεταβολή στη HbA 1c στο χρόνο; Ποσοστό, FAS (OC) 0,1 0,0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8 0 6 12 18 24 32 40 52 64 76 Σταθερή δόση ινσουλίνης Ελεύθερη δόση ινσουλίνης Placebo, n 617 606 565 537 493 440 370 301 163 76 Linagliptin, n 618 611 593 568 527 496 426 386 233 122 Εβδομάδες θεραπείας Placebo Linagliptin FAS. Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:3875 3881.

Στη μελέτη, η προσθήκη της λιναγλιπτίνης στην ινσουλίνη, δε σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Ασθενείς με οριζόμενα από τον ερευνητή ΑΣ % ασθενών την εβδομάδα 24 (TS) Ασθενείς με οριζόμενα από τον ερευνητή ΑΣ % ασθενών την εβδομάδα 52 (TS) 40 40 32.9% 31.4% 20 23.2% 22.2% 20 0 Placebo Linagliptin 0 Placebo Linagliptin Ασθενείς, n 630 631 630 631 Ο καλύτερος γλυκαιμικός έλεγχος με τη λιναγλιπτίνη, δεν αυξάνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας ΑΣ, ανεπιθύμητα συμβάντα ; TS, θεραπευμένη ομάδα (treated set). Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:3875 3881.

IU/day SD Change in HbA1c (%) from baseline unadjusted mean SE Linagliptin (+ background basal insulin oral glucose-lowering drug[s]) Placebo (+ background basal insulin oral glucose-lowering drug[s]) A 0.2 0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0 0 6 12 18 24 Week B 60 Diabetes, Obesity and Metabolism Volume 17, Issue 9, pages 868-877,

Improved glucose control with reduced hypoglycaemic risk when linagliptin is added to basal insulin in elderly patients with type 2 diabetes Diabetes, Obesity and Metabolism Volume 17, Issue 9, pages 868-877,

Improved glucose control with reduced hypoglycaemic risk when linagliptin is added to basal insulin in elderly patients with type 2 diabetes Diabetes, Obesity and Metabolism Volume 17, Issue 9, pages 868-877,

Aroor et al. Cardiovasc Diabetol (2017) 16:61

Diabetes Obes Metab. 2017;19:1147 1154

JACC 2017;6: 1095 1101

% with event No increased cardiovascular risk with linagliptin vs placebo in a pooled analysis of 19 Phase III trials1 Time to first event vs placebo* 4 3 Linagliptin Placebo Hazard ratio 1.09 (CI: 0.68-1.75) 2 1 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Weeks Linagliptin, n 5,071 895 16 0 Placebo, n 2,675 741 12 0 * A prospective meta-analysis of independently adjudicated cardiovascular events from 19 clinical studies (ranging from 18 weeks to 24 months duration). Primary endpoint: Composite of prospectively adjudicated CV death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke and hospitalisation for unstable angina (4P-MACE). 4P-MACE incidence rates were 14.9 per 1,000 patient-years for linagliptin (43 events) and 16.4 for total comparators (29 events). 1. Rosenstock J, et al. Cardiovasc Diabetol. 2015;14:57.

Most DPP4 inhibitors are currently studied in large CV outcome trials TECOS 1 SAVOR-TIMI53 2 EXAMINE 3 CARMELINA 4 CAROLINA 5 DPP4 inhibitor Sitagliptin Saxagliptin Alogliptin Comparator Placebo Placebo Placebo Linagliptin Placebo Linagliptin SU (active) Patients, n 14,000 16,500 5400 8300 6000 Trial initiation Dec 2008 May 2010 Oct 2009 July 2013 Oct 2010 Background diabetes therapy per protocol Any Any Any Any Predominantly on metformin background Key inclusion criteria Pre-existing CV disease High risk for CV events COMPLETED DPP4 inhibitors were not associated with increased CV risk vs placebo in SAVOR-TIMI53 and EXAMINE 6,7 History of ACS Previous vascular complications and albuminuria, evidence of renal-related end-organ damage Previous vascular complications, evidence of end-organ damage, 2 specified traditional CV risk factors ACS, acute coronary syndrome; CV, cardiovascular; DPP4, dipeptidyl peptidase 4; MI, myocardial infarction. Primary endpoints: 1, 4, 5: CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke, hospitalisation due to unstable angina pectoris; 2, 3: Major adverse CV events (CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke). ClinicalTrials.gov: 1. NCT00790205. 2. NCT01107886. 3. NCT00968708. 4. NCT01897532. 5. NCT01243424. 6. Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369:1317 1326. 7. White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335.

PLoS ONE 11(12): e0167853