24-25 ανασκοπήσεις Χ. Μαµουλάκης Ουρολογική Κλινική, Πανεπιστηµιακό Νοσοκοµείο AMC, 'Αµστερνταµ, Ολλανδία Κρυοθεραπεία και θερµοθεραπεία µε ραδιοσυχνότητες για την αντιµετώπιση των µικρών όγκων του νεφρού Εισαγωγή Ο καρκίνος του νεφρού είναι ο τρίτος συχνότερος καρκίνος του ουροποιητικού συστήµατος και ο πλέον θανατηφόρος.[1] Τα τελευταία 30 χρόνια έχει παρατηρηθεί αύξηση της επίπτωσης παγκοσµίως µε σταθερό ετήσιο ρυθµό ( 2-3%),[2] που συσχετίζεται µε µετάθεση σταδίου (stage migration)[3] και αύξηση των χειρουργικών επεµβάσεων.[4] Οι περισσότεροι όγκοι, ιδίως cτ1, ανιχνεύονται πλέον τυχαία στο πλαίσιο απεικονιστικού ελέγχου που δεν υπαγορεύεται από σχετιζό- µενη συµπτωµατολογία. Συνεπώς, µικροί όγκοι του νεφρού (ΜΟΝ: pt1a ( 4 cm)) ανιχνεύονται συχνότερα3 και αποτελούν το 48-66% του συνόλου των διαγνώσεων.5 Ωστόσο, παρά την πρωιµότερη διάγνωση-παρέµβαση, η συνολική και η ειδική επιβίωση από τον καρκίνο (EEK, cancer-specific survival) δεν έχει αυξηθεί σηµαντικά.[4] Η χειρουργική εξαίρεση παραµένει καθιερωµένη αντιµετώπιση του κλινικά εντοπισµένου καρκίνου του νεφρού λόγω καλής πρόγνωσης και σχετικής αναποτελεσµατικότητας της συστηµατικής θεραπείας. Οι ασθενείς µε ΜΟΝ που υποβάλλονται σε ανοικτή ριζική ή µερική νεφρεκτοµή (ΑΡΝ ή ΑΜΝ) παρουσιάζουν 5-ετή EEK >95%,[6,7] ενώ η λαπαροσκοπική µερική νεφρεκτοµή (ΛΜΝ) παρουσιάζει συγκρίσιµα πρόδροµα αποτελέσµατα.8 Πρόσφατα, έχουν αναπτυχθεί ελάχιστα επεµβατικές τεχνικές νεφρικής καυτηρίασης (renal ablative techniques) ως δυνητικές θεραπευτικές επιλογές. Η παρούσα ανασκόπηση επιχειρεί τη συνοπτική παρουσίαση της τρέχουσας θέσης της κρυοθεραπείας (cryoablation) και θερµοθεραπείας µε ραδιοσυχνότητες (radiofrequency ablation, RFA) στην αντιµετώπιση των ΜΟΝ. Βιολογική συµπεριφορά των ΜΟΝ Η βιολογική συµπεριφορά των ΜΟΝ ποικίλει. Περίπου 80% είναι κακοήθεις και 20-30% αυτών παρουσιάζουν δυνητικά επιθετικά ιστολογικά χαρακτηριστικά.[9] Μετα-ανάλυση 234 όγκων διά- µεσου µεγέθους 2,48 (1,73-4,08) cm που παρακολουθήθηκαν επί διάµεσο χρονικό διάστηµα 32 (26-39) µηνών, έδειξε διάµεσο ρυθµό αύξησης 0,28 (0,09-0,86) cm/έτος, ενώ στην υποοµάδα των τεκµηριωµένων καρκίνων ήταν 0,35 (0.42 to 1.6) cm/έτος.[10] Αν και οι ρυθµοί αύξησης ποικίλουν σηµαντικά στη βιβλιογραφία, µόλις 1% των όγκων προχώρησαν σε µεταστάσεις. Ο κίνδυνος προόδου που αποκλείει τη νεφροσυντηρητική αντιµετώπιση ή οδηγεί σε µη αντιµετωπίσιµη µεταστατική νόσο δεν είναι ακόµη καλά καθορισµένος και οι διαγνωστικές δυνατότητες ορθής επιλογής ασθενών που µπορούν να ωφεληθούν από παρακολούθηση (active surveillance) είναι περιορισµένες. Οι κατευθυνόµενες βιοψίες εξακολουθούν να είναι ανεπαρκείς για την ορθή πρόβλεψη κυρίως του βαθµού κακοήθειας των
ανασκόπηση//κρυοθεραπεία και θερµοθεραπεία µε ραδιοσυχνότητες για την αντιµετώπιση των µικρών όγκων του νεφρού όγκων που συχνά µάλιστα ανιχνεύονται σε νέους ασθενείς µε καλή κατάσταση υγείας και η εξέλιξη τους είναι απρόβλεπτη και αδιευκρίνιστη για καιρό. Η συνδυαζόµενη µε µοριακή ανάλυση βιοψία είναι υποσχόµενη για την εκτίµηση του δυνα- µικού επιθετικότητας αλλά χρειάζονται περεταίρω έρευνες για να καθοριστεί η θέση αυτής της προσέγγισης. Ασθενείς σε καλή κατάσταση που εξετάζουν το ενδεχόµενο παρακολούθησης πρέπει να είναι πρόθυµοι να θεωρήσουν έναν υπολογιζόµενο κίνδυνο προόδου της νόσου.[9] Ελάχιστα επεµβατικές τεχνικές νεφρικής καυτηρίασης Οι τεχνικές αυτές αναπτύχθηκαν σε προσπάθεια µείωσης των δυνητικών επιπλοκών ώστε η διαδικασία να είναι καλύτερα ανεκτή. Η κρυοθεραπεία και η RFA κατέχουν κεντρική θέση. Άλλες, νεώτερες, εξακολουθούν να βρίσκονται σε ερευνητικό στάδιο.[9] Κύρια προϋπόθεση για να χαρακτηριστεί µια τέτοια τεχνολογία αποτελεσµατική, είναι η ικανότητα πρόκλησης θανάτου όλων των καρκινικών κυττάρων στη ζώνη θεραπείας. Εξίσου σηµαντική είναι η παροχή δυνατότητας εντοπισµού, ελέγχου και πρόβλεψης της περιοχής εφαρµογής ώστε να αποφεύγεται µεταφορά ενέργειας σε γειτονικούς υγιείς ιστούς. Οι τεχνικές εφαρµόζονται ανοικτά, λαπαροσκοπικά ή διαδερµικά υπό καθοδήγηση (US, MRI, CT). Πρόσφατη µετα-ανάλυση έδειξε ότι η διαδερµική εφαρµογή (κρυοθεραπεία ή RFA) είναι ασφαλέστερη της χειρουργικής (λαπαροσκοπική ή ανοικτή) και ανάλογης αποτελεσµατικότητας, αλλά συχνά απαιτούνται >1 συνεδρίες για να εξαλειφθεί πλήρως ο όγκος.[11] Οι νεφροσυντηρητικές αυτές τεχνικές είναι υποσχόµενες. Ωστόσο, η αξιολόγησή βασίζεται σε µικρό αριθµό ασθενών και δεδοµένα µακροπρόθεσµης αποτελεσµατικότητας απουσιάζουν. Επίσης, τα δεδοµένα για την υπεροχή της µιας έναντι της άλλης είναι αντιφατικά. Μέχρι τώρα φαίνεται ότι προσφέρουν εναλλακτική ενεργό θεραπευτική προσέγγιση που σχετίζεται µε ελάχιστα επεµβατικό προφίλ. Ωστόσο, εκφράζονται αµφιβολίες για την επίδρασή τους στη φυσική ιστορία των ΜΟΝ και ανησυχίες για τον τοπικό έλεγχο της νόσου συγκριτικά µε τις χειρουργικές τεχνικές εξαίρεσης, [12] την εγκυρότητα εκτίµησης του επιτυχούς αποτελέσµατος µε βάση την απουσία σκιαγραφικής ενίσχυσης, [13] και τη δυσκολία εφαρµογής ενδεχόµενης χειρουργικής θεραπείας διάσωσης (surgical salvage) λόγω αντιδραστικής ίνωσης στον περινεφρικό χώρο, που µπορεί να σχετίζεται µε σοβαρές επιπλοκές. [14,15] Είναι πιθανόν ότι τα αποτελέσµατα θα βελτιωθούν µε την τεχνολογική εξέλιξη των συστηµάτων και οι αµφιβολίες θα διαλυθούν µε την έλευση πληρέστερων δεδο- µένων µακροχρόνιας παρακολούθησης. Ωστόσο, στην παρούσα φάση, η κρυοθεραπεία και η RFA αποτελούν έγκυρες εναλλακτικές επιλογές για πολλά άτοµα προχωρηµένης ηλικίας ή αυξηµένης νοσηρότητας, αλλά η συνετή επιλογή ασθενών και λεπτοµερής συµβουλευτική διαδικασία από τον σύγχρονο ουρολόγο µε λήψης πληροφορηµένης συναίνεσης παραµένει υψίστης σηµασίας. Κρυοθεραπεία Η εφαρµογή της χρονολογείται από το 1850 για την ανακουφιστική αντιµετώπιση όγκων από τον Dr James Arnott. [16] Στην ουρολογία εφαρµόστηκε αρχικά σε καλοήθη υπερπλασία [17] και κατόπιν σε καρκίνο προστάτη, [18] ενώ η πρώτη διαδερµική κρυοθεραπεία νεφρικών όγκων στον άνθρωπο περιγράφηκε το 1995. [19] Η κρυοθεραπεία οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο µε διαδοχική ψύξη-τήξη (freeze-thaw) του ιστού-στόχου που προκαλεί σχηµατισµό ενδοκυττάριων
26-27 ανασκοπήσεις Εικόνα 1 Ανοικτή κρυοθεραπεία Εικόνα 2 Λαπαροσκοπική κρυοθεραπεία κρυστάλλων, µικροαγγειακό και µεµβρανικό τραυ- µατισµό και τελικά κυτταρική ρήξη. Για να επέλθει κυτταρικός θάνατος απαιτούνται θερµοκρασίες - 40 ο C έως -50 ο C και η παθοφυσιολογία συνοψίζεται ως εξής:[20] Αρχικά ψύχεται ο εξωκυττάριος χώρος, αυξάνει η ωσµωτικότητα και υγρό κινείται εκτός κυττάρου. Η αρχική βλάβη οφείλεται στο υπέρτονο ενδοκυττάριο περιβάλλον, µεταβολές του ph και πρωτεϊνική µετουσίωση. Ο εξωκυττάριος σχηµατισµός παγοκρυστάλλων προκαλεί επίσης µηχανικά µεµβρανική κάκωση. Επιπλέον ψύξη οδηγεί σε ενδοκυττάριο σχηµατισµό παγοκρυστάλλων. Βλάβη συµβαίνει και αργότερα, λόγω µείωσης της αιµατικής ροής και απόπτωσης σε δεύτερο χρόνο. Τα νεώτερα συστήµατα διαθέτουν ηλεκτρονικό µικροεπεξεργαστή ελέγχου της διαδικασίας ψύξης που επιτυγχάνεται µε διοχέτευση πεπιεσµένου αερίου (αργό) στον ιστό-στόχο µέσω των κρυοβολέων (cryoprobes). Το αργό υπερτερεί του υγρού αζώτου ως προς την ταχύτητα επίτευξης αποτελεσµατικής ψύξης (αρχή Joule-Thompson) [21] και χρησιµοποιείται από τρεις κατασκευαστές: Endocare (Irvine, California, USA), Galil Medical (Yokneam, Israel), Oncura (Arlington Heights, Illinois, USA). Ήλιο χρησιµοποιείται για να επιταχυνθεί η τήξη. Οι κρυοβολείς είναι µονωµένοι προς αποφυγή παραισθησίας από άµεση επαφή µε το δέρµα και προστασία των γειτονικών ζωτικών οργάνων. Προκειµένου να ελαχιστοποιηθεί ο πόνος, η διάµετρος έχει εξελικτικά µειωθεί (1,47-3,4 mm). Μικρότερες ωστόσο διάµετροι υστερούν ως προς το µέγεθος της επιτευχθείσας ζώνης καταστροφής (ablation zone). [22] Η κρυοθεραπεία εφαρµόζεται ανοικτά (Εικόνα 1) αλλά στην πράξη χρησιµοποιούνται κυρίως η λαπαροσκοπική και διαδερµική προσέγγιση, ενώ η δυνητική χρήση νεώτερων τεχνικών (single-port laparoscopy, natural oriffice transluminal endoscopic surgery) είναι υπό έρευνα. [23] Μετά την αναγνώριση του όγκου και λήψη βιοψίας, εισάγονται ένας ή περισσότεροι κρυοβολείς ανάλογα µε το µέγεθος του και εφαρµόζονται δύο κύκλοι ψύξηςτήξης µε διοχέτευση αργού-ηλίου, αντίστοιχα.
ανασκόπηση//κρυοθεραπεία και θερµοθεραπεία µε ραδιοσυχνότητες για την αντιµετώπιση των µικρών όγκων του νεφρού Εικόνα 3 Παρακολούθηση της σφαίρας πάγου υπό άµεση όραση και επιβεβαίωση ότι εκτείνεται πέρα από τα όρια του όγκου κατά περίπου 1 cm παρέχοντας ένα όριο ασφαλείας Εικόνα 4 Χρήση διεγχειρητικού υπερήχου για την παρακολούθηση της κρυοθεραπείας Εικόνα 5 Χρήση διεγχειρητικού υπερήχου για την παρακολούθηση της σφαίρας πάγου Εικόνα 6 Ηλεκτρόδιο εφαρµογής θερµοθεραπεία µε ραδιοσυχνότητες Αντικειµενική σύγκριση λαπαροσκοπικής-διαδερ- µικής κρυοθεραπείας έχει γίνει σε λίγες µελέτες και τα αποτελέσµατα είναι πρώιµα.23,24 Το κύριο πλεονέκτηµα της λαπαροσκοπικής είναι η ακριβής τοποθέτηση των κρυοβολέων (Εικόνα 2) µετά από κινητοποίηση και αποµάκρυνση των γειτονικών οργάνων και η παρακολούθηση της σφαίρα πάγου (ice ball) υπό άµεση όραση (Εικόνα 3) και µε διεγχειρητικό υπέρηχο (Εικόνες 4, 5) σε πραγµατικό χρόνο (real time), επιβεβαιώνοντας ότι καλύπτει
28-29 ανασκοπήσεις ολόκληρη την επιφάνεια του όγκου και περιλαµβάνει όριο φυσιολογικού παρεγχύµατος. [23] Η οπισθοπεριτοναϊκή ή διαπεριτοναϊκή προσέγγιση χρησιµοποιείται συνήθως για οπίσθιους/έξω ή πρόσθιους/έσω όγκους, αντίστοιχα. Η διαδερµική θεωρείται λιγότερο επεµβατική. Τυπικά χρησιµοποιείται σε οπίσθιους όγκους. Η παρακολούθηση της σφαίρας πάγου (CT, MRI) είναι ικανοποιητική. Τα πλεονεκτήµατα περιλαµβάνουν βραχύτερη νοσηλεία, µειωµένη χρήση αναλγητικών, καλύτερη σχέση κόστους-αποτελεσµατικότητας. [23] Η σύγκριση των µακροπρόθεσµων ογκολογικών αποτελεσµάτων αναµένεται. Θερµοθεραπεία µε ραδιοσυχνότητες Η RFA ως αποκλειστική θεραπεία νεφρικού όγκου εφαρµόστηκε για πρώτη αναφορά το 1999. [25] Η ιστική καταστροφή οφείλεται στη µετατροπή των ραδιοκυµάτων σε θερµότητα κατά τη δίοδο µέσα από τον όγκο. [26] Η ροή υψηλής συχνότητας ρεύ- µατος στον ιστό-στόχο µέσω ειδικού ηλεκτροδίου (Εικόνα 6) προκαλεί ιοντική διέγερση, µοριακή τριβή, παραγωγή θερµότητας, πρωτεϊνική µετουσίωση και ρήξη κυτταρικών µεµβρανών. [27] Η διεργασία διαρκεί 4-5 λεπτά σε θερµοκρασίες >50 ο C, ενώ συµβαίνει σχεδόν ακαριαία σε θερµοκρασίες >60 ο C. [27] Ιδανικά, η RFA πραγµατοποιείται στους 50-100 ο C, αφού σε µεγαλύτερες θερµοκρασίες προκαλείται εξάχνωση, παραγωγή αερίου και η δράση είναι αναποτελεσµατική. [27] Η εφαρ- µογή διπολικού ρεύµατος µειώνει τη συχνότητα εγκαυµάτων που σχετίζονται µε την µονοπολική RFA. [28] Η διαδικασία είναι αποτελεσµατικότερη σε εξωφυτικούς συγκριτικά µε κεντρικούς όγκους που γειτνιάζουν µε νεφρικά αγγεία και απάγουν τη θερµότητα (heat sink effect). [29] Η RFA µπορεί να εφαρµοστεί ανοικτά ή λαπαροσκοπικά [26,30] αλλά κατά κανόνα εφαρµόζεται διαδερµικά υπό US, CT ή MRI καθοδήγηση. [31] Η λαπαροσκοπική RFA δίνει το πλεονέκτηµα παρασκευής του όγκου, τοποθέτησης του ηλεκτροδίου υπό άµεση όραση και αποφυγής της βλάβης γειτονικών οργάνων. Η διαδερµική RFA είναι καλύτερα ανεκτή και µπορεί να πραγµατοποιηθεί υπό καταστολή σε εξωτερική βάση. Το µέγεθος της ιστικής βλάβης εξαρτάται από την αντίσταση του ιστού, την ποσότητα ενέργειας και την επιφάνεια των ηλεκτροδίων. Ο σχηµατισµός µικροσκοπικών φυσαλίδων και υπερηχογενούς άλω περιορίζουν τη χρήση του US για παρακολούθηση της διαδικασίας σε πραγµατικό χρόνο. Η ενδοφλέβια χρήση σκιαγραφικού πριν αποµακρυνθεί το ηλεκτρόδιο συµβάλει στην εκτίµηση του αποτελέσµατος µε CT ή MRI. Η άµεση µετεγχειρητική απεικόνιση µπορεί να είναι δυσερµήνευτη λόγω περιφλεγµονώδους αντίδρασης. Η επιτυχία εκτιµάται συνήθως µε CT (απουσία ενίσχυσης στην περιοχή του όγκου) ένα µήνα µετά. Η θέση της κρυοθεραπείας και της RFA στην αντιµετώπιση των ΜΟΝ σήµερα Η Αµερικανική Ουρολογική Εταιρία (AUA) εξέδωσε πρόσφατα κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιµετώπιση του καρκίνου του νεφρού σταδίου ct1 που βασίστηκαν σε συστηµατική ανασκόπηση και µεταανάλυση της βιβλιογραφίας µεταξύ 1996-2007. [9] Τα δεδοµένα για την κρυοθεραπεία προέρχονται από µικρό σχετικά αριθµό λαπαροσκοπικών κυρίως σειρών ενώ για την RFA από διαδερµικές κυρίως σειρές υπό CT-καθοδήγηση. Ο αριθµός ασθενών που έχουν υποβληθεί σε RFA είναι πάνω από 700 µε µέσο χρόνο παρακολούθησης µόλις 22,9 µήνες. Τα δηµογραφικά χαρακτηριστικά και κριτήρια επι-
ανασκόπηση//κρυοθεραπεία και θερµοθεραπεία µε ραδιοσυχνότητες για την αντιµετώπιση των µικρών όγκων του νεφρού λογής των ασθενών που έχουν υποβληθεί σε RFA ή κρυοθεραπεία είναι παρόµοια (κατά κανόνα ασθενείς αυξηµένου χειρουργικού κινδύνου, όγκοι <3 cm). Επί του παρόντος δεν υπάρχουν τυχαιοποιηµένες κλινικές δοκιµές σύγκρισης της λαπαροσκοπικής µε τη διαδερµική µέθοδο ή της RFA µε την κρυοθεραπεία ή άλλες νεφροσυντηρητικές τεχνικές παρά µόνο µελέτες παρατήρησης. Γενικά παρατηρείται σηµαντική ετερογένεια ως προς τα αναφερόµενα σηµεία τελικής έκβασης, τη θεραπευτική στρατηγική και τη µεθοδολογία παρακολούθησης, ενώ κατά κανόνα δεν παρέχονται εκτιµήσεις για την ποιότητα ζωής. Το ποσοστό µειζόνων επιπλοκών από το ουροποιητικό µετά από κρυοθεραπεία ήταν 4,9%, παρεµφερές µε αυτό της RFA (6%), της ΑΜΝ (6,3%) και λαπαροσκοπικής ριζικής νεφρεκτοµής (ΛΡΝ: 3,4%), αλλά σηµαντικά µικρότερο και µεγαλύτερο της ΛΜΝ (9,0%) και της ΑΡΝ (1,3%), αντίστοιχα. Η συχνότερη επιπλοκή της κρυοθεραπείας ήταν η αιµορραγία συνήθως λόγω νεφρικής ρήξης. [32,33] Οι επιπλοκές της RFA ήταν παρόµοιες. Η συχνότητα µεταγγίσεων ήταν παρόµοια µεταξύ κρυοθεραπείας (3,2%), RFA (2,4%) και ΛΡΝ (2,1%) και στατιστικά µικρότερη από αυτή της ΑΜΝ (8,1%) και ΛΜΝ (6%). Άλλες επιπλοκές όπως το παγκρεατικό τραύµα και η ουρητηρική απόφραξη έχουν επίσης αναφερθεί. [33,34] Η κρυοθεραπεία φάνηκε να σχετίζεται µε διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας επί απουσίας επιπλοκών αλλά νεφρική απώλεια έχει αναφερθεί στο πλαίσιο επιπλοκών. Η RFA εµφάνισε στατιστικά µικρότερο ποσοστό µετατροπής (conversion) συγκριτικά µε την κρυοθεραπεία (1,5%) και την ΛΜΝ (3%) αλλά οι ασθενείς ίσως χρειαστούν επανεπέµβαση συχνότερα από ότι µε άλλες επιλογές. Η µοναδική µετατροπή διαδερµικής σε ανοικτή RFA επί συνόλου 837 επεµβάσεων (0,12%) έγινε λόγω γειτνίασης του όγκου µε ενδοκοιλιακό όργανο. Το ποσοστό µετατροπής της κρυοθεραπείας (κυρίως σε ανοικτή κρυοθεραπεία) ήταν στατιστικά µικρότερο της ΛΜΝ, συνήθως λόγω δυσχερούς προσέγγισης ή συµφύσεων. Ορίζοντας ως µη πλήρως θεραπευθέντα όγκο (incompletely ablated) εκείνον για τον οποίο απαιτούνται πάνω από µία συνεδρίες για να εξαλειφτεί µε βάση συγκεκριµένα ακτινολογικά κριτήρια (Working Group on Image-Guided Tumour Ablation), [35] η κρυοθεραπεία φάνηκε να υπερτερεί σηµαντικά έναντι της RFA ως προς τα ποσοστά ατελούς θεραπείας (4,8% έναντι 14,2%). Ο τρόπος εφαρµογής της δεδοµένης θεραπείας (λαπαροσκοπικά/διαδερµικά) ίσως ερµηνεύει τη διαφορά αυτή, αφού στις περισσότερες µελέτες η κρυοθεραπεία εφαρ- µόστηκε λαπαροσκοπικά ενώ η RFA διαδερµικά. Η σύγκριση των µελετών, µε βάση τον τρόπο εφαρµογής ως προς αυτό το σηµείο, έδειξε σηµαντική υπεροχή της λαπαροσκοπικής έναντι της διαδερµικής µεθόδου (2,1% έναντι 13,9%). Η διαφορά ήταν παρόµοια όταν συγκρίθηκαν οι µελέτες λαπαροσκοπικής και διαδερµικής κρυοθεραπείας (2,2% έναντι 10,5%). Το συµπέρασµα ότι η µέθοδος εφαρµογής δεδοµένης θεραπείας µπορεί να επηρεάζει το αποτέλεσµα είναι δελεαστικό αλλά βασίζεται σε περιορισµένο αριθµό µελετών διαδερµικής κρυοθεραπείας και λαπαροσκοπικής RFA. Επιπλέον, η επιρροή διαφόρων σφαλµάτων ως προς την επιλογή των ασθενών, την τεχνική και την αναφορά των αποτελεσµάτων που εισάγουν µεροληψία (bias) ίσως ευθύνονται για αυτές τις διαφορές. Η επιβίωση µετά από κρυοθεραπεία και RFA πρέπει να αξιολογείται στο πλαίσιο των µικρών δειγµάτων, της βραχείας διάρκειας µετεγχειρητικής παρακολούθησης και του περιορισµένου αριθµού µελετών. Η ανάλυση επιβίωσης των ασθενών από ένα κέντρο (Academic Medical Center, Amsterdam (AMC), the Netherlands) πολυκεντρικής ευρωπαϊ-
30-31 ανασκοπήσεις κής σειράς λαπαροσκοπικής κρυοθεραπείας µε κρυοβολείς 3ης γενεάς (ultrathin) ασθενών µε ΜΟΝ36 έδειξε ότι µετά από διάµεση παρακολούθηση 27 µηνών η ΕΕΚ ήταν 100%.37 Το αποτέλεσµα συµφωνεί µε αυτό των δύο µελετών (98%- 100%) µε τη µέγιστη παρακολούθηση (τρία χρόνια). [32,38] Η µετα-ανάλυση της AUA9 έδειξε ότι η ΕΕΚ είναι σχετικά υψηλή για όλες τις τεχνικές (κρυοθεραπεία: 95,2%, RFA: 98,1%, ΛΜΝ: 98,8%, ΑΜΝ: 97,2%, ΛΡΝ: 98,2%, ΑΡΝ: 89,1%) πιθανόν αντικατοπτρίζοντας την αθώα φύση αρκετών όγκων cτ1. Η παρουσία όµως συγχυτικών παραγόντων δεν επέτρεψε άµεσες συγκρίσεις και τελικά συµπεράσµατα δεν µπορούν να εξαχθούν πριν προκύψουν δεδοµένα µακροχρόνιας παρακολούθηση για όλες τις τεχνικές. H ελεύθερη συνολικής (τοπικής+µεταστατικής) υποτροπής επιβίωση (ΕΣΥΕ, total recurrence-free survival) στους ασθενείς µε ιστολογικά τεκµηριω- µένο καρκίνο από το AMC ήταν 93% και η εκτιµού- µενη 3-ετής ΕΣΥΕ 91,5% (95% CI: 75,7%- 97,2%).37 Γενικά, στη βιβλιογραφία,9 η ΕΣΥΕ µετά από κρυοθεραπεία ήταν χαµηλότερη (87,6%) συγκριτικά µε αυτή µετά από ΑΜΝ (95,1%), ΛΜΝ (98,3%), ΛΡΝ (95,3%) και ανάλογη µε αυτή µετά από RFA (85,2%) και ΑΡΝ (88,8%). Λόγω παρουσίας συγχυτικών παραγόντων (π.χ. σηµαντικές διαφορές στην διάρκεια παρακολούθησης µεταξύ των τεχνικών) δεν ήταν δυνατόν να πραγµατοποιηθούν άµεσες συγκρίσεις. Η ελεύθερη τοπικής υποτροπής επιβίωση (ΕΤΥΕ, local recurrence-free survival) µετά από RFA (87,0%) και κρυοθεραπεία (90,6%) δεν διέφερε σηµαντικά, αλλά τα ποσοστά ήταν στατιστικά χαµηλότερα σε σχέση µε τις χειρουργικές τεχνικές (99,2%-98,0%). Τα αποτελέσµατα αυτά είναι εν µέρει συµβατά µε τα ευρήµατα προηγούµενων µετα-ανάλυσεων που έδειξαν ότι τα ποσοστά τοπικής υποτροπής µετά από νεφροσυντηρητική χειρουργική εξαίρεση (ΑΜΝ ή ΛΜΝ) είναι στατιστικά χαµηλότερα από ότι µετά κρυοθεραπεία (RR=7,45) ή RFA (RR=18,23)12 αλλά η κρυοθεραπεία υπερτερεί σηµαντικά σε σχέση µε την RFA ως προς τον έλεγχο προόδου της νόσου τοπικά (5,2% έναντι 12,9%) και τα ποσοστά επανάληψης της διαδικασίας (1,3% έναντι 8,5%).[31] Η ίδιες µελέτες έδειξαν ότι εκτός από την θεραπευτική τεχνική, σηµαντικός ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου τοπικής υποτροπής είναι το µέγεθος όγκου (RR = 2,13)[12] αλλά όχι η ηλικία ή η περίοδος παρακολούθησης.[12,31] Η µικρότερη ΕΣΥΕ και ΕΤΥΕ για την κρυοθεραπεία και την RFA είναι αξιοσηµείωτη δεδοµένης της σχετικά βραχείας περιόδου παρακολούθησης και του µικρότερου µεγέθους των όγκων. Παρόλα αυτά, πρέπει να ερµηνεύεται στο πλαίσιο του συντηρητικού ορισµού της τοπικής υποτροπής δηλαδή την ανίχνευση νόσου τοπικά µετά την πρώτη συνεδρία µε βάση συγκεκριµένα ακτινολογικά κριτήρια.[35] Η ελεύθερη µεταστατικής υποτροπής επιβίωση (metastatic recurrence-free survival) ήταν σχετικά υψηλή για όλες τις τεχνικές (κρυοθεραπεία: 95,3%, RFA: 97,8%, ΛΜΝ: 98,8%, ΑΜΝ: 96,7%, ΛΡΝ: 95,7%, ΑΡΝ: 89,8%) αντικατοπτρίζοντας ίσως και πάλι την αθώα φύση αρκετών όγκων cτ1. Η παρουσία συγχυτικών παραγόντων δεν επέτρεψε άµεσες συγκρίσεις. Τελικά συµπεράσµατα δεν µπορούν να εξαχθούν πριν προκύψουν δεδοµένα µακροχρόνιας παρακολούθησης για όλες τις τεχνικές. Οι µεταστάσεις είναι γενικά σπάνιες στους ασθενείς µε ΜΟΝ. Κάποιοι ωστόσο, κυρίως εκείνοι µε υπολειµµατική νόσο που δεν υποβλήθηκαν σε νέα θεραπεία (untreated residual disease) έδωσαν µεταστάσεις, εύρηµα που προκαλεί ανησυχία στις περιπτώσεις που παρατηρείται το κλινικό αυτό συµβάν (tumor persistence). Τα αποτελέσµατα αυτά
ανασκόπηση//κρυοθεραπεία και θερµοθεραπεία µε ραδιοσυχνότητες για την αντιµετώπιση των µικρών όγκων του νεφρού είναι συµβατά µε τα ευρήµατα προηγούµενης µετα-ανάλυσης που έδειξε ότι ο µόνος ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την εµφάνιση µεταστάσεων είναι το µέγεθος όγκου (RR=2,74) [12] αλλά όχι o τρόπος αντιµετώπισης (ΑΜΝ, ΛΜΝ, κρυοθεραπεία, RFA, ή παρακολούθηση). [12,31] Συµπεράσµατα Με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες της AUA9 καθιερωµένη αντιµετώπιση (standard) των ΜΝΟ θεωρείται η µερική ή ριζική νεφρεκτοµή. H κρυοθεραπεία και η RFA λαπαροσκοπικά ή διαδερµικά, αποτελούν θεραπευτική επιλογή (option) σε ασθενείς καλής γενικής κατάστασης και σύσταση (recommendation) σε ασθενείς αυξηµένου χειρουργικού κινδύνου που δεν είναι υποψήφιοι παρακολούθησης ή επιθυµούν ενεργό θεραπεία εάν αποδέχονται κατανοώντας πλήρως την ανάγκη για δια βίου ακτινολογική παρακολούθηση και επανάληψη της βιοψίας. Η διαδερµική λήψη πολλαπλών βιοπτικών ιστοτεµαχίων συστήνεται σθεναρά τόσο πριν όσο και µετά κρυοθεραπεία ή RFA ως ρουτίνα ή τουλάχιστον επί υποψίας ατελούς εξάλειψης του όγκου ή υποτροπής. Αυτές οι θεραπευτικές επιλογές πρέπει να θεωρούνται σταθµίζοντας: α) τη χαµηλότερη ΕΤΥΕ συγκριτικά µε τη χειρουργική εξαίρεση, β) τη δυνητική ανάγκη επανεπέµβασης, γ) την έλλειψη καλά αποδεδειγµένων ακτινολογικών παραµέτρων ορισµού της επιτυχίας, δ) τη δυνητικά δύσκολη χειρουργική διάσωση επί ενδεχόµενης προόδου της νόσου και ε) τους σηµαντικούς περιορισµούς της τρέχουσας βιβλιογραφίας. Βιβλιογραφία 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57:43. 2. Mathew A, Devesa SS, Fraumeni JF Jr, Chow WH. Global increases in kidney cancer incidence, 1973-1992. Eur J Cancer Prev. 2002;11:171. 3. Jayson M, Sanders H. Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma. Urology. 1998;51:203. 4. Hollingsworth JM, Miller DC, Daignault S, Hollenbeck BK. Rising incidence of small renal masses: a need to reassess treatment effect. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1331. 5. Volpe A, Panzarella T, Rendon RA, Haider MA, Kondylis FI, Jewett MA. The natural history of incidentally detected small renal masses. Cancer. 2004;100:738. 6. Frank I, Blute ML, Leibovich BC, Cheville JC, Lohse CM, Zincke H. Independent validation of the 2002 American Joint Committee on cancer primary tumor classification for renal cell carcinoma using a large, single institution cohort. J Urol 2005;173:1889. 7. Hafez KS, Fergany AF, Novick AC. Nephron sparing surgery for localized renal cell carcinoma: impact of tumor size on patient survival, tumor recurrence and TNM staging. J Urol 1999;162:1930. 8. Moinzadeh A, Gill IS, Finelli A, Kaouk J and Desai M. Laparoscopic partial nephrectomy. 3-year followup. J Urol 2006;175:459. 9. Guideline for management of the clinical stage 1 renal mass, 2009. 10. Chawla SN, Crispen PL, Hanlon AL, Greenberg RE, Chen DY, Uzzo RG. The natural history of observed enhancing renal masses: meta-analysis and review of the world literature. J Urol. 2006;175:425. 11. PR, Silverman SG. Comparison of percutaneous and surgical approaches to renal tumor ablation: metaanalysis of effectiveness and complication rates. Vasc Interv Radiol. 2008;19:1311. 12. Kunkle DA, Egleston BL, Uzzo RG. Excise, ablate or observe: the small renal mass dilemma-a meta-analysis and review. J Urol 2008;179:1227. 13. Weight CJ, Kaouk JH, Hegarty NJ, Remer EM, O'Malley CM, Lane RB, Gill IS, Novick AC. Correlation of radiographic imaging and histopathology following cryoablation and radio frequency ablation for renal tumors. J Urol 2008;179:1277. 14. Nguyen CT, Lane BR, Kaouk JH, Hegarty M, Gill IS, Novick AC, Campbell SC. Surgical salvage of renal cell carcinoma recurrence after thermal ablative therapy. J Urol 2008;180:104. 15. Kowalczyk KJ, Hooper HB, Linehan MW, Pinto PA, Wood BJ, and Bratslavsky G: Outcomes of partial nephrectomy after previous radiofrequency ablation: The NCI experience. J Urol 2008;4 (suppl):214. 16. Arnott J. Practical illustrations of the remedial efficacy of a very low or anaesthetic temperature. Lancet 1850;2:257. 17. Gonder MJ, Soanes WA, Smith V. Chemical and morphologic changes in the prostate following extreme cooling. Ann N Y Acad Sci 1965;125:716. 18. Onik GM, Cohen JK, Reyes GD, et al. Transrectal ultrasound-guided percutaneous radical cryosurgical ablation of the prostate. Cancer 1993;72:1291. 19. Uchida M, Imaide Y, Sugimoto K, et al. Percutaneous cryosurgery for renal tumours. Br J Urol 1995;75:132. 20. Hoffmann NE, Bischof JC. The cryobiology of cryosurgical injury. Urology 2002;60:40. 21. Rewcastle JC, Sandison GA, Saliken JC, et al. Considerations during clinical operation of two commercially available cryomachines. J Surg Oncol 1999;71:106. 22. Rehman J, Landman J, Lee D, et al. Needle-based ablation of renal parenchyma using microwave, cryoablation, impedance- and temperature-based monopolar and bipolar radiofrequency, and liquid and gel chemoablation: laboratory studies and review of the literature. J Endourol 2004; 18:83. 23. Berger A, Kamoi K, Gill IS, Aron M. Cryoablation for renal tumors: current status. Curr Opin Urol 2009;19:138. 24. Κutikov A, Kunkle DA, Uzzo RG. Focal therapy for kidney cancer: a systematic review. Curr Opin Urol 2009;19:148. 25. McGovern FJ, Wood BJ, Goldberg SN, Mueller PR. Radio frequency ablation of renal cell carcinoma via image guided needle electrodes. J Urol 1999;161:599. 26. Aron M, Gill IS. Minimally invasive nephron-sparing surgery (MINSS) for renal tumours. Part II: probe ablative therapy. Eur Urol 2007;51:348. 24. Goldberg SN, Gazelle GS, Mueller PR. Thermal ablation therapy for focal malignancy: a unified approach to underlying principles, techniques, and diagnostic imaging guidance. AJR Am J Roentgenol 2000;174:323. 28. Venkatesh R, Bostwick DG, Sundaram C, Clayman RV Needle based ablation of renal parenchyma using microwave, cryoablation, impedance and temperature based monopolar and bipolar radiofrequency, and liquid gel chemoablation: laboratory studies and review of the literature. J Endourol 2004;18:83. 29. Zagoria RJ, Hawkins AD, Clark PE, Hall MC, Matlaga BR, Dyer RB, Chen MY. Percutaneous CT guided radiofrequency ablation of renal neoplasms: factors influencing success. AJR Am J Roentgenol 2004;183:201. 30. Mahnken AH, Gunther RW, Tacke J. Radiofrequency ablation of renal tumors. Eur Radiol 2004;14:1449. 31. Cryoablation or radiofrequency ablation of the small renal mass : a meta-analysis. Cancer 2008;113:2671. 32. Davol PE, Fulmer BR, Rukstalis DB. Long-term results of cryoablation for renal cancer and complex renal masses. Urology 2006;68:2. 33. Schwartz BF, Rewcastle JC, Powell T, Whelan C, T Manny J, Vestal JC. Cryoablation of small peripheral renal masses: a retrospective analysis. Urology 2006;68:14. 34. Lee DI, McGinnis DE, Feld R, Strup SE. Retroperitoneal laparoscopic cryoablation of small renal tumors: intermediate results. Urology 2003;61:83. 35. Goldberg SN, Grassi CJ, Cardella JF, Charboneau JW, Dodd GD, 3rd, Dupuy DE, Gervais D, Gillams AR, Kane RA, Lee FT Jr, Livraghi T, McGahan J, Phillips DA, Rhim H, Silverman SG. Image-guided tumor ablation: standardization of terminology and reporting criteria. Radiology 2005; 235: 728. 36. Laguna MP, Beemster P, Kumar P, Klingler HC, Wyler S, Anderson C, Keeley FX, Bachmann A, Rioja J, Mamoulakis C, Marberger M, de la Rosette JJ. Perioperative morbidity of laparoscopic cryoablation of small renal masses with ultrathin probes: a European multicentre experience. Eur Urol 2009;56:355. 37. Mamoulakis C, Beemster P, Mehmedovic S, Wijkstra H, de la Rosette J, Laguna M. Intermediate follow-up of renal masses treated by laparoscopic cryoablation. J Endourol 2009;23 (suppl 1):294. 38. Gill IS, Remer EM, Hasan WA, Strzempkowski B, Spaliviero M, Steinberg AP, Kaouk JH, Desai MM, Novick AC. Renal cryoablation: outcome at 3 years. J Urol 2005;173:1903.