66 βημα Kλινικησ Oγκολογιασ Τόμος 7, Τεύχος 1, Ιανουάριος - Μάρτιος 2008 ΑΝΑΣΚΟΠΗΣH Ενδοκρινικοί χειρισμοί στη θεραπεία των νευροενδοκρινικών όγκων Σ. Ξυνόγαλος ΠΕΡΙΛΗΨΗ Οι Νευροενδοκρινικοί όγκοι (NET-Neuroendocrine tumours) αποτελούν ετερογενή ομάδα νεοπλασμάτων με μεγάλη ποικιλία ανατομικής προέλευσης όγκους. Διακρίνονται στους ΝΕΤ καλής και τους ΝΕΤ χαμηλής διαφοροποίησης. Η χειρουργική εξαίρεση παραμένει η θεραπεία εκλογής και η μόνη θεραπευτική μέθοδος η οποία μπορεί να επιτύχει ίαση στην περίπτωση των καλής διαφοροποίησης ΝΕΤ. Η συστηματική θεραπεία των ΝΕΤ περιλαμβάνει θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες [ανάλογα σωματοστατίνης (SS-As), ιντερφερόνη (INF-α)], χημειοθεραπεία και συνδυασμό αυτών με επεμβατικές θεραπείες. Η σωματοστατίνη αναστέλλει πολλαπλές κυτταρικές λειτουργίες, όπως την έκκριση, την κινητικότητα και τον πολλαπλασιασμό. Η δράση της επιτυγχάνεται μέσω των πέντε υποδοχέων της (SSTR1 SSTR5). Για τον μηχανισμό δράσης έχουν προταθεί διάφορες υποθέσεις, όπως αναστολή της έκκρισης του IGF-1, αναστολής μεταγωγής σημάτων αυξητικών παραγόντων, προαγωγής της απόπτωσης, αντιαγγειογένεση, κ.ά.. Σε κλινικές μελέτες τα SS-As ελέγχουν ικανοποιητικά τα εκ της έκκρισης των διάφορων ορμονών συμπτώματα και επιδεικνύουν αντινεοπλασματική δράση παράλληλα με την δράση τους στο ανοσολογικό σύστημα και τα αγγεία. Σειρά μελετών έχει εκτιμήσει την χορήγηση υψηλών δόσεων SS-As. Ο συνδυασμός SS-As και IFN-α έδειξε αντικρουόμενα αποτελέσματα.. Πρόβλημα θεωρείται η ανάπτυξη αντοχής στην θεραπεία με SS-As. Νεότερα SS-As βρίσκονται σε φάση κλινικών μελετών. Βήμα Κλινικής Ογκολογίας 2008, 7 (1):66-74. xxxxxx xxxxxxxxx Εισαγωγή Οι Νευροενδοκρινικοί όγκοι (NET-Neuroendocrine tumours) αποτελούν μια ετερογενή ομάδα νεοπλασμάτων με μεγάλη ποικιλία ανατομικής προέλευσης όγκους, που παρουσιάζουν κοινά παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά, αλλά διαφορετική κλινική εικόνα, η οποία εξαρτάται από την έκκριση διαφορετικών ουσιών,και διαφορετική βιολογική συμπεριφορά και πρόγνωση. Σύμφωνα με την τελευταία ταξινόμηση της WHO διακρίνονται σε δύο κύριες κατηγορίες: τους ΝΕΤ καλής Παθολόγος Ογκολόγος, Αν. Διευθυντής, Ογκολογικό Τμήμα, Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός». Αλληλογραφία: Σπύρος Ξυνόγαλος, Ογκολογικό Τμήμα, Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός», Υψηλάντου 45-47, Κολωνάκι, Αθήνα, 106 76 και τους ΝΕΤ χαμηλής διαφοροποίησης 1. Η διάκριση αυτή είναι ουσιαστικής σημασίας όσον αφορά την πρόγνωση και την θεραπεία. Οι χαμηλής διαφοροποίησης ΝΕΤ παρουσιάζουν μορφολογικά χαρακτηριστικά ιδιαίτερα επιθετικών νεοπλασμάτων με αγγειακή και νευριδιακή διήθηση και σε αντίθεση με τους καλής διαφοροποίησης ΝΕΤ -οι οποίοι παρουσιάζουν αργή εξέλιξη, έχουν διάμεση επιβίωση περίπου 6 μήνες χωρίς θεραπεία 2,3. Η πλειοψηφία των ΝΕΤ καλής διαφοροποίησης προέρχονται από το γαστρεντερικό σύστημα και περιλαμβάνουν τα καρκινοειδή και τους όγκους τους προερχόμενους από την ενδοκρινική μοίρα του παγκρέατος, αλλά και το παραγαγγλίωμα, το φαιοχρωμοκύττωμα και το μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς, τα οποία, όμως, εξετάζονται και αντιμετωπίζονται διαφορετικά.
Ενδοκρινικοί χειρισμοί στη θεραπεία των νευροενδοκρινικών όγκων 67 Θεραπεία NΕΤS καλής διαφοροποίησης Η χειρουργική εξαίρεση παραμένει η θεραπεία εκλογής και η μόνη θεραπευτική μέθοδος η οποία μπορεί να επιτύχει ίαση στην περίπτωση των καλής διαφοροποίησης ΝΕΤ 4-6. Ακόμα και στην περίπτωση της μεταταστατικής νόσου η χειρουργική έχει θέση στην ανακουφιστική αντιμετώπιση των συμπτωμάτων, την μείωση του φορτίου της νόσου, ακόμα και την βελτίωση της επιβίωσης, όμως σπάνια μπορεί να επιτευχθεί ίαση 7. Επιπλέον, η αργή εξέλιξη ακόμα και της μεταστατικής νόσου επιτρέπει την καθυστέρηση της αντινεοπλασματικής θεραπείας, η οποία μπορεί να χορηγηθεί επί εμφάνισης συμπτωμάτων ή αλλαγής του ρυθμού επιδείνωσης 8. Η συστηματική θεραπεία των ΝΕΤ περιλαμβάνει θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες [ανάλογα σωματοστατίνης (SS-As), ιντερφερόνη(inf-α)], χημειοθεραπεία και συνδυασμό αυτών με επεμβατικές θεραπείες 9. Όμως, τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών δεν είναι σαφή λόγω μη επαρκούς κατανόησης της φυσικής πορείας της νόσου, έλλειψης μελετών με μεγάλο αριθμό ασθενών και απουσία κοινά αποδεκτών κριτηρίων ανταπόκρισης στην θεραπεία 10. Οι καλής διαφοροποίησης ΝΕΤ παρουσιάζουν μακρές περιόδους σταθερής νόσου, αυτόματες υποστροφές ακόμα και χωρίς θεραπεία ή εκρηκτική ανάπτυξη 11. Συνήθως, η κλινική επιδείνωση χαρακτηρίζεται από αύξηση του ρυθμού επιδείνωσης 12. Σκεπτικό χορήγησης Σωματοστατίνης στους ΝΕΤ Η σωματοστατίνη και τα ανάλογα(ss-as) επηρεάζουν τα κύτταρα των ΝΕΤ μέσω διάφορων μηχανισμών. Η σωματοστατίνη αναστέλλει πολλαπλές κυτταρικές λειτουργίες, όπως την έκκριση, την κινητικότητα και τον πολλαπλασιασμό. Η δράση της επιτυγχάνεται μέσω των πέντε υποδοχέων της (SSTR1 SSTR5), οι οποίοι ανήκουν στην οικογένεια των υποδοχέων της πρωτεΐνης G. Οι πέντε υποδοχείς έχουν μεγάλη χημική συγγένεια με το φυσικό πεπτίδιο της σωματοστατίνης, αλλά τα ανάλογα αυτής συνδέονται μόνο με τους υποδοχείς SSTR2, SSTR3 και SSTR5. Η έκφραση των υποδοχέων σωματοστατίνης σχετίζεται με το είδος του ιστού προέλευσης και το 80-90% των ΝΕΤ εκφράζουν διάφορους υπότυπους των υποδοχέων, σύμφωνα με σπινθηρογραφικές μελέτες 13,14. Η βιολογική δράση των SS-As σχετίζεται με τον τύπο των υποδοχέων τον οποίον δεσμεύουν. Αναστολή της έκκρισης επιτυγχάνεται με την δέσμευση κυρίως των SSTR2 και τα εμπορικά διαθέσιμα SS-As έχουν αυξημένη χημική συγγένεια με τους SSTR2 15-18. Όμως, ο πολλαπλασιαμός των νευροενδοκρινικών κυττάρων σχετίζεται με την διέγερση και άλλων υπότυπων υποδοχέων. Έλεγχος έκκρισης αυξητικών ορμονών και κυτταρικού πολλαπλασιασμού Τα SS-As είναι γνωστό ότι αναστέλλουν την έκκριση του IGF-1, ενός παράγοντα ο οποίος έχει ενοχοποιηθεί για τον πολλαπλασιασμό νευροενδοκρινικών και μη όγκων 19. Η αναστολή της έκκρισης επιτυγχάνεται μέσω της αναστολής παραγωγής camp και ασβεστίου 20,21. Ο ακριβής μηχανισμός αναστολής του κυτταρικού πολλαπλασιασμού διά των SS-As δεν είναι ακριβώς γνωστός και έχουν περιγραφεί αρκετοί για ξεχωριστούς υπότυπους υποδοχέων και κυττάρων. Η ενεργοποίηση των SSTR1, SSTR2Α, SSTR4 και SSTR5 μέσω συνδετικών μορίων αναστέλλει την μεταγωγή σημάτων αυξητικών παραγόντων του ορού, προκαλώντας υποφωσφορυλίωση του προϊόντος του γονιδίου του Rb και καθήλωση του κυττάρου στην φάσηg1 22-24. Σε κύτταρα τα οποία εκφράζουν SSTR1, η σωματοστατίνη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό, μέσω διέγερσης της τυροσινικής φωσφατάσης SHP-2, ενεργοποίησης του μονοπατιού MAP-Erk και επαγωγής του p21cip1/waf1 25,26. Αντίθετα, σε κύτταρα νευροβλαστώματος αναστέλλει την ενεργοποίηση του Erk που προέρχεται από τον PDGF (Platelet- DerivedGrowth Factor) 27. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η τυροσινική φωσφατάση SHP-1, η οποία είναι ο σημαντικός παράγων τερματισμού της διέγερσης διάφορων μονοπατιών πολλαπλασιασμού είναι ο κύριος παράγων που εμπλέκεται στην διαδικασία αναστολής του κυτταρικού πολλαπλασιασμού μέσω του SSTR2 28,29. Ένας άλλος τρόπος αντινεοπλασματικής δράσης των SS-As είναι δια προαγωγής της απόπτωσης. Η οκτρεοτίδη προκαλεί απόπτωση στη σειρά καρκινικών κυττάρων του μαστού MCF-7 μέσω του SSTR3 με επαγωγή των p53 και Bax 30. Σε παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα με μεταλλαγμένο p53 και έλλειψη SSTR2Α, η διόρθωση του ελλείμματος των υποδοχέων οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο, ενδεικτικό ότι τα SS-As οδηγούν σε απόπτωση μέσω μηχανισμών ανεξάρτητων, αλλά και εξαρτώμενων από το p53 31. Γενικώς οι μηχανισμοί αναστολής του κυτταρικού πολλαπλασιασμού φαίνεται να είναι περίπλοκοι και το γεγονός ότι τα δεδομένα αφορούν μελέτες in vitro προκαλεί σκεπτικισμό. Πληροφορίες από μελέτες σε πειραματόζωα θα ήσαν πλέον αξιόπιστες και θα μπορούσαν να απαντήσουν αν τα SS-As που αναγνωρίζουν περισσότερους τύπους SSTR (ανάλογο SOM230 το οποίο δεσμεύει όλους τους υποδοχείς εκτός των SSTR4) ή χιμαιρικά μόρια έναντι SSTR και ντοπαμίνης (D2R2) ή συνδεδεμένα πεπτίδια SS-As με καμπτοθεκίνη, έχουν αυξημένη αντινεοπλασματική δράση 32-34.
68 βημα Kλινικησ Oγκολογιασ Τόμος 7, Τεύχος 1, Ιανουάριος - Μάρτιος 2008 Αντιαγγειογενετική δράση Υπάρχει ικανός αριθμός μελετών τόσο in vitro όσο και in vivo, οι οποίες υποστηρίζουν την αντιαγγειογενετική δράση των SS-As 35. Σε πολλαπλασιαζόμενα αγγεία ανθρώπειου πλακούντα έχει καταγραφεί η ύπαρξη SSTR2 ανοσοϊστοχημικά 36. Επίσης, σε πολλά είδη νεοπλασμάτων έχουν αναγνωρισθεί διάφοροι υπότυποι υποδοχέων σωματοστατίνης σε αγγεία πέριξ του όγκου, ανεξάρτητα από τη έκφραση ανάλογων υποδοχέων στον όγκο 37. Κατά τον ενοφθαλμισμό κυττάρων Kaposi σε πειραματόζωα η σωματοστατίνη έδειξε ισχυρή αντιαγγειογενετική δράση μέσω των SSTR3 αναστέλλοντας την ΜΑΡ-κινάση 38. Οι SSTR2 και SSTR5 εκφράζονται σε πολλαπλασιαζόμενα ενδοθηλιακά κύτταρα και η χορήγηση octreotide και SOM230 είχε ισχυρή δοσοεξαρτώμενη αντιαγγειογενετική δράση 39. Παρά το ότι τα SS-As έχουν άμεση αντιαγγειογενετική δράση σε κύτταρα που εκφράζουν SSTR, όπως τα ενδοθηλιακά και τα μονοκύτταρα 40, εντούτοις πιθανολογείται η έμμεση δράση τους μέσω αναστολής της έκκρισης VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor) 41. Θεραπεία με ανάλογα Σωματοστατινης (SS-As) Τα SS-As μπορούν να ελέγξουν ικανοποιητικά τα εκ της έκκρισης των διάφορων ορμονών συμπτώματα και να επιδείξουν αντινεοπλασματική δράση παράλληλα με την δράση τους στο ανοσολογικό σύστημα και τα αγγεία 10,12,42. Τα SS-As έχουν ασθενή κυτταροτοξική δράση και περισσότερο κυτταροστατική και καθυστερούν την εξέλιξη των ΝΕΤ 10,12,42-44. Η octreotide, σε ημερήσιες δόσεις 200 450 µg, επιτυγχάνει ανταπόκριση 60% συμπτωματική, 70% βιοχημική και 5-11% απεικονιστική 10,12,32. Τα υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης επιτυγχάνονται με ημερήσιες δόσεις octreotide 30.000 µg ή δόσεις lanreotide 5-10mg/ημ, δόσεις με τις οποίες τα νεοπλασματικά κύτταρα οδηγούνται σε απόπτωση 45-47. Έχουν περιγραφεί πάνω από 30 ασθενείς με απεικονιστική μερική ανταπόκριση μετά χορήγηση μονοθεραπείας με υψηλές δόσεις octreotide. Οι περισσότεροι όμως ασθενείς παρουσιάζουν σταθερότητα νόσου, όπως φαίνεται και στον Πίνακα.1 10-12,42,45,47-58. Σε προοπτικές μελέτες, στις οποίες συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με πρόοδο νόσου >25%, ποσοστό 36-50% των ασθενών έδειξαν απεικονιστική σταθερότητα της νόσου με ημερήσιες δόσεις octreotide 450 750 µg, διάρκειας 5-18 μηνών 11,12,51. Σκευάσματα βραδείας αποδέσμευσης της octreotide (Sandostatin LAR, Novartis) χορηγούμενα σε δόση 20 30 mg/μήνα, όσο και lanreotide (Lanreotide Autogel,Ipsen) σε δόση 30 mg ανά 14 ημέρες, έχουν επιτύχει παρόμοια ή και καλλίτερα αποτελέσματα σε σχέση με τον κλασσικό τρόπο χορήγησης των φαρμάκων 9,10,59,60, ενώ και η ποιότητα ζωής των ασθενών βελτιώθηκε με την αποφυγή της καθημερινής χορήγησης 55,57. Κατά την χορήγηση βραδείας αποδέσμευσης octreotide η χορήγηση των ημερήσιων δόσεων πρέπει να συνεχίζεται για 2-3 εβδομάδες 10,46. Δεν φαίνεται να υπάρχει διαφορά μεταξύ octreotide και lanreotide, όσον αφορά την συγγένεια των υποδοχέων και την βιολογική δραστικότητα, παρά το ότι τα δεδομένα προέρχονται κυρίως από αναδρομικές μελέτες 10,52,54 και μόνο μία προοπτική 57. Σε ασθενείς με σύνδρομο καρκινοειδούς τόσο η διάρροια, όσον και τα συμπτώματα έξαψης βελτιώνονται ή και υποχωρούν εντός εβδομάδος αν και ο έλεγχος της διάρροιας είναι δυσκολότερος 48,52,61,62. Ο έλεγχος και η εξέλιξη της καρδιακής νόσου από καρκινοειδές δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς, αν και πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει βελτίωση της συνολικής επιβίωσης μετά χορήγηση octreotide, αλλά χωρίς ομάδα ελέγχου 63,64. Φαίνεται, ότι η δραστική φαρμακευτική και χειρουργική αντιμετώπιση της νόσου και η αντικατάσταση βαλβίδας σε επιλεγμένους ασθενείς μειώνει τον κίνδυνο θανάτου από καρδιακή νόσο 65-68. Σε επείγουσες καταστάσεις, όπως κρίση καρκινοειδούς, η ενδοφλέβια χορήγηση octreotide σε δόση 50 100 µg/ώρα είναι συνήθως αποτελεσματική 4. Σε περιπτώσεις όγκων της ενδοκρινούς μοίρας του παγκρέατος ο έλεγχος των συμπτωμάτων εξαρτάται από την έκφραση SSTR2. Στις περιπτώσεις ινσουλινωμάτων, μόνο 50% των όγκων εκφράζουν τον υποδοχέα και ανάλογο είναι το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίνονται 10. Η χορήγηση SS-As μπορεί να επιδεινώσει ακόμα περισσότερο την υπάρχουσα υπογλυκαιμία λόγω καταστολής των ρυθμιστικών ορμονών και μη καταβολισμού του γλυκαγόνου 10. Τα μακράς χορήγησης SS-As καταστέλλουν την γαστρική έκκριση με άμεση δράση επί των τοιχωματικών κυττάρων και αναστέλλοντας την έκκριση γαστρίνης από τα νεοπλασματικά κύτταρα, αλλά δεν επιτυγχάνουν ομοιόμορφη μείωση της γαστρικής οξύτητας, όπως η omeprazole 10. Σε 80% των ασθενών με VIPoma παρατηρείται έλεγχος των συμπτωμάτων τα οποία δεν συσχετίζεται με το επίπεδο προσδιορισμού του VIP στον ορό, δηλωτικό άμεσης δράσης των SS-As στο έντερο 69,70. Σε ασθενείς με γλυκαγόνωμα τα SS-As επιτυγχάνουν 90% έλεγχο των συμπτωμάτων, κυρίως του εξανθήματος και 60% βιοχημική βελτίωση, αλλά δεν είναι αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη και της παχυσαρκίας 71. Σε περιπτώσεις σωματοστατινώματος με θετικό octreoscan επιτυγχάνεται ικανοποιητικός συμπτωματικός και βιοχημικός έλεγχος 46,70,72. Τα βραδείας αποδέσμευσης SS-As θεωρούνται η θεραπεία εκλογής των ασθενών με μεταστατικούς
Ενδοκρινικοί χειρισμοί στη θεραπεία των νευροενδοκρινικών όγκων 69 Πίνακας 1. Θεραπεία ΝΕΤ με SS-Αs ΜΕΛΕΤΗ Αρ. Τύπος ΝΕΤ Παράγων Προηγούμενη Θεραπεία Saltz, 1993 12 [1,2] 34 20 ct, 13 IST, 1 άγνωστο Συμπτωματική ανταπόκριση(%) Βιοχημική ανταπόκριση(%) Ανταπόκριση όγκου Octreotide 13 CH 71 33 PR 0%, SD 50% (διάρκεια, 5 μην.) 3 Scherubl, 1994 προοπτική, WHO) 48 [1] Arnold, 1996 4 [1,2] Di Bartolomeo, 1996 51 [1,2] Ruszniewski, 1996 52 [1] Eriksson, 1997 53 [1,5] 12 Lanreotide 30 mg/14 d Octreotide 40 90 SD 58% 103 64 ct, 39 IST Octreotide 200 500 µg 3x/d 43 31 ct, 12 IST Octreotide 1500 3000 µg/d 39 Ct Lanreotide 30 mg/14 d 16 CH, 16 octreotide 19 13 ct, 6 IST Lanreotide (12,000mg/ d) 21 CH, 9 INF 85 33.3 PR 0%, SD 36.5%, διάρκεια 18 μην 9 CH, 7 RT 73 4 77 PR 7%, SD 27% 9 Octreotide, 10 INF 55 42 PR 0% 54 (12 μην) PR 0%, SD 90% Tomassetti, 18 10 ct, 8 IST Lanreotide 30 mg/10 d 15 Octreotide 90 33 SD 78% 1998 54 Faiss, 1999 45 [1,5] 30 20 ct, 10 άγνωστα Lanreotide 15 mg/d 10 SS-Αs, 3 INF, 7 συνδυασμός, 3 CH Wymenga, 1999 55 [1] 55 (PD) 48 ct, 7 IST Lanreotide 30 mg/14 d 16 Octreotide, 10 INF, 2 CH, 1 RT Ricci, 2000 56 [1,2] 25 (PD) 12 ct, 13 IST Lanreotide 30 mg/2 wk 13 Octreotide, CH O Toole, 2000 57 [1,6] Ducreux, 2000 58 [1] 33 Ct Octreotide 400 600 µg/d, lanreotide 30 mg/10 d 39 (PD) Ct Lanreotide 30 mg/10 14 d Aparicio, 2001 47 35 (PD) 22 ct, 12 IST Octreotide 300 µg/d, lanreotide 30 mg/14 d 20 Octreotide, 2 lanreotide 70 43 52 CR 3.4%, PR 3.4%, SD 37% 45 47 PR 6%, SD 81% 70 42 PR 8%, SD 40%, διάρκεια 8.5 μην. 61 54 (>25% μείωση) 64 50 PR 5%, SD 49% PR 3%, SD 57% Συντμήσεις. ct: καρκινοειδή, IST: islet cell tumors, CH: χημειοθεραπεία, RT: ακτινοθεραπεία, CR: πλήρης ανταπόκριση, PR:μερική ανταπόκριση, SD:σταθερή νόσος. [1] Προοπτική μελέτη, [2] Ασθενείς με προϊούσα νόσο ή συμπτώματα, [3] Βελτίωση ποιότητας ζωής, [4] Ανταπόκριση μόνο σε ασθενείς με ct, [5] Υψηλές δόσεις, [6] Προοπτική σύγκριση octreotide και lanreotide.
70 βημα Kλινικησ Oγκολογιασ Τόμος 7, Τεύχος 1, Ιανουάριος - Μάρτιος 2008 ΝΕΤ. Υπάρχουν δεδομένα, τα οποία δείχνουν, ότι η βραδείας αποδέσμευσης octreotide έχει υψηλότερα ποσοστά αντικειμενικής, βιοχημικής και συμπτωματικής ανταπόκρισης σε ασθενείς με μεταστατική νόσο που παρουσίασαν πρόοδο νόσου υπό lanreotide 60,73. Πιθανώς, υπάρχει μη διασταυρούμενη αντοχή, η οποία οφείλεται σε διαφορετικά φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά των δύο αναλόγων, με αποτέλεσμα διαφορετικούς μηχανισμούς απευαισθητοποίησης των υποδοχέων 60,73,74. Δεν υπάρχουν δεδομένα που να δείχνουν ότι η χορήγηση SS-As σε ασθενείς με μεταστατικούς ΝΕΤ αυξάνει την επιβίωση 75, αλλά μία αναδρομική σύγκριση μιας υποομάδος ασθενών οι οποίοι έλαβαν χημειοθεραπεία, έδειξε ότι η octreotide είχε αυξημένη επιβίωση 63. Θεραπεία με υψηλές δόσεις SS-As Μία σειρά μελετών έχει εκτιμήσει την χορήγηση υψηλών δόσεων SS-As (octreotide, 6 mg/ημ, και lanreotide, 9 15 mg/ημ) σε ασθενείς με πρόοδο νόσου στις συνήθεις δόσεις octreotide, επιτυγχάνοντας ανταποκρίσεις 45,78. Σε μία απ αυτές ελήφθησαν επανειλημμένες βιοψίες σε ασθενείς χωρίς πρόοδο νόσου οι οποίες έδειξαν αυξημένο αριθμό κυττάρων σε απόπτωση 76. Είναι πιθανόν η χορήγηση υψηλών δόσεων SS-As να έχει αυξημένη αντινεοπλασματική δράση σε ασθενείς με πρόοδο νόσου στις συνηθισμένες δόσεις 70. Περιγράφεται η ανταπόκριση δύο ασθενών με καρκινοειδές πνεύμονος οι οποίοι έλαβαν 1.5 mg/ημ octreotide 77. Συνδυασμός SS-As και IFN-α Η αρχική διαπίστωση ικανοποιητικής ανταπόκρισης στον συνδυασμό octreotide και IFN-α 78 δημιούργησε την υπόθεση ότι ο συνδυασμός SS-As και IFN-α θα ήταν δραστικός στην περίπτωση ασθενών με πρόοδο νόσου σε θεραπεία με τον ένα παράγοντα και θα είχε το πλεονέκτημα της μη διασταυρούμενης αντοχής 78,79. Η αρχική αυτή υπόθεση ενισχύθηκε περισσότερο, όταν ο συνδυασμός αποδείχθηκε δραστικός σε ασθενείς με καρκινοειδή του εντέρου και παγκρεατικούς όγκους 80 και σε περιπτώσεις προόδου νόσου υπό θεραπεία με octreotide μόνο, με καλό έλεγχο τόσο των συμπτωμάτων όσο και της νόσου και πιθανόν αύξηση της επιβίωσης στους ανταποκρινόμενους (Πίνακας 2) 78,79,80,81. Στην τελευταία μελέτη σαν αντικειμενική ανταπόκριση χαρακτηρίσθηκε μείωση του μεγέθους του όγκου κατά 30% και τα αποτελέσματα είναι δύσκολο να συσχετιστούν με αυτά άλλων μελετών. Σε μεταγενέστερη μελέτη, όμως, παρατηρήθηκαν ανάλογα αποτελέσματα με τον συνδυασμό, αν και δεν αξιολογήθηκε η αξία της διαδοχικής θεραπείας 81. Σε μικρή προοπτική μελέτη με 80 μη προθεραπευμένους ασθενείς συγκρίθηκε ο συνδυασμός με το κάθε φάρμακο ξεχωριστά και δεν διαπιστώθηκε διαφορά στην ανταπόκριση μεταξύ των τριών ομάδων. Οι ανταποκρίσεις ήταν μικρότερες των άλλων μη τυχαιοποιημένων μελετών, ενώ οι παρενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας ήταν υψηλότερες στην ομάδα που έλαβε τον συνδυασμό 82. Ανάπτυξη αντοχής στην θεραπεία Συνήθως η διάμεση ανταπόκριση της θεραπείας με SS-Αs είναι 12 μήνες περίπου με ικανοποιητικό έλεγχο των συμπτωμάτων και της νόσου. Επί επιδείνωσης, η αύξηση της δόσης μπορεί να ελέγξει κατ αρχήν την συμπτωματολογία 61,70,83,84. Φαίνεται, ότι πρόοδος νόσου συμβαίνει ή με αναστολή της λειτουργίας των SSTR ή την εμφάνιση κλώνων οι οποίοι δεν εκφράζουν υποδοχείς λόγω αλλαγών των κυτταρικών δομών και Πίνακας 2. Θεραπεία ΝΕΤ με συνδυασμό SS-As και INF-α ΜΕΛΕΤΗ Αρ. Τύπος ΝΕΤ Joensuu, 1992 (78) Frank, 1999 (79) Tiensuu Janson, 1992 (80) Fjallskog, 2002 (81) Προηγούμενη Θεραπεία Δόση 1 ct INF 5 10 MU INF x 3/wk, 200 µg octreotide/d 21 9 ct, 12 IST 19 Octreotide, 2 lanreotide 24 ct Octreotide, 14 CH ± INF 5 MU INF x 3/wk, 600 µg octreotide 9 MU INF/wk, octreotide 300 µg/d 16 IST 8 INF, 6 SS, 11 CH 9 MU INF/wk, 450 µg octreotide/d Συντμήσεις. ct: καρκινοειδή, IST: islet cell tumors. Συμπτωματική ανταπόκριση(%) 100% 100% Βιοχημική ανταπόκριση(%) 69% 46% 77% 62.5% (22 μην.)
Ενδοκρινικοί χειρισμοί στη θεραπεία των νευροενδοκρινικών όγκων 71 όχι ανακατανομής της έκφρασης των υποδοχέων 84. Η ανάπτυξη αντοχής στην θεραπεία πιθανόν σχετίζεται με το είδος και την συχνότητα του χορηγούμενου ανάλογου 85, διότι με την χορήγηση σκευασμάτων μακράς δράσης το φαινόμενο της ανάπτυξης αντοχής στην θεραπεία δεν είναι τόσο συχνό 47,55,56,58. Παρενέργειες θεραπείας με SS-As Οι παρενέργειες της θεραπείας με SS-As είναι σπάνιες και ήπιες, ώστε να απαιτούν διακοπή της θεραπείας 4,51,52,57,58. Σχεδόν οι μισοί των ασθενών που λαμβάνουν βραδείας αποδέσμευσης SS-As εμφανίζουν δυσλειτουργία της χοληδόχου κύστεως και σχηματισμό χολόλιθων που δεν είναι κλινικά σημαντικοί 86. Άλλες παρενέργειες οι οποίες εμφανίζονται είναι δυσανεξία στο σημείο της ένεσης, ναυτία, μετεωρισμός, κοιλιακό άλγος, στεατόρροια και δυσαπορρόφηση λίπους και σπάνια υπογλυκαιμία και εξάνθημα. Νεότερα SS-As Το ανάλογο SOM-230 (Novartis ΤΜ ) δεσμεύει όλους τους υποδοχείς σωματοστατίνης εκτός από τους SSTR4, έχει μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής (23-24 ώρες), και μεγαλύτερη δεσμευτική ικανότητα από τα εν χρήσει ανάλογα 87,88. Οι αρχικές μελέτες δεν έχουν δείξει απευαισθητοποίηση της κατασταλτικής δράσης, όπως συμβαίνει με την octreotide, λόγω της διαφορετικής ενδοκυττάριας δυναμικής των SSTR2 και SSTR5 89. Επιπλέον, λόγω της δέσμευσης των SSTR1 και SSTR3, οι οποίες σχετίζονται με την αναστολή του κυτταρικού κύκλου και την επαγωγή της απόπτωσης, αναμένεται να έχει μεγαλύτερο κλινικό όφελος και μένει να αποδειχθεί στις μελέτες που ήδη έχουν ξεκινήσει 87,88. Προοπτικές Η πιθανή χρησιμότητα υψηλών δόσεων SS-As και το νεότερο ανάλογο SOM230 είναι υπό κλινική έρευνα. Πιθανώς υπάρχουν κατηγορίες ΝΕΤ με έκφραση διαφορετικών τύπων SSTR. Τα νέα ανάλογα με δυνατότητα δέσμευσης περισσότερων τύπων υποδοχέων μπορεί να έχουν και καλλίτερα αποτελέσματα, αλλά και δραστικότητα σε μεγαλύτερο αριθμό νεοπλασμάτων. Η ιστολογική ταυτοποίηση των ΝΕΤ, η κατάσταση των υποδοχέων και η βιολογική συμπεριφορά του νεοπλάσματος είναι βασικά κριτήρια για την απόφαση θεραπευτικής χορήγησης SS-As, ο συνδυασμός δε και με άλλες θεραπευτικές μεθόδους αυξάνει την δυνατότητα ελέγχου της νόσου. ABSTRACT XYNOGALOS S. Endocrine manipulations in the treatment of neuroendocrine tumors. Neuroendocrine tumors (NET) constitute a heterogeneous group of neoplasms with large variety of anatomic origin. They are divided into NET of low and of high differentiation. Surgery remains the treatment of choice. Systematic treatment of NET includes the use of biological factors [Somatostatin analogues (SS-As), interferon (INF-α)], and chemotherapy. Somatostatin inhibits multiple cellular functions, as secretion, mobility and proliferation. Her action is achieved via the five receptors (SSTR1- SSTR5). Various hypotheses have been proposed for the mechanism of action of somatostatin, as inhibition of IGF-1 excretion, inhibition of signal transduction coming from growth factors, promotion of apoptosis, antiagiogenetic mechanisms, etc. In clinical studies, SS-As reduce symptoms attributed to secreting hormones and demonstrate antineoplastic activity. Studies with high dose SS-As are under investigation. Studies with SS-As and IFN-α combinations showed conflicting results. Resistance of SS-As efficacy is a problem. Newer SS-As are in progressive phases of clinical studies Forum of Clinical Oncology 7 (1):66-74, 2008. ΒιβλιογραφIα 1. Kloppel, G, Perren, A, Heitz, PU. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014:13. 2. Johnson LA, Lavin P, Moertel CG, et al. Carcinoids: the association of histologic growth pattern and survival. Cancer 1983;51:882 9. 3. Rindi G, Bordi C, Rappel S, et al. Gastric carcinoids and neuroendocrine carcinomas: pathogenesis, pathology, and behavior. World J Surg 1996;20:168 72. 4. Arnold R. Medical treatment of metastasizing carcinoid tumors. World J Surg 1996;20:203 207
72 βημα Kλινικησ Oγκολογιασ Τόμος 7, Τεύχος 1, Ιανουάριος - Μάρτιος 2008 5. Arnold R, Frank M Control of growth in neuroendocrine gastro-enteropancreatic tumours. Digestion 1996;57(Suppl 1):69 71 6. Norton JA, Fraker DL, Alexander HR, et al. Surgery to cure the Zollinger-Ellison syndrome. N Engl J Med 1999;341:635 644 7. Hellman P, Lundstrom T, Ohrvall U, et al. Effect of surgery on the outcome of midgut carcinoid disease with lymph node and liver metastases. World J Surg 2002;26:991 997. 8. Mignon M. Natural history of neuroendocrine enteropancreatic tumors. Digestion 2000; 62 (Suppl 1):51 58. 9. Oberg K. Carcinoid tumors: molecular genetics, tumor biology, and update of diagnosis and treatment. Curr Opin Oncol 2002;14:38 4. 10. Arnold R, Simon B, Wied M. Treatment of neuroendocrine GEP tumours with somatostatin analogues: a review. Digestion 2000;62 (Suppl 1):84 91. 11. Arnold R, Frank M. Gastrointestinal endocrine tumours: medical management. Baillieres Clin Gastroenterol 1996;10:737 759. 12. Saltz L, Trochanowski B, Buckley M, et al. Octreotide as an antineoplastic agent in the treatment of functional and nonfunctional neuroendocrine tumors. Cancer 1993;72:244 248. 13. Reubi JC, Kvols LK, Waser B, et al. Detection of somatostatin receptors in surgical and pecutaneous needle biopsies samples of carcinoids and islet cell carcinomas. Cancer Res 1990;50:5969-5977. 14. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Baker WH, et al. Somatostatin receptor scintigrafy with [111In-DTPA- D-Phen1] and [123I-Tyr3]-octreotide:the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med 1993;20:716-731. 15. Benali N, Ferjoux G, Puente E, et al. Somatostatin receptos. Digestion 2000;62 (Suppl 1):27-32. 16. Janson ET, Gobl A, Kalkner KM, et al. A comparison between the efficacy of somatostatin scintigraphy and that of in situ hybridization for somatostatin receptor subtype2 messenger RNA to predict therapeutic outcome in carcinoid patients. Cancer Res 1996;56:2561-2565. 17. Nilsson O, Kolby L, Wangberg B, et al. Comparative studies on the expression of somatostatin receptor subtypes, outcome of octreotide scintigraphy and response to octreotide treatment in patients with carcinoid tumours. Br J Cancer 1998;77:632-637. 18. Bruns C, Lewis I Briner U, et al. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile. Eur J Endocrinol 2002;146:707-716. 19. Furukawa M, Raffeld M, Mateo C, et al. Increased expression of insulin-like growth factor I and/or its receptor in gastrinomas is associated with low curability, increased growth and development of metastases. Clin Cancer Res 2005;11:3233-3242. 20. Petrucci C, Cervia D, Buzzi M, et al. Somatostatin induced control of cytosolic free calcium in pituitary tumour cells, Br J Pharmacol 2000;129:471-484 21. Glassmeier G, Hopfner M, Riecken Eo, et al. Inhibition of L-type calcium channels by octreotide in isolated human neuroendocrine tumour cells of the gut. Biochem Biophys Res Commun 1998;250:511-515. 22. Alderton F, Fan TP, Schindler M,et al. Rat somatostatin sst2(a) and sst2(b) receptor isoforms mediate opposite effects on cell proliferation. Br J Pharmacol 1998:125:1630-1633. 23. Pages P, Benali N, Saint-Laurent N, et al. SST2 somatostatin receptor mediates cell cycle arrest and induction of p27(kip1). Evidence for the role of SHP-1. J Biol Chem 1999;274:15186-15193. 24. Sharma K, Patel YC, Srikant CB. C-terminal region of human somatostatin receptor 5 is required for induction of Rb and G1 cell cycle arrest. Mol Endocrinol 1999;13:82-90. 25. Buscail L, Vernejoul F, Faure P, et al. Regulation of cell proliferation by somatostatin. Ann Endocrinol 2002;63:2513-2518. 26. Florio T, Yao H, Carey KD,et al. Somatostatin activation of mitogen-activated protein kinase via somatostatin receptor1 (SSTR1). Mol Endocrinol 1999;13:24-37. 27. Cattaneo MG, Taylor JE, Culler MD, et al. Selective stimulation of somatostatin recptor subtypes: differential effects on Ras/MAP kinase pathway and cell proliferation in human neuroblastoma cells.febs Lett 2000;481:271-276. 28. Lopez F, Ferjoux G, Cordelier P, et al. Neuronal nitric oxide synthase: a substrate for SHP-1 involved in sst2 somatostatin receptor growth inhibitory signalling. FASEB J 2001;15:2300-2302. 29. Bousquet C, Delesque N, Lopez F, et al. SST2 somatostatin receptor mediates negative regulation of insulin receptor signalling through the tyrosine phosphatase SHP-1. J Biol Chem 1998;273:7099- &106. 30. Sharma K, Srikant CB. Induction of wild-type p53, Bax and acidic endonuclease during somatostatin signalling apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells. Int J Cancer1998;76:2590266. 31. Rochaix P, Delasque N, Esteve J, et al. Gene therapy for pancreatic carcinoma: focal and distant antitumor effects after somatostatin receptor sst2 gene transfer. Hum Gen Ther 1999;10:995-1008. 32. Jaquet P, Gunz G, Saveanu A, et al. Efficacy of chimeric molecules directed towards multiple somatostatin and dopamine receptors on inhibition of GH and prolactin secretion from GH-secreting pituitary adenomas classified as partially responsive to somatostatin analog therapy. Eur JEndocrinol 2005;153:135-141. 33. Saveanu A, Lavaque E, Gunz G, et al. Demonstration of enhanced potency of a chimeric somatostatindopamine molecule, BIM-23A387, in suppressing growth hormone and prolactin secretion from hu-
Ενδοκρινικοί χειρισμοί στη θεραπεία των νευροενδοκρινικών όγκων 73 man pituitary somatotroph adenoma cells. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5545-5552. 34. Moody TW, Fuselier J, Coy DH, et al. Camptothecinsomatostatin conjugates inhibit the growth of small cell lung cancer cells. Peptides 2005:26:1560-1566. 35. Woltering EA, Watson JC, Alperin-Lea RC, et al. Somatostatin analogs: angiogenesis inhibitors with novel mechanisms of action. Invest New Drugs 1997;15:77-86. 36. Watson JC, Balster Da, Gebhardt BM, et al. Growing vascular endothelial cells express somatostatin subtype 2 receptors. Br J Cancer 2001;85:266-272. 37. Reubi JC, Schaer JC, Markwalder R, et al. Distribution of somatostatin receptors in normal and neoplastic human tissues: recent advances and potential relevance. Yale J Biol Med 1997;70:471-479. 38. Florio T, Morini M, Villia V, et al. Somatostatin inhibits tumour angiogenesis and growth via somatostatin receptor-3 mediated regulation of endothelial nitric oxide synthase and mitogen activated protein kinase activities. Endocrinology 2003;144:1574-1584. 39. Adams RL, Adams IP, Lindow SW, et al. Somatostatin receptors 2 and 5 are preferentially expressed in proliferating endothelium. Br J Cancer 2005;92:1493-1498. 40. Albini A, Florio T, Giunciuglio D, et al. Somatostatin controls Kaposi s sarcoma tumour growth through inhibition of angiogenesis. FASEB J 1999:13:647-655. 41. Mentlein R, Eichler O, Forstreuter F, et al. Somatostatin inhibits the production of vascular endothelial growth factor in human glioma cells. Int J Cancer 2001;92:545-550. 42. Oberg K Neuroendocrine gastrointestinal tumors a condensed overview of diagnosis and treatment. Ann Oncol 1999;10 (Suppl 2):S3 S8 43. Jensen RT Carcinoid and pancreatic endocrine tumors: recent advances in molecular pathogenesis, localization, and treatment. Curr Opin Oncol 2000;12:368 377. 44. Pelley RJ, Bukowski RM. Recent advances in systemic therapy for gastrointestinal neuroendocrine tumors. Curr Opin Oncol 1999;11:32 37. 45. Faiss S, Rath U, Mansmann U, et al. Ultra-highdose lanreotide treatment in patients with metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors. Digestion 1999;60:469 476. 46. Oberg K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours. Ann Oncol 2001;12 (Suppl 2):S111 S114. 47. Aparicio T, Ducreux M, Baudin E, et al. Antitumour activity of somatostatin analogues in progressive metastatic neuroendocrine tumours. Eur J Cancer 2001;37:1014 1019 48. Scherubl H, Wiedenmann B, Riecken EO, et al. Treatment of the carcinoid syndrome with a depot formulation of the somatostatin analogue lanreotide. Eur J Cancer 1994;30A:1590 1591. 49. Faiss S, Scherubl H, Riecken EO, Wiedenmann B. Drug therapy in metastatic neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Recent Results Cancer Res 1996;142:193 207. 50. Bajetta E, Di Bartolomeo M, Zilembo N, Bochicchio AM. Medical treatment of neuroendocrine tumors. Tumori 1993;79:380 388. 51. Di Bartolomeo M, Bajetta E, Buzzoni R, et al. Clinical efficacy of octreotide in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors. A study by the Italian Trials in Medical Oncology Group. Cancer 1996;77:402 408. 52. Ruszniewski P, Ducreux M, Chayvialle JA, et al. Treatment of the carcinoid syndrome with the longacting somatostatin analogue lanreotide: a prospective study in 39 patients. Gut 1996;39:279 283. 53. Eriksson B, Renstrup J, Imam H, Oberg K. High-dose treatment with lanreotide of patients with advanced neuroendocrine gastrointestinal tumors: clinical and biological effects. Ann Oncol 1997;8:1041 1044. 54. Tomassetti P, Migliori M, Gullo L. Slow-release lanreotide treatment in endocrine gastrointestinal tumors. Am J Gastroenterol 1998;93:1468 1471. 55. Wymenga AN, Eriksson B, Salmela PI, et al. Efficacy and safety of prolonged-release lanreotide in patients with gastrointestinal neuroendocrine tumors and hormone-related symptoms. J Clin Oncol 1999;17:1111 56. Ricci S, Antonuzzo A, Galli L, et al. Long-acting depot lanreotide in the treatment of patients with advanced neuroendocrine tumors. Am J Clin Oncol 2000;23:412 415. 57. O Toole D, Ducreux M, Bommelaer G, et al. Treatment of carcinoid syndrome: a prospective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance. Cancer 2000;88:770 776. 58. Ducreux M, Ruszniewski P, Chayvialle JA, et al. The antitumoral effect of the long-acting somatostatin analog lanreotide in neuroendocrine tumors. Am J Gastroenterol 2000;95:3276 3281. 59. Rubin J, Ajani J, Schirmer W, et al. Octreotide acetate long-acting formulation versus open-label subcutaneous octreotide acetate in malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol 1999;17:600 606. 60. Ricci S, Antonuzzo A, Galli L, et al. Octreotide acetate long-acting release in patients with metastatic neuroendocrine tumors pretreated with lanreotide. Ann Oncol 2000;11:1127 1130. 61. Maton PN. Use of octreotide acetate for control of symptoms in patients with islet cell tumors. World J Surg 1993;17:504 510. 62. Kvols LK, Moertel CG, O Connell MJ, et al. Treatment of the malignant carcinoid syndrome. Evaluation of a long-acting somatostatin analogue. N Engl J Med 1986;315:663 666. 63. Quaedvlieg PF, Visser O, Lamers CB, et al. Epidemiology and survival in patients with carcinoid disease
74 βημα Kλινικησ Oγκολογιασ Τόμος 7, Τεύχος 1, Ιανουάριος - Μάρτιος 2008 in The Netherlands. An epidemiological study with 2391 patients. Ann Oncol 2001;12:1295 1300. 64. Moller JE, Connolly HM, Rubin J, et al. Factors associated with progression of carcinoid heart disease. N Engl J Med 2003;348:1005 1015. 65. Robiolio PA, Rigolin VH, Harrison JK, et al. Predictors of outcome of tricuspid valve replacement in carcinoid heart disease. Am J Cardiol 1995;75:485 488. 66. Westberg G, Wangberg B, Ahlman H, et al. Prediction of prognosis by echocardiography in patients with midgut carcinoid syndrome. Br J Surg 2001;88:865 872 67. Connolly HM, Schaff HV, Mullany CJ, et al. Surgical management of left-sided carcinoid heart disease. Circulation 2001;104:136 140. 68. Connolly HM, Schaff HV, Mullany CJ, et al. Carcinoid heart disease: impact of pulmonary valve replacement in right ventricular function and remodeling. Circulation 2002;106:151 156. 69. Wermers RA, Fatourechi V, Wynne AG, et al. The glucagonoma syndrome. Clinical and pathologic features in 21 patients. Medicine 1996;75:53 63. 70. Eriksson B, Oberg K. Summing up 15 years of somatostatin analogue therapy in neuroendocrine tumors: future outlook. Ann Oncol 1999;10 (Suppl 2):S31 S38. 71. Frankton S, Bloom SR. Gastrointestinal endocrine tumours. Glucagonomas. Baillieres Clin Gastroenterol 1996;10:697 705. 72. Angeletti S, Corleto VD, Schillaci O, et al. Use of the somatostatin analogue octreotide to localise and manage somatostatin-producing tumours. Gut 1998;42:792 794. 73. Raderer M, Kurtaran A, Scheithauer W, et al. Different response to the long-acting somatostatin analogues lanreotide and octreotide in a patient with a malignant carcinoid. Oncology 2001;60:141 145. 74. Dogliotti L, Tampellini M, Stivanello M, et al. The clinical management of neuroendocrine tumors with long-acting repeatable (LAR) octreotide: comparison with standard subcutaneous octreotide therapy. Ann Oncol 2001;12 (Suppl 2):S105 S109 75. Jensen RT. Carcinoid and pancreatic endocrine tumors: recent advances in molecular pathogenesis, localization, and treatment. Curr Opin Oncol 2000;12:368 377. 76. Eriksson B, Janson ET, Bax ND, et al. The use of new somatostatin analogues, lanreotide and octastatin, in neuroendocrine gastro-intestinal tumours. Digestion 1996;57 (Suppl 1):77 80. 77. Filosso PL, Ruffini E, Oliaro A, et al. Long-term survival of atypical bronchial carcinoids with liver metastases, treated with octreotide. Eur J Cardiothorac Surg 2002;21:913 917. 78. Joensuu H, Katka K, Kujari H. Dramatic response of a metastatic carcinoid tumour to a combination of interferon and octreotide. Acta Endocrinol 1992;126:184 185. 79. Frank M, Klose KJ, Wied M, et al. Combination therapy with octreotide and α-interferon: effect on tumor growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Am J Gastroenterol 1999;94:1381 1387. 80. Tiensuu Janson EM, Ahlstrom H, Andersson T, Oberg KE. Octreotide and interferon-α: a new combination for the treatment of malignant carcinoid tumours. Eur J Cancer 1992;28A:1647 1650. 81. Fjallskog ML, Sundin A, Westlin JE, et al. Treatment of malignant endocrine pancreatic tumors with a combination of -interferon and somatostatin analogs. Med Oncol 2002;19:35 42. 82. Faiss S, Pape UF, Bohmig M, et al. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon-α, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol 2003;21:2689 2696. 83. Wynick D, Anderson JV, Williams SJ, Bloom SR. Resistance of metastatic pancreatic endocrine tumours after long-term treatment with the somatostatin analogue octreotide (SMS 201-995). Clin Endocrinol 1989;30:385 388. 84. Hofland LJ, Lamberts SW. The pathophysiological consequences of somatostatin receptor internalization and resistance. Endocr Rev 2003;24:28 47. 85. Corleto VD, Angeletti S, Schillaci O, et al. Long-term octreotide treatment of metastatic carcinoid tumor. Ann Oncol 2000;11:491 493. 86. Trendle MC, Moertel CG, Kvols LK. Incidence and morbidity of cholelithiasis in patients receiving chronic octreotide for metastatic carcinoid and malignant islet cell tumors. Cancer 1997;79:830 834. 87. Lamberts SW, van der Lely AJ, Hofland LJ. New somatostatin analogs: will they fulfil old promises? Eur J Endocrinol 2002;146:701 705. 88. Bruns C, Lewis I, Briner U, et al. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile. Eur J Endocrinol 2002;146:707 716. 89. Stroh T, Jackson AC, Sarret P, et al. Intracellular dynamics of sst5 receptors in transfected COS-7 cells: maintenance of cell surface receptors during ligand-induced endocytosis. Endocrinology 2000;141:354 365. xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx