ΟΖΩΔΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΣΤΗΝ ΝΕΦΡΟΛΟΓΙΑ: ΑΠΟ ΤΗΝ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Κλινικές Εκδηλώσεις Βασισμένες στην Παθοφυσιολογική Διαταραχή Παπαχρήστου Ευάγγελος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Νεφρολογίας Πανεπιστημίου Πατρών
ΚΥΣΤΕΙΣ ΝΕΦΡΩΝ > 1 cm Ακτινολογικά διακριτές Απλές φλοιώδεις κύστεις Πολυκυστική νόσος νεφρών (επικρατούσα) Επίκτητη κυστική νόσος (ESRD) < 1cm Σπογγοειδής νεφρός Πολυκυστική νόσος νεφρών (υπολειπόμενη) Μυελώδης κυστική νόσος
ΚΥΣΤΕΙΣ ΝΕΦΡΩΝ Σπάνια αίτια Νόσος von Hippel-Lindau Οζώδης σκλήρυνση (Tuberous Sclerosis Complex) Αγγειομυολίπωμα (σποραδική μορφή)
ΟΖΩΔΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ (Tuberous Sclerosis Complex, TSC) Σχηματισμός αγγειομυολιπωμάτων (όζοι) σε διάφορα όργανα (δέρμα, εγκέφαλος, νεφροί) 1/6.000 γεννήσεις Επίπτωση νόσου που καταλήγει σε τελικό στάδιο ΧΝΝ: 9/100.000 γεννήσεις Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) αποτελεί τη συχνότερη αιτία θανάτου για ασθενείς με TSC Παγκόσμια επίπτωση της ΧΝΝ σε ασθενείς με TSC: ~ 500.000 Sheperd CW et al. Mayo Clin Proceed 1991
ΜΕΙΖΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ TSC ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ Υπομελανωτικές κηλίδες Αγγειοϊνώματα ( 3) ή ινώδης πλάκα τριχωτού κεφαλής Ονυχικά ινώματα ( 2) Πολλαπλά αμαρτώματα αμφιβλησροειδούς Υποεπενδυματικά οζίδια Υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύττωμα (SEGA) Φλοιώδεις δυσπλασίες Καρδιακό ραβδομύωμα Λεμφαγγειομυομάτωση (LAM) Νεφρικά αγγειομυολιπώματα ( 2) Δερματικές κηλίδες δίκην κομφετί Ενδοστοματικά ινώματα Πολλαπλές νεφρικές κύστεις Βοθρία αδαμαντίνης Αχρωμική κηλίδα αμφιβληστροειδούς Μη νεφρικά αμαρτώματα Διάγνωση: 2 μείζονα ή 1 μείζον + 2 ελάσσονα κριτήρια
P. Curatolo, et al, The Lancet, 2008
ΟΖΩΔΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ (TSC) ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟ ΝΟΣΗΜΑ: (αυτοσωματικά επικρατές) Οικογενής μορφή (30%) Μη οικογενής μορφή: Αυτόματη μετάλλαξη Μωσαϊκό ΓΕΝΕΤΙΚΗ: TSC1 (χρωμόσωμα 9) hamartin TSC2 (χρωμόσωμα 16p) tuberin Γονίδιο PKD1 (APKD)
ΝΕΦΡΙΚH ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΣΤΗΝ ΟΖΩΔΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ Συχνότητα : 70 80% Αγγειομυολίπωμα TSC-AML (συχνότερο) Κυστική Νόσος Νεφρών Καρκίνος Νεφρού Λεμφαγγειώματα Casper KA, et al. Radiology 2002; 225:451 Ewalt DH, et al. J Urol 1998; 160:141
ΑΓΓΕΙΟΜΥΟΛΙΠΩΜΑ (TSC-AML) Νεόπλασμα με περιαγγειακή επιθηλιοειδή κυτταρική διαφοροποίηση (perivascular epithelioid differentiation, PEComas) Σύσταση: ώριμος λιπώδης ιστός, λεία μυϊκά κύτταρα, αγγεία με παχύ τοίχωμα vessel fat smooth muscle
ΑΓΓΕΙΟΜΥΟΛΙΠΩΜΑ (TSC-AML) ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ Πολλαπλά μικρά αμφοτερόπλευρα οζίδια Μεγάλη μονήρης εντοπισμένη βλάβη (>15cm) Πολλαπλοί μεγάλοι όζοι Αυξάνουν σε μέγεθος συχνότερα από τις απλές κύστεις (40% vs 26%) Αμφοτερόπλευρη εντόπιση
TSC - AML ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Απουσία συμπτωμάτων (87%) Οσφυϊκό άλγος Αιματουρία Ανευρυσματική διάταση αγγείου ρήξη αιμορραγία (σ. Wunderlich) Πιεστικά φαινόμενα επί του υγιούς νεφρικού ιστού Υπέρταση (ρενινοεξαρτώμενη) Καταστροφή και αντικατάσταση του νεφρικού παρεγχύματος από κύστεις Χρόνια Νεφρική Νόσος
ΣΠΟΡΑΔΙΚΟ ΑΓΓΕΙΟΜΥΟΛΙΠΩΜΑ (AML) Τυχαίο εύρημα σε U/S Συχνότητα: 0.1% 90% των AML s είναι σποραδικά και δεν σχετίζονται με TSC Γυναίκες 50 60 ετών Οσφυϊκό άλγος, ψηλαφητή μάζα, αιματουρία Συνήθως μονήρης εντόπιση (97%) Επί πολλαπλής εντόπισης: 90% πιθανότητα για TSC
ΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΝΕΦΡΩΝ και TSC Συχνότητα εμφάνισης σε ασθενείς με TSC: 45% Αφορά και τους δύο γενετικούς τύπους (TSC1, TSC2) Κλινικές μορφές: Μικροκυστική νόσος Ασυμπτωματική Πολυκυστικός φαινότυπος
Πολυκυστικός Φαινότυπος TSC 2-5% των ασθενών με TSC Ταυτόχρονη παρουσία γονιδίων TSC2 και PKD1 στο χρωμόσωμα 16p (μωσαϊκό) Μιμείται την αυτοσωματικά επικρατούσα μορφή της πολυκυστικής νόσου των νεφρών (ADPKD) ΔΔχ: Εξωνεφρικές εκδηλώσεις TSC, απουσία οικογενειακού ιστορικού ADPKD Εκδήλωση κατά τη πρώιμη παιδική ηλικία Αντικατάσταση καταστροφή του φυσιολογικού νεφρικού ιστού από πολλαπλές κύστεις Ρενινοεξαρτώενη υπέρταση Χρόνια νεφρική νόσος σε πρώιμο εφηβικό στάδιο
Πολυκυστικός Φαινότυπος TSC
Καρκίνος Νεφρού και TSC 1-2 % των ασθενών με TSC Ιστολογία: εκ διαυγών κυττάρων
ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ TSC ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ U/S νεφρών: σε κάθε ασθενή με TSC κατά τη διάγνωση της νόσου Αποκλεισμός πολυκυστικής μορφής TSC Εφηβική ηλικία U/S νεφρών σε ετήσια βάση Παρακολούθηση μεγέθους βλαβών AML Εντόπιση πιθανής κακοήθους εξαλλαγής Επί κακοήθους εξαλλαγής ή μεγάλης αύξησης του μεγέθους AML: MRI Roach ES, et al. TSC conference: recommendations for diagnostic evaluation. J Child Neurol 1999
ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ TSC - AML
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ TSC - AML Απουσία προτύπων αντιμετώπισης Εξατομίκευση της επιλογής της κατάλληλης θεραπείας Αναμονή και παρακολούθηση ( watch-and-wait ) Παρέμβαση σε επιλεγμένες περιπτώσεις ΝΕΕΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ: Αναστολείς mtor Faddegon S and So A. Can Urol Assoc J. 2011;5:E138-E141. Nelson CP et al. J Urol. 2002;168:1315-1325. Dixon BP et al. Nephron Exp Nephrol. 2011;118:e15-e20. Bissler JJ et al. Lancet. 2013
Αναμονή και παρακολούθηση ( watch-and-wait ) Ασθενείς ασυμπτωματικοί, χαμηλού κινδύνου για εμφάνιση επιπλοκών Οδηγίες Συστάσεις: Αποφυγή έντονης σωματικής καταπόνησης Επεισόδια αιματουρίας: ενυδάτωση, ανάπαυση Συχνή ακτινολογική παρακολούθηση Ανά έτος ή/και συχνότερα: U/S, CT, MRI Nelson CP et al. J Urol. 2002;168:1315-1325.
ΠΑΡΕΜΒΑΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ TSC - AML Εμβολισμός Τοπική εξαίρεση Μερική / ολική νεφρεκτομή Επιπλοκές: Αιμορραγία Λοίμωξη Απώλεια νεφρικής μάζας «Προληπτική» παρέμβαση Δεν συνιστάται
ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗΣ TSC - AML Άλγος ανθεκτικό σε αναλγητική αγωγή Αιμορραγία (25 50%) Υποψία κακοήθειας Κίνδυνος ρήξης αγγείου (ανευρύσματα >5mm) Μη ελεγχόμενη υπέρταση με παρουσία ρικνού νεφρού
Μέγεθος AML και πιθανότητα παρέμβασης < 4 cm: 20% 4 10 cm: 50% > 10 cm: 100% Harabayashi T, et al. J Urol. 2004;171(1):102
ΕΜΒΟΛΙΣΜΟΣ Πλεονεκτήματα Θεραπεία πρώτης επιλογής σε αιμορραγία ρήξη ανευρύσματος 1,2 Διαφύλαξη του φυσιολογικού νεφρικού παρεγχύματος 2 Μικρή διάρκεια νοσηλείας 3 Απώλεια αίματος αμελητέα 4 Μειονεκτήματα Υψηλό ποσοστό υποτροπής AML σε ασθενείς με TSC 2 Απαιτούνται επαναλαμβανόμενες συνεδρίες σε περιπτώσεις αιμορραγίας 5 Ελάττωση όγκου AML 50-60% 6 Ο κίνδυνος αιμορραγίας ή/και κακοήθους εξαλλαγής παραμένει 6 Μετεμβολικό σύνδρομο πολύ συχνό (85%) 7-9 1. Bishay V et al. J Vasc Interv Radiol. 2010;21:67-72. 2. Kothary N et al. J Vasc Interv Radiol. 2005;16:45-50. 3. Boorjian SA et al. Urology. 2007;70:1064-1068. 4. Faddegon S and So A. Can Urol Assoc J. 2011;6:E138-E141. 5. Nelson CP et al. J Urol. 2002;168:1315-1325. 6. Williams JM et al. Am J Kidney Dis. 2006;47:95-102.
ΕΜΒΟΛΙΣΜΟΣ Bissler J.J. et al. Embolization of Renal Angiomyolipomata in Patients With Tuberous Sclerosis Complex. AJKD; 47,2006
ΜΕΡΙΚΗ ΟΛΙΚΗ ΝΕΦΡΕΚΤΟΜΗ Ενδείξεις 1-6 ΝΕΦΡΕΚΤΟΜΗ Έλεγχος μαζικής αιμορραγίας Επί αποτυχίας εμβολισμού Στόχοι 1-6 Διάσωση της ζωής του ασθενούς Μειονεκτήματα 6 Απώλεια νεφρικής μάζας Προτιμάται ακόμη και για περιπτώσεις που επιδέχονται μερικής νεφρεκτομής ΜΕΡΙΚΗ ΝΕΦΡΕΚΤΟΜΗ Ενδείξεις 7-9 Πρόληψη / αντιμετώπιση αιμορραγίας Στόχοι 7-10 Πλήρης εκτομή του όγκου Διαφύλαξη της νεφρικής λειτουργίας Ελαχιστοποίηση της ισχαιμικής βλάβης Μειονεκτήματα 6-10 Απώλεια νεφρικής μάζας Διαφυγή ούρων Τεχνικά δύσκολη 1. Hao LW et al. Am J Emerg Med. 2008;26:249 2. Seseke S et al. Aktuelle Urol. 2008;39:215-218. 3. Granata A et al. Clin Nephrol. 2009;71:441-444. 4. Peña JA et al. Urol Int. 2011;87:114-116. 5. Moratalla MB et al. Emerg Med J. 2009;26:72. 6. Hernandez F et al. J Urol. 2003;170:749-751. 7. Boorjian SA et al. Urology. 2007;70:1064-1068. 8. Heidenreich A et al. Eur Urol. 2002;41:267-273. 9. Fazeli-Matin S et al. Urology. 1998;52:577-583. 10. Sukumar S et al. Int Urol Nephrol. 2007;39:389-391.
ΑΠΟΦΑΣΗ ΓΙΑ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΑΣΘΕΝΗΣ Συμπτωματολογία Συνυπάρχουσα νοσηρότητα Κίνδυνος αιμορραγίας ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ ΠΑΡΕΜΒΑΤΙΚΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ Απώλεια νεφρικής λειτουργίας Επιπλοκές ΟΓΚΟΣ Κίνδυνος αιμορραγίας Μέγεθος Εντόπιση ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ Μακροχρόνια παρακολούθηση Υποτροπή Νέα παρέμβαση Μακροχρόνια θεραπεία
ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ
ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ TSC-AML Οι αναστολείς mtor αποτελούν την πρώτη προσπάθεια αντιμετώπισης της υποκείμενης αιτίας της TSC Μελέτες φάσης 1/2 έχουν δώσει ελπιδοφόρα αποτελέσματα στην αντιμετώπιση TSC σχετιζόμενων αμαρτωμάτων 2,3 Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των αναστολέων mtor σε ασθενείς με TSC-AML έχει δειχθεί σε κλινικές μελέτες φάσης 1/2 και 3 4-6 1. Budde K et al. Am J Kidney Dis. 2012;59:276-283. 2. Franz DN et al. Ann Neurol. 2006;59:490-498. 3. Krueger DA et al. N Engl J Med. 2010;363:1801-1811. 4. Bissler JJ et al. N Engl J Med. 2008:358:140-151. 5. Dabora SL et al. PLoS. 2011;6:e23379. 6. Bissler JJ et al. Lancet. 2013; 381:817-824.
Μελέτες φάσης 2 αναστολέας mtor: Rapamycin Μεταβολή όγκου AML κατά τη διάρκεια της θεραπείας Cincinnati 1 TESSTAL 2 NCT00126672 3 1. Bissler JJ et al. N Engl J Med. 2008;358:140-151. 2. Davies DM et al. Clin Cancer Res. 2011;17:4071-4081. 3. Dabora Sl et al. PLoS. 2011;6:e23379.
Bissler JJ et al. Lancet. 2013; 381:817-824.
Bissler JJ et al. Lancet. 2013; 381:817-824.
Μεταβολή όγκου AML κατά τη διάρκεια της θεραπείας Ασθενείς με ελάττωση (%) Ασθενείς με αύξηση (%) 80.3 Everolimus 30% 50% 75.7 Placebo 30% 50% 100 90 80 70 Everolimus 0% 10% 25% Placebo 0% 10% 25% 54.9 60 50 60.6 3.0 41.9 5.7 40 30 20 10 0 5.4 45.7 22.9 4.2 33.3 24 εβδομάδες 12 εβδομάδες 12 εβδομάδες 24 εβδομάδες Bissler JJ et al. Lancet. 2013; 381:817-824.
Kaplan-Meier plot showing time to angiomyolipoma progression, as assessed by central review Bissler JJ et al. Lancet. 2013; 381:817-824.
Adverse Event, % All-Cause Adverse Events Everolimus n = 79 Placebo n = 39 All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4 Stomatitis/oral mucositis/ulcers 62 (78.5) 5 (6.3) 9 (23.0) 0 Infections and infestations 51 (64.6) 0 28 (71.8) 1 (2.6) Hemorrhages 21 (26.6) 0 6 (15.4) 0 Cytopenias 18 (22.8) 2 (2.5) 8 (20.5) 0 Acne 17 (21.5) 0 2 (5.1) 0 Headache 17 (21.5) 0 7 (17.9) 1 (2.6) Cough 16 (20.3) 0 5 (12.8) 0 Hypercholesterolaemia 16 (20.3) 0 1 (2.6) 0 Fatigue 14 (17.7) 1 (1.3) 7 (17.9) 0 Nausea 13 (16.5) 0 5 (12.8) 0 Urinary tract infection 12 (15.2) 0 6 (15.4) 0 Vomiting 12 (15.2) 0 2 (5.1) 0 Bissler JJ et al. Lancet. 2013; 381:817-824.
PLOS ONE 08/2017
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Τα αγγειομυολιπώματα είναι πολύ συχνά σε ασθενείς με οζώδη σκλήρυνση. Συχνά επιδεινώνουν την νεφρική λειτουργία μέσω άσκησης πίεσης του γειτνιάζοντος υγιούς νεφρικού παρεγχύματος ή επεισοδίων αιμορραγίας. Ο ι τ ε χ ν ι κ έ ς α ν τ ι μ ε τ ώ π ι σ η ς ε ί ν α ι τ υ π ι κ ά παρεμβατικές και μπορεί να επηρεάσουν δυσμενώς την νεφρική λειτουργία. Ο αναστολέας των υποδοχέων mtor everolimus αποτελεί μία νέα ελπιδοφόρα φαρμακευτική επιλογή της θεραπείας των AML-TSC.
EXIST-2 Study Design Oral everolimus 10 mg once daily a n=79 2:1 Crossover allowed at angiomyolipoma progression c Treatment until angiomyolipoma progression or unacceptable toxicity Placebo b n=39 Stratified by (i) TSC and EIAED use vs (ii) TSC and no EIAED vs (iii) sporadic LAM Accrual between May 2009 and December 2010. adose adjusted based on toxicity. bone patient was later found to not have renal angiomyolipoma. cangiomyolipoma progression by central review or occurrence of adverse event of angiomyolipoma-related bleeding grade 2 or worse. Bissler JJ et al. Lancet. 2013; 381:817-824.
EXIST-2: Primary and Secondary Endpoints Primary endpoint: AML response rate Proportion of patients with best overall AML confirmed response (reduction in sum of volumes of all target AML lesions 50%) relative to baseline, and in the and in the absence of New lesions 1 cm in longest diameter Kidney volume increase > 20% from nadir AML-related bleeding grade 2 Secondary endpoints included Time to AML progression Skin lesion response rate (improvement 50%) Safety Bissler JJ et al. Lancet. 2013; 381:817-824.
Time to AML Progression Kaplan-Meier plot of time to AML progression as per central radiology review. 100 Probability of AML progression, % 80 60 40 20 0 Censoring Times Everolimus (n/n = 3/79) Placebo (n/n = 8/39) Hazard Ratio = 0.08 95% CI [0.02-0.37] Kaplan-Meier medians Everolimus: NA Placebo: 11.37 months Logrank P value = < 0.0001 Time (months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 P-value is obtained from the one-sided stratified log-rank test. Hazard ratio <1 implies reduced risk of angiomyolipoma progression in the Everolimus group. Bissler JJ et al. Lancet. 2013; 381:817-824.
BACKUP FILES
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ TSC Roach ES et al. J Child Neurol 1998; 13:624.
Bissler J.J. et al. Embolization of Renal Angiomyolipomata in Patients With Tuberous Sclerosis Complex. AJKD; 47,2006 ΕΜΒΟΛΙΣΜΟΣ Change in angiomyolipoma size after embolization per patient. Some patients had more than 1 tumor embolized, and the reduction is represented as change in total volume.
Bissler J.J. et al. Embolization of Renal Angiomyolipomata in Patients With Tuberous Sclerosis Complex. AJKD; 47,2006 ΕΜΒΟΛΙΣΜΟΣ Change in glomerular filtration rate (GFR)
Baseline Disease Characteristics Characteristic, n (%) Everolimus n = 79 Placebo n = 39 Diagnosis of TSC a 77 (97.5) 36 (92.3) Diagnosis of Sporadic LAM 2 (2.5) 3 (7.7) Diagnosis of LAM 22 (27.8) 7 (17.9) 1 skin lesion b 77 (97.5) 37 (94.9) Presence of SEGA c 43 (54.4) 14 (35.9) Bilateral AML 65 (83.3) 27 (71.1) AML lesions 4 cm 67 (84.8) 31 (79.5) Number of target AML d 0 1-5 6-10 Previous AML treatment 1 (1.3) 32 (40.5) 46 (58.2) 1 (2.6) 15 (38.5) 23 (59.0) Surgery/invasive procedure 31 (39.2) 15 (38.5) Renal embolization 19 (24.1) 9 (23.1) EIAED, enzyme inducing antiepileptic drug. aall patients diagnosed with TSC had 2 major features of TSC present. b Based on patients having skin lesion photos at baseline, not based on the modified Gomez criteria. cbased on the major feature of SEGA in the modified Gomez criteria being ticked yes. d 1cm in longest diameter.
Baseline Demographics Everolimus n = 79 Placebo n = 39 Age, yrs, median (range) 32.0 (18.0 61.0) 29.0 (18.0 58.0) Age category, yrs, n (%) < 30 35 (44.3) 20 (51.3) 30 44 (55.7) 19 (48.7) Gender, n (%) Male 27 (34.2) 13 (33.3) Female 52 (65.8) 26 (66.7) Race, n (%) Caucasian 71 (89.9) 34 (87.2) Asian 7 (8.9) 4 (10.3) Other 1 (1.3) 1 (2.6)
Change From Baseline in Sum of Target AML by Time Window Everolimus Placebo Sum of volumes of target Week 12 Week 24 Week 12 Week 24 AML lesions (cm 3 ) n = 74 n = 71 n = 35 n = 33 Reduction from baseline, a n (%) 50% 31 (41.9) 39 (54.9) 0 0 30% 56 (75.7) 57 (80.3) 2 (5.7) 1 (3.0) 0 70 (94.6) 68 (95.8) 19 (54.3) 13 (39.4) Increase from baseline, a n (%) 0% 4 (5.4) 3 (4.2) 16 (45.7) 20 (60.6) 10% 3 (4.1) 3 (4.2) 8 (22.9) 11 (33.3) 25% 1 (1.4) 0 1 (2.9) 2 (6.1) a Percentages are calculated relative to the number of patients (n) evaluated at baseline and at the corresponding time window.
Evaluations Treatment duration Patients continue on treatment until discontinuation for AML progression or unacceptable toxicity All evaluations continue until discontinuation unless specified This analysis represents data up to 30-Jun-2011 cut-off date a AML Response Kidney CT/MRI at screening and 12, 24, and 48 weeks, and annually thereafter Same modality to be used throughout for each patient Skin Lesion Response Physician s Global Assessment of Clinical Condition tool at baseline and every 12 weeks for patients with skin lesions Bissler JJ et al. Lancet. 2013; 381:817-824.