PCSK9 και νεότερες παρεμβάσεις. Γενοβέφα Κολοβού, Διευθύντρια Καρδιολογικού Τομέα και Μονάδας LDL Αφαίρεσης Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο

PCSK9 και νεότερες παρεμβάσεις Γενοβέφα Κολοβού, Διευθύντρια Καρδιολογικού Τομέα και Μονάδας LDL Αφαίρεσης Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Τα τελευταία 2 χρόνια Attended conferences, advisory boards and gave talks sponsored by MSD, Amgen, Sanofi, Lilly, Aegerion Chairperson: Expert Panel on 1. Postprandial Lipemia, 2011, 2016 2. Longevity Syndrome

PCSK9 και νεότερες παρεμβάσεις Επιπολασμός της ΣΝ και του ΑEE Δαπάνες Υγειονομικής Περίθαλψης για τα ΚΑΝ LDL στόχος PCSK9 Μελέτες Σε ποίoν χορηγείτε; Συμπεράσματα

Η ΚΑΝ και το ΑEE είναι Κύριες Αιτίες Αναπηρίας Παγκοσμίως Ποσοστό Συνολικών DALY (%) Μελέτη Παγκόσμιου Φορτίου Νοσημάτων 2013 6 4 2 0 Πλαίσιο εκτίμησης του GBD: πολυεθνικό ερευνητικό πρόγραμμα συνεργασίας, το οποίο περιλάμβανε ένα μεγάλο εύρος πηγών δεδομένων και μεθόδων για την παραγωγή αποτελεσμάτων με βάση την ηλικία, το φύλο και τη χώρα για τα έτη 1990 έως 2013. Ποσοστιαία συμμετοχή (%) σταθμισμένων ως προς την ηλικία DALY του AEE σε σύγκριση με 10 άλλες κύριες αιτίες DALY, παγκοσμίως, 2013 DALY = διορθωμένα για αναπηρία έτη ζωής. GBD = παγκόσμιο φορτίο νοσημάτων. Feigin VL, et al. Neuroepidemiology. 2015.

Αθροιστική Επίπτωση (%) Τα Ποσοστά Επεισοδίων Μετά από ΕΜ Αυξάνονται Ακόμη και Μετά την Πάροδο Ετών από το Αρχικό Επεισόδιο 20 Θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας / ΕΜ/ΑΕΕ 15 15,1% 11,7% 10 8,3% 5 4,7% 0 1 ο Έτος 2 ο Έτος 3 ο Έτος 4 ο Έτος Έτος Παρακολούθησης Μητρώο REACH: Ασθενείς με προηγούμενο ΕΜ και χωρίς ιστορικό ΑΕΕ ή ΠΙΕ, F-up 4 έτη Δεδομένα από 16.770 ασθενείς με ΕΜ και χωρίς ιστορικό ΑΕΕ/ΠΙΕ, οι οποίοι εντάχθηκαν στο Μητρώο REACH (μία διεθνής, προοπτική μελέτη ομάδων, μέσω παρατήρησης, σε 68.236 εξωτερικούς ασθενείς από 44 χώρες με ΣΝ, ΑΕΕ/ΠΙΕ ή με πολλαπλούς ΠΚ), Το 80% των ασθενών που εντάχθηκαν λάμβαναν θεραπεία με στατίνη κατά την έναρξη της μελέτης. Abtan J, et al. Clin Cardiol. 2016, Steg PG, et al. JAMA. 2007.

PCSK9 και νεότερες παρεμβάσεις Επιπολασμός της ΣΝ και του ΑEE Δαπάνες Υγειονομικής Περίθαλψης για τα ΚΑΝ LDL στόχος PCSK9 Μελέτες Σε ποίον χορηγείτε; Συμπεράσματα

Δαπάνες Υγειονομικής Περίθαλψης για την Αντιμετώπιση της ΚΑΝ στην ΕΕ Συνολικά, Σχετιζόμενα με την ΚΑΝ, Κόστη: 196 δις Ευρώ/Έτος Συνολικά, Σχετιζόμενα με τη ΣΝ και το ΑΕΕ, Κόστη το 2009: 99 δις Ευρώ/Έτος 100% ΑΕΕ, 20% 100% 39 δις Ευρώ 75% 50% 25% ΣΝ, 31% Άλλη ΚΑΝ, 49% Έμμεσα Κόστη 60 δις Ευρώ Άμεσα Κόστη 39 δις Ευρώ 60% 40% 75% 50% 25% 0% 64% 8% 13% 2% 14% Εσωτερικοί ασθενείς Πρωτοβάθμια φροντίδα Εξωτερικοί ασθενείς Περίθαλψη στο τμήμα επειγόντων περιστατικών Φαρμακευτικές αγωγές 0% EU, 2009 Το άθροισμα των ποσοστών δεν είναι 100% λόγω στρογγυλοποίησης. Η ΣΝ και το ΑΕΕ ευθύνονται για άμεσα κόστη υγειονομικής περίθαλψης της τάξης των 39 δις ευρώ, με την περίθαλψη εσωτερικών ασθενών να αντιπροσωπεύει τα 2/3 αυτού του ποσού και το κόστος της φαρμακευτικής αγωγής να αντιστοιχεί μόνο στο 14% Nichols M, et al, 2012. European CVD Statistics 2012. Brussels: European Heart Network, Sophia Antipolis: ESC

Κόστος (σε δισεκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ) Το Κόστος που Οφείλεται στην ΚΑΝ, Παγκοσμίως, Προβλέπεται ότι θα Αυξηθεί Το συνολικό κόστος του φορτίου της ΚΑΝ κατά τη διάρκεια της χρονικής περιόδου 2010-2030 θα ανέλθει σε 20 12 δολάρια Επί του παρόντος, το 55% του κόστους αποδίδεται σε άμεσα κόστη υγειονομικής περίθαλψης και το 45% προκύπτει από την απώλεια παραγωγικότητας λόγω αναπηρίας, πρόωρου θανάτου ή απουσίας από την εργασία 1.100 Προβλεπόμενο Παγκόσμιο Κόστος της ΚΑΝ 1.000 +21% 900 800 2010 2015 2020 2025 2030 Bloom DE, et al. 2011. The Global Economic Burden of Noncommunicable Diseases. Geneva: World Economic Forum.

PCSK9 και νεότερες παρεμβάσεις Επιπολασμός της ΣΝ και του ΑEE Δαπάνες Υγειονομικής Περίθαλψης για τα ΚΑΝ LDL στόχος PCSK9 Μελέτες Σε ποίων χορηγείτε; Συμπεράσματα

AACE: Κατηγορίες Κινδύνου ΣΝ και Θεραπευτικοί Στόχοι LDL-C Κατηγορία κινδύνου Παράγοντες κινδύνου α / 10ετής κίνδυνος β LDL-C (mg/dl) Εξαιρετικά υψηλός κίνδυνος Πολύ υψηλός κίνδυνος ασταθής στηθάγχη, σε ASCVD ασθενείς μετά την επίτευξη LDL-C < 70 mg/dl Εδραιωμένη κλινική KAN σε ασθενείς με ΣΔ, ΧΝΝ ή HeFH Ιστορικό πρόωρης ASCVD (< 55 ετών για τους άνδρες, < 65 ετών για τις γυναίκες) Εδραιωμένη ή πρόσφατη νοσηλεία για ΟΣΣ, στεφανιαία, καρωτιδική ή περιφερική αγγειακή νόσο ΣΔ ή ΧΝΝ με 1 ΠΚ HeFH Θεραπευτικοί στόχοι Μη-HDL-C (mg/dl) Apo B (mg/dl) < 55 < 80 < 70 < 70 < 100 < 80 Υψηλός κίνδυνος 2 ΠΚ και 10ετής κίνδυνος > 10% ή ισοδύναμος κίνδυνος ΣΝ (ΣΔ ΧΝΝ χωρίς άλλους ΠΚ) < 100 < 130 < 90 Μέτριος κίνδυνος 2 ΠΚ και 10ετής κίνδυνος < 10% < 130 < 160 NR Χαμηλός κίνδυνος 1 ΠΚ < 160 <190 NR Jellinger PS, et al. Endocr Pract. 2017;23:1-87.

Αθροιστική LDL-C (g) Η Μεγαλύτερη Έκθεση στην LDL-C Επιταχύνει τον Κίνδυνο ΣΝ 80 60 HoFH HeFH Χωρίς FH 12,5 ετών 35 ετών 55 ετών Όριο για ΣΝ 40 20 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 Ηλικία σε έτη Nordestgaard BG, et al. Eur Heart J. 2013;34:3478-3490.

Παράγοντες που επηρεάζουν την ικανότητα επίτευξης των επιθυμητών επιπέδων LDL-C Αποτυχία επίτευξης βέλτιστων επιπέδων LDL-C Περιορισμένη πρόσβαση στη βέλτιστη θεραπεία 1,2 Δυσκολίες με τη συμμόρφωση 3 Αδυναμία ανοχής της βέλτιστης θεραπείας 4 Γενετική διακύμανση στην ανταπόκριση 5 Ανεπαρκής έλεγχος με μέγιστες δόσεις υπολιπιδαιμικών θεραπειών 1 1. Pijlman AH, et al. Atherosclerosis. 2010;209:189-194. 2. Elis A, et al. Am J Cardiol. 2011;108:223-226. 3. NCEP. Circulation. 2002;106:3143-3421. 4. Cohen JD, et al. J Clin Lipidol. 2012;6:208-215. 5. Postmus I, et al. Nat Commun. 2014;5:5068.

Αθροιστική Επίπτωση (%) Αθροιστική Επίπτωση (%) Διακοπή της στατίνης σχετίζεται με 26% του κινδύνου ΕΜ και 18% των ΚΑΑ Θανάτων Έμφραγμα Μυοκαρδίου Θάνατος λόγω ΚΑΝ Πρώιμη διακοπή στατίνης Συνεχιζόμενη χρήση στατίνης 14,0 10,5 9,9 8,0 7,0 HR = 1,26 (95% CI: 1,21 1,30) P = 2 10-27 μέσω ελέγχου λογαριθμικής σειράς 16,0 12,0 10,6 9,5 8,0 HR = 1,18 (95% CI: 1,14 1,23) P = 3 10-15 μέσω ελέγχου λογαριθμικής σειράς Άτομα Πρώιμη διακοπή στατίνης Συνεχιζόμενη χρήση στατίνης 3,5 Αρ. χρηστών στατίνης σε κίνδυνο ΕΜ: 26% 0,0 0,5 5,5 10,5 14,5 Έτη Από την Έναρξη της Θεραπείας Στατίνης Άτομα 84.800 26.865 4.534 828 Πρώιμη διακοπή στατίνης 424.000 147.083 31.735 6.465 Συνεχιζόμενη χρήση στατίνης 4,0 Θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας: 18% 0,0 0,5 5,5 10,5 14,5 Έτη Από την Έναρξη της Θεραπείας Στατίνης Αρ. χρηστών στατίνης σε κίνδυνο 84.800 26.865 4.534 828 424.000 147.083 31.735 6.465 Nielsen SF, et al. Eur Heart J. 2016

PCSK9 και νεότερες παρεμβάσεις Επιπολασμός της ΣΝ και του ΑEE Δαπάνες Υγειονομικής Περίθαλψης για τα ΚΑΝ LDL στόχος PCSK9 Μελέτες Σε ποίον χορηγείτε; Συμπεράσματα

Proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9): from discovery to clinic. Nabil G. Seidah et al. Circulation Research. 2014;114:1022-1036

PCSK9 LDLR Εκφράζεται κυρίως στα ηπατοκύτταρα, αλά και στα νεφρικά μεσεγχυματικά κύτταρα, στα κύτταρα του εντέρου και ΚΝΣ Ρυθμίζει τους LDLR 2 1 PCSK9 3 1. Καταλυτική περιοχή 2. Προπεριοχή 3. Καρβοξυτελικό άκρο Abifadel M, et al. Hum Mutat. 2009, Seidah NG, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003, Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009

PCSK9 Gain-of-function Η gain-of-function PCSK9 μετάλλαξη οδηγεί στο φαινότυπο της FH ~ 2% των πασχόντων από FH έχουν PCSK9 μετάλλαξη

PCSK9 FH Γενετική διαταραχή Μεταλλάξεις του γονιδίου του υποδοχέα της LDL (LDLR) Μεταλλάξεις του γονιδίου της απολιποπρωτεΐνης B-100 (ApoB) Μεταλλάξεις οι οποίες δραστηριοποιούν την πρωτεΐνη PCSK9 Μεταλλάξεις της προσαρµοστικής πρωτεΐνης ARH Μεταλλάξεις της υδροξυλάσης της 7αχοληστερόλης (CYP7A1) Μεταλλάξεις του γονιδίου ABCG5 ή ABCG8 Ονοµασία Νόσου Οικογενής υπερχοληστερολαιµία Οικογενής ανωµαλία της απο B-100 Αυτοσωµική επικρατούσα υπερχοληστερολαιµία τύπου 3 Αυτοσωµική υπολειπόµενη υπερχοληστερολαιµία Οικογενής υπερχοληστερολαιµία Σιτοστερολαιµία

Συχνότητα (%) ΣΝ (%) Απώλεια της λειτουργικότητας της PCSK9 ( LDL-C), σχετίζονται με κίνδυνο ΚΑΑ επεισοδίων Γενετική PCSK9 LDLR LDL-C Ορού ΣΝ Ύπαρξη μη νοηματικής μετάλλαξης PCSK9 (n=85) Απουσία μη νοηματικής μετάλλαξης PCSK9 (n=3.278) 30 50 ο εκατοστημόριο 12 P=0,008 20 8 10 4 88% 0 50 100 150 200 250 300 0 Όχι Ναι LDL-C πλάσματος σε μαύρους ασθενείς (mg/dl) Μη νοηματική μετάλλαξη PCSK9 Στην κατανομή συχνοτήτων των LDL-C, το πράσινο αντιπροσωπεύει την επικάλυψη συχνότητας μεταξύ ασθενών με και χωρίς μεταλλάξεις στην PCSK9. Cohen JC, et al. N Engl J Med. 2006

LDLR LDL PCSK9 Ανακύκλωση του LDLR Ενδόσωμα Καταστροφή του LDLR Η LDL ενσωματώνεται στο κύτταρο Λυσόσωμα ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑ

PCSK9 Inhibitors Ο PCSK9 αναστολέας είναι ένα ανθρώπινο αντίσωμα, το οποίο αδρανοποιεί την πρωτεΐνη PCSK9, μέσω δέσμευσής της στη δομική περιοχή του LDLR, προστατεύοντας, έτσι, την καταστροφή του LDLR

Θεραπευτικά Μονοκλωνικά Αντισώματα Αντίσωμα ποντικού (0% ανθρώπινο) Χιμαιρικό αντίσωμα (65% ανθρώπινο) Ανθρωποποιημένο αντίσωμα (> 90% ανθρώπινο) Ανθρώπινο αντίσωμα (100% ανθρώπινο) Γενική Κατάληξη -omab -ximab -zumab -umab Χρόνος (Παράχθηκε για Πρώτη Φορά) 1975 1984 1986 1994 Πιθανότητα Ανοσογονικότητας Υψηλότερη Bococizumab Foltz IN, et al. Circulation. 2013; Beck A, et al. Nat Rev Immunol. 2010. Χαμηλότερη Evolocumab Alirocumab

Antibodies targeting PCSK9 Evolocumab Alirocumab Bococizumab (has been halted) LY3015014 (under development)

PCSK9 και νεότερες παρεμβάσεις Επιπολασμός της ΣΝ και του ΑEE Δαπάνες Υγειονομικής Περίθαλψης για τα ΚΑΝ LDL στόχος PCSK9 Μελέτες Σε ποίον χορηγείτε; Συμπεράσματα

FOURIER trial 27 564 pts with CVD and LDL-C >70 mg/dl on statin + evolocumab sc 140mg/2 wks or 420mg/monthly vs placebo. Evoloculmab LDL-C by 59%, (92-30 mg/dl) primary CV endpoint by 15% secondary endpoint (MI, or stroke) by 20%, Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101

T able 2 Effects of PCSK9 inhibitors evolocumab and alirocumab in HeFH Clinical trial Subjects (background LLT) Intervention (dose, frequency) EVOLOCUMAB RUTHERFORD 45 12 weeks RUTHERFORD-2 46 12 weeks ALIROCUMAB ODYSSEY FH I and FH II 39 78 weeks ODYSSEY HIGH FH 41 78 weeks ODYSSEY ESCAPE 42 18 weeks ODYSSEY LONG TERM 43 78 weeks ODYSSEY OLE 176 weeks HeFH, LDL-C ³100 mg/dl (statin ± ezetimibe) HeFH, LDL-C ³100 mg/dl (statin ± ezetimibe) HeFH, LDL-C ³100 mg/dl (for primary prevention) or LDL-C ³70 mg/dl (for secondary prevention) (max tolerated statin ± other LLT) HeFH, LDL-C ³160 (stable LLT) HeFH undergoing lipoprotein apheresis (lipoprotein apheresis + stable LLT + diet + exercise) HeFH or established CHD or CHD equivalent, LDL-C³70 mg/dl (max tolerated statin ± other LLT) HeFH who have completed one of the 4 parent studies (max tolerated statin ± other LLT) 420 mg Q4W -56.4% 140 mg Q2W 420 mg Q4W 75 mg Q2W (increased at 150 mg Q2W if LDL-C ³70 mg/dl at week 8) LDL-C (% change from baseline) -59.2% -61.3% 150 mg Q2W -39% FH I: -57.9% FH II: -51.4% 150 mg Q2W -42.5% 150 mg Q2w -61.9% ONGOING Abbreviations: CHD, coronary heart disease; FH, familial hypercholesterolemia; HeFH, heterozygous familial hypercholesterolemia; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; LLT, lipid-lowering therapy; PCSK9, proprotein convertase subtilisin kexin 9; Q4W, every 4 weeks; Q2W, every 2 weeks. Vascular Health and Risk Management. 2017:13 343 351

Meta-analysis, PCSK9 inhibitors with placebo and ezetimibe 17 RCTs with 13,083 patient, randomized to PCSK9 inhibitors (n = 8,250), placebo (n = 3,957), ezetimibe (n = 846), or PCSK9 inhibitors and ezetimibe (n = 30). 59 ± 10 age, 52% were male, 34% CHD, 51% HBP, 19%DM, baseline LDL-C: 122 ± 36 mg/dl, LDL 57% PCSK9 inhibitors vs placebo, 36% PCSK9 inhibitors vs ezetimibe All-cause mortality but neurocognitive adverse events. Thus, PCSK9 inhibitor therapy may serve as an alternative for patients with statin intolerance and for those who do not respond to other lipid reduction therapy. Lipinski MJ, et al. The impact of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 serine protease inhibitors on lipid levels and outcomes in patients with primary hypercholesterolaemia: a network meta-analysis. Eur Heart J. 2015

Meta-Analysis, Effect of PCSK9 Inhibitors on Clinical Outcomes in Patients With Hypercholesterolemia 35 RTCs 45 539 patients (mean f-up:85.5 weeks) aged was 61.0±2.8 ys, LDL-C 106± 22 mg/dl. MI: 2.3 vs 3.6%; Stroke: 1.0 vs 1.4% Coronary revascularization: 4.2 vs 5.8% - All-cause mortality -Cardiovascular mortality A significant association was observed between higher baseline LDL-C and benefit in all-cause mortality (P=0.038). Conclusions- Treatment with a PCSK9 inhibitor is well tolerated and improves CV outcomes. Although no overall benefit was noted in all-cause or CV mortality, such benefit may be achievable in patients with higher baseline LDL-C. A. Karatasakis, et al. J Am Heart Assoc. 2017;6:e006910

Reduction of LDL and CV events with PCSK9 inhibitors and statins: an analysis of FOURIER, SPIRE, and the Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Eur Heart J. August 14, 2017

GLAGOV trial Pts with angiographic coronary disease treated with statins, addition of evolocumab resulted in a -0.95% decrease in % atheroma volume after 76 wks of treatment JAMA. 2016 Dec 13; 316(22):2373-2384.

Μέση Μεταβολή του PAV % Ασθενών GLAGOV: Το Evolocumab έχει Αποδείξει ότι Μειώνει τη Στεφανιαία Αθηροσκλήρωση, με 6 στους 10 Ασθενείς να Εμφανίζουν Υποστροφή της Πλάκας Μεταβολή του Εκατοστιαίου Όγκου Αθηρώματος (PAV) κατά την Εβδομάδα 78 % Ασθενών με Υποστροφή του Εκατοστιαίου Όγκου Αθηρώματος (PAV) 0.2 0.0-0.2-0.4-0.6-0.8 Εικ. Φάρμακο + Στατίνη Υποβάθρου* 0.05 (P < 0,001 για τη θεραπευτική διαφορά) Evolocumab + Στατίνη Υποβάθρου* -0.95 100% 80% 60% 40% 20% Εικ. Φάρμακο + Στατίνη Υποβάθρου* (P < 0,001 για τη θεραπευτική διαφορά) 47% Evolocumab + Στατίνη Υποβάθρου* 64% -1.0 0% (N=423) (N=423) Σε ασθενείς με ASCVD που λαμβάνουν υψηλής έως μέτριας έντασης θεραπεία με στατίνες Σε συμφωνία με τη μείωση της LDL-C που παρατηρήθηκε στη μελέτη FOURIER, οι ασθενείς της μελέτης GLAGOV παρουσίασαν μέση μείωση της LDL-C κατά 60% από την έναρξη της μελέτης. Οι ασθενείς που λάμβαναν evolocumab πέτυχαν μέση LDL-C 37mg/dL (0,96 mmol/l), χωρίς να παρατηρηθεί οποιοδήποτε νέο σημείο ασφαλείας. *Υψηλής έως μέτριας έντασης Θεραπεία με στατίνες. ASCVD = αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσος, LDL-C = χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη. Nicholls SJ, et al. JAMA. 2016;316:2373-2384.

PCSK9 και νεότερες παρεμβάσεις Επιπολασμός της ΣΝ και του ΑEE Δαπάνες Υγειονομικής Περίθαλψης για τα ΚΑΝ LDL στόχος PCSK9 Μελέτες Σε ποιον χορηγείτε; Συμπεράσματα

Expert Consensus Expert consensus on the rational clinical use of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors Apostolos Achimastos,1 Theodoros Alexandrides,2 Dimitrios Alexopoulos,3 Vasilios Athyros,4 Alexandra Bargiota,5 Eleni Bilianou,6 Christina Chrysochoou,7 Evridiki Drogari,8 Moses Elisaf*,9 Emanouel Ganotakis,10 Ioannis Goudevenos,11 Ioannis Ioannidis,12 Genovefa Kolovou,13 Vasilios Kotsis,14 Ioannis Lekakis,15 Evangelos Liberopoulos,16 Andreas Melidonis,17 Vasilios Nikolaou,18 George Ntaios,19 Nikolaos Papanas,20 Stavros Pappas,21 Christos Pitsavos,22 Loukianos Rallidis,23 Dimitrios Richter,24 Ioannis Skoumas,25 Nicolaos Tentolouris,26 Dimitrios Tousoulis,27 Alexandros Tselepis,28 Konstantinos Tsioufis,29 Dimitrios Tziakas,30Konstantinos Tziomalos,31 Panagiotis Vardas,32 Charalabos Vlachopoulos,33 Dimitrios Vlahakos34 Hormones, 2016

Συμπεράσματα 1. Άτομα με hfh που δεν ρυθμίζονται ικανοποιητικά με άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα 2. Άτομα Πολύ Υψηλού Κινδύνου που δεν επιτυγχάνουν τους στόχους της υπολιπιδαιμικής αγωγής με τη μέγιστη διαθέσιμη υπολιπδαιμική αγωγή. 3. Άτομα που δεν μπορούν να πάρουν άλλα φάρμακα (δυσανεξία στις στατίνες) λόγω παρενεργειών