Πρώιμη Ωοθηκική Ανεπάρκεια: ιάγνωση & Αντιμετώπιση

Πρώιμη Ωοθηκική Ανεπάρκεια: ιάγνωση & Αντιμετώπιση Σοφία Καλανταρίδου Tμήμα Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας & Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια Χαρακτηρίζεται από: αμηνόρροια, στειρότητα, έλλειψη ωοθηκικών ορμονών, σε γυναίκες ηλικίας < 40 ετών Έντονα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα Kalantaridou SN, Davis SR, Nelson LM. Premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin N Am 1998;27:989

Η πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια ΕΝ είναι απλώς πρόωρη εμμηνόπαυση Παρατηρείται παραγωγή ωοθηκικών ορμονών κατά διαστήματα Yπάρχουν εγκυμοσύνες μετά τη διάγνωση της πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας (5-10%) Οι γυναίκες αυτές παρουσιάζουν έλλειψη ωοθηκικών ορμονών για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα με αποτέλεσμα κίνδυνο ίδ για οστεοπόρωση και καρδιοαγγειακά νοσήματα Kalantaridou SN, Nelson LM. Premature ovarian failure is not a premature menopause.ann N Y Acad Sci 2000;900:393-402

Presentation Amenorrhea and estrogen deficiency symptoms 50% of POF women have menstrual irregularities 25% develop spontaneous POF Some women develop POF post-partum Kalantaridou SN, Nelson LM. Premature ovarian failure is not a premature menopause. Ann N Y Acad Sci 2000;900:393-402

επιδημιολογία 1/100 γυναίκες μέχρι την ηλικία των 40 ετών 1/1000 γυναίκες μέχρι την ηλικία των 30 ετών Coulam et al. Obstet Gynecol 1986;67:604

η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια ΕΝ είναι απλώς πρόωρη εμμηνόπαυση 50% των γυναικών παρουσιάζει ωοθηκική λειτουργία (Ε2>190 pmol/l) κατά διαστήματα Ωοθυλακιορρηξία παρατηρείται ακόμα και με γοναδοτροφινών Ε2 pmol/l r=0.91 p<0.005 005 1500 1500 1000 Ε2 pmol/l 1000 r=0.24 p NS 500 500 0 10 20 30 40 50 Διάμετρος ωοθυλακίων (mm) Μάρτυρες (n=10) 0 10 20 30 40 50 Διάμετρος ωοθυλακίων (mm) Γυναίκες με Π.Ω.Α. (n=37) Nelson et al J Clin Endocrinol Metab 1994;79:1470

η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια ΔΕΝ είναι απλώς πρόωρη εμμηνόπαυση Από 119 γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια: 27% (32/119): υποθυρεοειδισμός 2.5% (3/119): ανεπάρκεια των επινεφριδίων 2.5% (3/119): σακχαρώδης διαβήτης Kim et al. Obstet Gynecol 1997;89:777

Πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια θνησιμότητα η RR Στεφανιαία νόσο 1.29 αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 307 3.07 καρκίνο 1.83 ολες τις αιτίες 1.95 Snowdon et al. Is early natural menopause a biologic marker of health and aging? Am J Public Health 1989;79:709-714

Premature Ovarian Failure heterogeneous condition in the initial primordial follicle number in apoptosis p / follicle destruction failure of the follicle to respond to gonadotropin stimulation

Aιτιολογία Πρόωρης Ωοθηκικής Ανεπάρκειας Αιτιολογία Ιδιοπαθής (άγνωστη αιτιολογία) ατρησία ωοθυλακίων μεταλλάξεις στο μακρύ σκέλος Π.Ω.Α. του Χ χρωμοσώματος Χαρακτηριστικά Π.Ω.Α. ~ 50% έχουν διαλείπουσα ωοθηκική λειτουργία μεταλλάξεις στο βραχύ σκέλος Π.Ω.Α. & βραχύ ανάστημα του Χ χρωμοσώματος Μεταλλάξεις σε αυτοσωματικά χρωμοσώματα Αυτοανοσία αυτοάνοση ωοθηκίτιδα αυτοάνοση προσβολή των ώριμων ωοθυλακίων. δεν προσβάλλονται τα πρωτογενή ωοθυλάκια αυτοάνοση πολυενδοκρινική αυτοσωματική υπολλειπόμενη νόσος με Π.Ω.Α ανεπάρκεια τύπου Ι (μετάλλαξη (60% των περιπτώσεων), νόσος Addison, στο 21q22.3, γονίδιο AIRE) υποθυρεοειδισμός, υποπαραθυρεοειδισμός, μυκητιάσεις

Γονιδιακές διαταραχές Στο Χ χρωμόσωμα: FMR1 (Xq27.3), FMR2 (Xq28), BMP15 (Xp11.2), GDF-9 Σε αυτοσωματικά γονίδια: NOG (17q22), POLG (15q25), INA (2q33-q26) q

X chromosomal abnormalities Turner syndrome (45,XO) X chromosome deletions or translocations Xq13-27: Critical region for normal ovarian function Single gene defects FMR1 (Xq27.3) FMR2 (Xq28) BMP-15 (Xp11.2)??AR (Xq11.2-q12)

X chromosome deletions or translocations leading to primary or secondary amenorrhea Welt CK Clin Endocrinol 2008;68:499

GDF-9 & BMP-15 mutations leading to POF

Aυτοανοσίαί Τα αυτοάνοσα νοσήματα χαρακτηρίζονται από: Ιστολογικά : στοιχεία φλεγμονής άλλα συνοδά αυτοάνοσα νοσήματα αυτοαντισώματα μ Kalantaridou SN, Nelson LM. Ovarian autoimmunity. Gill RG, Harmon JT, MacLaren NK (eds). In: Immunologically Mediated EndocrineDisorders. (Modern Endocrinology Series edited by Luciano Martini) Lipincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pennsylvania, USA (2003)

Aυτοάνοση πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Α Β C Χρώση με αιματοξυλίνη-ηωσίνη (Α και Γ) Χρώση ημε ανοσοϋπεροξειδάση (Β και Δ) ) Kalantaridou et al. Hum Reprod 1999;14:1777

Aιτιολογία Πρόωρης Ωοθηκικής Ανεπάρκειας Αιτιολογία Χαρακτηριστικά Μεταλλάξεις στους υποδοχείς γοναδοτροφινών Μετάλλαξη στον υποδοχέα πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής αμηνόρροια και της FSH ανωοθυλακιορρηξία με διαφόρου βαθμού ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών φύλου Μετάλλαξη στον υποδοχέα πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής αμηνόρροια με της LH φυσιολογική ανάπτυξη δευτερογενών χαρακτηριστικών Ιατρογενώς (χημειοθεραπεία, θ ί ωοθηκική έκπτωση αντιστρόφως ανάλογη με την ηλικία ακτινοθεραπεία) της ασθενούς Ανεπάρκειες ενζύμων ανεπάρκεια της 17α-υδροξυλάσης, δ ξ διαταραχή στη σύνθεση οιστρογόνων, αμηνόρροια 17-20 δεσμολάσης μη ανάπτυξη δευτερογενών χαρακτηριστικών μετάλλαξη στο γονίδιο της Ρ450 καθυστέρηση ήβης, υπεργοναδοτροφικός υπογοναδισμός αρωματάσης (CYP 19) Κalantaridou et al. Trends Endocrinol Metab 2006

Αντιμετώπιση Αρχική Επίσκεψη Follow-up ά ό ύ ές ί ς ώ ώ ό ή έ ός ύς ς ό ά ά ί ός έ ς ό ς έ ς ά ς ύ ύ έ ής ό ς ός ά ώ ύ ς ό Ετήσιος επανέλεγχος: ορμονική θεραπεία υποκατάστασης μαστογραφία (αν > 40 ετών) ός ά ώ ύ ς ό ύ ή ή ί ά ς ί ς ή ί ά Κalantaridou et al. Trends Endocrinol Metab 2006

Αναπαραγωγική ηλικία 17β-οιστραδιόλη: το κύριο οιστρογόνο που παράγεται από την ωοθήκη Μέση συγκέντρωση: 104 pg/ml οιστρόνη: το 2 ο πιο συχνό οιστρογόνο 17β-οιστραδιόλη/οιστρόνη > 1 Προγεστερόνη: παράγεται από το ωχρό σωμάτιο στη 2 η φάση του κύκλου

Ωοθηκικά στεροειδή οιστρογόνα προγεστερόνη ανδρογόνα Τροποποιούν την δραστηριότητα των κυττάρων-στόχων μέσω σύνδεσής τους με τους αντίστοιχους υποδοχείς Καρδιαγγειακό σύστημα Νευρικό σύστημα Ανοσολογικό σύστημα Γαστρεντερικό σύστημα Μυοσκελετικό σύστημα

Turgeon et al. Science 2004;304:1269

Proposed mechanism for the action of estradiol on the expression of antioxidant, longevity-related genes Vita et al. FEBS Letters 2005;579:2541

per os οιστρογόνα E1/E2 ratio First pass effect

Parenteral Estrogen Replacement No first pass effect estradiol-to-estrone ratio > 1 subcutaneous pellets (containing 25-100 mg estradiol-17beta). transdermal estradiol (0.05 or 1 mg/day) vaginal creams vaginal rings percutaneous estradiol cream or gel

Eπίδραση της per os & διαδερμικής θεραπείας με οιστρογόνα στο καρδιαγγειακό σύστημα & σε παράγοντες που το επηρεάζουν Kuhl H. Climacteric 2005;8(Suppl):3

οσολογία οιστρογόνων για τη θεραπεία των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων & την πρόληψη οστεοπόρωσης Οιστρογόνα συνήθης δοσολογία χαμηλή δοσολογία Συζευγμένα 0625mg 0.625 03 0.3 045mg 0.45 οιστρογόνα Μικρονιζέ 17-β 1 mg 0.25-0.5 mg οιστραδιόλη Διαδερμική 50 μg 14-25 μg οιστραδιόλη Αθ Αιθυνιλ-οιστραδιόλη δόλ 5 μg 25 2.5 μg Σπρεϋ οιστραδιόλης 150 μg x 2 μg 150 μg Κρέμα οιστραδιόλης 0.1 mg 0.05 mg Κalantaridou SN, Davis SR, Calis KA. Hormone therapy in women. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. McGraw-Hill, Philadelphia, PA 2005

Κυκλική ορμονική θεραπεία υποκατάστασης σε νέες γυναίκες με πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια Ημέρα 1 Ημέρα 17 Ημέρα 28 Estrogen replacement equivalents Progestin replacement equivalents (given continuously) (given for 12 days each 28-day cycle) Conjugated equine estrogens 1.25 mg Esterifiedestrogen125mg estrogen 1.25 Micronized 17β-estradiol 2.0 mg Estropipate 1.25 mg Transdermal estradiol 100 μg Medroxyprogesterone acetate 10 mg Dydrogesterone 10 mg Norethisterone acetate 1 mg Norethindrone 0.7 mg Micronized progesterone 200 mg Transdermal norethindrone 250 μg Kalantaridou SN, Davis SR, Calis KA. Hormone Therapy in Women. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. 6 th Edition, McGraw-Hill 2005

effect of estrogen administration i ti E E E ER PR ER PR ER PR ER

effect of estrogen-progestin administration E E E PR ER P P P

Factors Related to Progestin s Protective Effect type of progestin used progesterone C-21 progestin 19-nortestosterone derivatives dose used micronized progesterone (200 mg) medroxyprogesterone acetate (5-10 mg) norethindrone (0.7-1.0 mg) levonorgestrel (0.15 mg) duration used

Regression of mitotic index compared with days of P administration 16 12 mitotic ti index 8 4 0 3 6 9 12 15 Duration (days) of progesterone administration Moyer et al. Fertil Steril 1993;59:992

Progestogen doses for endometrial protection Progestogen Dose Duration Medroxyprogesterone acetate tt 5-10 mg 12-14 days per calendar month Dydrogesterone 10-20 mg 12-14 days per calendar month Micronized 200 mg 12-14 days per calendar progestreone month Norethisterone 0.7-1 mg 12-14 days per calendar month Norethindrone acetate 5 mg 12-14 days per calendar month Norgestrel 0.1 5mg 12-14 days per calendar month Levonorgestrel 150 mcg 12-14 days per calendar month Κalantaridou SN, Davis SR, Calis KA. Hormone therapy for women. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. Lippincott, Raven Press, Philadelphia, PA (in press)

Κυκλική ορμονική θεραπεία υποκατάστασης σε νέες γυναίκες με πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια Ημέρα 1 Ημέρα 17 Ημέρα 28 Estrogen replacement equivalents Progestin replacement equivalents (given continuously) (given for 12 days each 28-day cycle) Conjugated equine estrogens 1.25 mg Esterifiedestrogen125mg estrogen 1.25 Micronized 17β-estradiol 2.0 mg Estropipate 1.25 mg Transdermal estradiol 100 μg Medroxyprogesterone acetate 10 mg Dydrogesterone 10 mg Norethisterone acetate 1 mg Norethindrone 0.7 mg Micronized progesterone 200 mg Transdermal norethindrone 250 μg Kalantaridou SN, Davis SR, Calis KA. Hormone Therapy in Women. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. 6 th Edition, McGraw-Hill 2005

Προγεστερινοειδή με ανδρογονική,γλυκοκορτικοειδική & αντι-αλατοκορτικοειδική δράση Kuhl H. Climacteric 2005;8(Suppl):3

Factors and endocrine status that influence the binding capacity of SHBG postmenopause exogenous estrogens exogenous androgens exogenous progestins

Ορμονική θεραπεία & θρομβοεμβολική νόσος Η διαδερμική θεραπεία δεν παρουσιάζει αύξηση του κινδύνου για θρομβοεμβολική νόσο Η per os ορμονική θεραπεία αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο για θρομβοεμβολική νόσο Ο τύπος του προγεστερινοειδούς επηρεάζει τον κίνδυνο (αυξημένος κίνδυνος όταν χρησιμοποιούνται παράγωγα των νορπρεγνανών / όχι αυξημένος κίνδυνος όταν χρησιμοποιείται προγεστερόνη & παράγωγα πρεγνανών) Canonico et al. Circulation 2007;115:840

The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose & progestogen type: results of the MEGA casecontrol study Risk of VTE: positive association with estrogen dose The risk differs by type of progestogen Current tocp vs non-use OR50(95%CI4258) 5.0 4.2-5.8) Levonorgestrel OCP vs non-use OR 3.6 (95% CI 2.9-4.6) Gestodene OCP vs non-use OR 5.6 (95% CI 3.7-8.4) Desogestrel OCP vs non-use OR 7.3 (95% CI 5.3-10.0) CPA OCP vs non-use OR 6.8 (95% CI 4.7-10.0) Drospirenone OCP vs non-use OR 6.3 (95% CI 2.9-13.7) Van Hycklama Vlieg et al. BMJ 2009

Ορμονική θεραπεία & καρκίνος του μαστού σε πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια Δεδομένα από RCT δεν υπάρχουν Μικρή μελέτη σε γυναίκες με σύνδρομο Turner (n=62) δεν έδειξε αύξηση του κινδύνου μετά από 28 έτη θεραπείας Bosze et al. N Engl J Med 2006;355:2599 Σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες η χρήση μικρονιζέ προγεστερόνης δεν σχετίζεται με αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του μαστού Fournier et al. Int J Cancer 2005;114:448

Πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια & οστεοπόρωση

Recommended Daily Calcium Requirements adolescents (11-24 years) 1200-15001500 mg/day women (25-50 years) 1000 mg/day women over 50 on estrogens 1000 mg/day women over 50 not on estrogens 1500 mg/day NIH Consensus Conference: Optimal calcium intake JAMA 1994;272:1942

Reduced Spinal BMD in Women With Premature Ovarian Failure after age 50 1 095 0.95 Spinal BMD L2-4 (g/cm 2 ) * P < 0.01 0.9 0.85 0.8 075 0.75 * 0.7 **matched by age and BMI POF normal menopause Pouilles et al. J Bone Min Res 1994;9:311

Spinal BMD (L2-4) in Women with Premature Ovarian Failure 35 p < 0.001 30 25 n (%) 20 <- 1SD 15 <- 2SD <- 3SD 10 5 0 POF controls* * matched by age and BMI Anasti, Κalantaridou, Kimzey et al. Obstet Gynecol 1998;91:12

Hip Bone Mineral Density 70 60 50 40-1SD 30-2SD -3SD 20 10 p < 0.001 0 women with controls premature ovarian failure Αnasti JN, Kalantaridou SN, Kimzey LM, et al. Obstet Gynecol 1998;91:12

Η ωοθήκη παράγει οιστρογόνα και ανδρογόνα 300 250 Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ωοθηκεκτομία οδηγεί σε μείωση κατά 50% της τεστοστερόνης (Judd et al., Am J Obstet Gynecol 1974) Total T pg/ml 200 150 100 50 Total T χαμηλά επίπεδα ανδρογόνων έχουν ως αποτέλεσμα μεγάλη απώλεια οστικής μάζας σε όλες τις ηλικίες (Slemenda et al., J Clin Invest 1996) Androst. pg/ml 0 baseline 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 baseline oophor. oophor. Judd et al. Am J Obstet Gynecol 1974 Androst

Σύγκριση χορήγησης οιστρογόνων σε σχέση με οιστρογόνα και ανδρογόνα σε γυναίκες μετά από ωοθηκεκτομία 5 % μεταβολή στην BMD ΟΜΣΣ 4 3 2 1 0 * Οιστρογόνα και ανδρογόνα * Οιστρογόνα * P < 0.0101 0 12 μήνες 24 μήνες Obstet Gynecol 1995;85:529

Transdermal Testosterone Replacement for Young Women With Premature Ovarian Failure 3-year double blind placebo control study Primary outcome parameter: bone mineral density Other outcome parameters: cognition mood well-being sexual function cardiovascular disease risk factors dry eye 55 women with POF will receive standard transdermal estrogen/progestin treatment 55 women with POF will receive transdermal estrogen/testosterone/progestin treatment 55 women with normal cycles will serve as controls

Low free testosterone levels in young women with POF: Transdermal estradiol therapy results in a more profound deficiency Kalantaridou et al. Fertil Steril 2006;86:1475

Hormone therapy regimen: Hormone therapy regimen: transdermal estradiol (100 mcg) & MPA (10 mg)

Demographic and clinical characteristics of women with POF (n=130) and control women (n=65) POF women Control women P Age, mean (SD) 32.1 (5.6) 30.3 (7.1) NS Median 32.5 29.0 Range 19-43 18-42 Race White 108 46 0.47 Black 13 11 Hispanic 5 1 Asian 4 7 BMI, mean (SD) 23.33 (3.2) 23.0 (2.8) NS Median 22.9 23.0 Range 17.2-31.3 18-30.7 Kalantaridou et al. Fertil Steril 2006;86:1475

Comparison of levels of steroid hormones, SHBG, and gonadotropins P Off HT On HT Controls Baseline POF vs controls Baseline POF vs POF after HT POF after HT vs controls Free T 2.31 (1.0) 2.1 (1.2) 3.5 (1.5) <0.0001 0.005 <0.0001 Total T 23.4 (9.2) 20.8 (8.8) 30.9 (10.4) <0.0001 <0.0001 <0.0001 Estradiol 37.5 (42.0) 94.4 (85.8) 85.0 (85.4) <0.0001 <0.0001 NS SHBG 102.6 (45.5) 105.3 (47.5) 106.3 (53.4) NS NS NS FSH 88.6 (38.9) 23.5 (24.0) LH 52.1 (25.5) 15.2 (15.9) 6.3 (2.0) <0.0001 <0.0001 <0.0001 7.9 (5.8) <0.0001 <0.0001 0.013

Testosterone deficiency in young women with 46,XX spontaneous premature ovarian failure Seru um Free Tes stosterone e (pg/ml) 10 p<0.0001 p<0.0001 8 6 4 2 65 130 p=0.005 129 0 Control o POF off E2 POF on E2 Kalantaridou et al. Fertil Steril 2006;86:1475-82

Α pilot study of an investigational testosterone transdermal patch system in young women with spontaneous premature ovarian failure. A. B. 12 10 E2 + TTP E2 12 10 E2 + MPA + TTP E2 + MPA Free T (pg/m ml) 8 6 4 Free T (pg/m ml) 8 6 4 2 2 0 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Cavg 132 144 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Cavg 132 144 Time (hrs) Time (hrs) C. D. 120 E2 + TTP 120 E2 + MPA + TTP 100 E2 100 E2 + MPA ng/dl) Total T ( 80 60 40 ng/dl) Total T ( 80 60 40 20 20 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 10 Time (hrs) 8 12 Cavg 13 0 2 14 4 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 10 Time (hrs) 8 12 Cavg 13 0 2 14 4 Kalantaridou et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6549-6552

Impaired endothelial function in young women with premature ovarian failure: Normalization with hormone therapy. Kalantaridou et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3907-13

Συχνότητα καρδιαγγειακών νοσημάτων σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες εδομένα από προοπτικές μελέτες & μελέτες παρατήρησης Καρδιοπροστατευτική δράση οιστρογόνων ολική χοληστερόλη LDL HDL αντιοξειδωτική δράση αγγειοδιαστολή

Δυσλειτουργία ενδοθηλίου αγγείων Αρτηριοσκλήρυνση Καρδιαγγειακά συμβάματα

Assessment of endothelial function Non-invasive Ultrasound imaging of the brachial artery (ATL, HDI 5000, 5-12 MHz) at rest; BASELINE during hyperemia (endotheliumdependent dilation); FLOW- MEDIATED DILATION (FMD) after 400 mcg GTN (endotheliumindependent dilation)

Impaired endothelial function in young women with Premature ovarian failure: Normalization with hormone therapy Προσδιορισμός FMD & EID baseline 6 μήνες μετά από κυκλική HT 0.625 mg CEE + 5 mg MPA controls Kalantaridou et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3907

Ενδοθηλιο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή (FMD) P<0.00001 P=ns 10 P<0.002 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 baseline HRT controls % FMD Kalantaridou et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3907

Effect of cyclic estrogen/progestogen therapy in premature ovarian failure women for 6 months Before After p treatment treatment FSH, miu/ml 78.9 (22.9) 42.1 (23.4) < 0.0005 LH, miu/ml 54.6 (16.4) 36.4 (18.3) < 0.005 Estradiol, pg/ml 37 (24) 92 (59) < 0.005 Glucose, mg/dl 86 (9) 84 (9) NS Total cholesterol, mg/dl 218 (44) 208 (36) NS HDL cholesterol, mg/dl 57 (17) 61 (17) NS LDL cholesterol, mg/dl 146 (33) 130 (25) 0.02 Triglycerides, mg/dl 73 (27) 88 (26) 0.03 Systolic BP, mmhg 122 (11) 119 (11) NS Diastolic BP, mmhg 76 (11) 72 (9) NS End-diastolic diastolic diameter 296(043) 2.96 (0.43) 307(043) 3.07 (0.43) NS of brachial artery, mm

iated dilatio on (%) Flow-medi 16 14 12 10 8 6 4 2 0-2 -4-6 -8 before treatment after treatment range of responses to hormone treatment in women with premature ovarian failure following 6-month cyclic estrogen / progestogen therapy the improvement in endothelial function did not relate to the decrease in LDL cholesterol

Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Οι νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια παρουσιάζουν σημαντική δυσλειτουργία του ενδοθηλίου των αγγείων Η πρώιμη εμφάνιση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας ενδεχομένως είναι υπεύθυνη για τον αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου Η ορμονική θεραπεία αναστρέφει την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και επαναφέρει το ενδοθήλιο στη φυσιολογική του κατάσταση Kalantaridou et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3907

The effects of estrogen on atherosclerotic process depend on the state of vascular pathology Beneficial effects of HT Harmful effects of HT Kalantaridou et al. Trends Endocrinol Metab 2006;17:101

Beneficial effects of estrogen in vessels with no or early signs of atherosclerosis total- & LDL-cholesterol, Lp(a) fibrinolytic & thrombotic activity ( PAI-1, homocysteine & fibrinogen) NO endothelial inflammation ( activation of NF-kB) monocyte migration & adhesion ( MCP-1, ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) VSMC proliferation & migration (estrogen genomic action) LDL accumulation in vessel wall Kalantaridou et al. Trends Endocrinol Metab 2006;17:101

Harmful effects of estrogen in vessels with established atherosclerotic plaques expression of estrogen receptors ER-mediated action of estrogens secondary to advanced endothelial inflammation ( activation of NF-kB) production of MMPs Kalantaridou et al. Trends Endocrinol Metab 2006;17:101

Premature Ovarian Failure lonely follicles premature luteinization Normal Fertility Before the Development of Ovarian Failure Kalantaridou SN, Davis SR, Nelson LM. Premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin N Am 1998;27:989

Aντιμετώπιση ώ της στειρότητας () (;) Εγκυμοσύνες παρατηρούνται και μετά τη διάγνωση της πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας (σε 5-10% των περιπτώσεων) ΧΩΡΙΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

oocyte donation treatment of choice for the management of infertility

Fertility options?? Although oocyte donation offers an alternative method to achieve a pregnancy, many women with POF seek to reproduce with their own eggs. Ovulation induction attempts using CC, hmg, GnRH-a + FSH, corticosteroids & danazol resulted in no greater ovulation rates than those seen in untreated women with POF There is no treatment to restore fertility in women with POF that has been proven safe and effective in adequately powered prospective controlled studies hormone therapy does not prevent conception Kalantaridou SN, Davis SR, Nelson LM. Premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin N Am 1998;27:989

Sisters of women with premature ovarian failure may not be ideal oocyte donors 79 POF recipients Anonymous donors n=66 day 3 FSH=8.6 + 5.8 cancellations 4/66 (6%) Sister donors n=13 day 3 FSH = 12.8 + 2.1 cancellations 4/13 (31%) 5.1 cancellation relative risk similar implantation and pregnancy rates Sung et al. Fertil Steril 1997;67:912

The development of ovarian failure is a continuum?? Earliest sign: poor response to gonadotropin stimulation End stage: premature ovarian failure

POF: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function & achieve pregnancy 52 case reports 8 observational studies 9 uncontrolled studies 7 controlled studies 80% of the reported pregnancies resulted in the birth of a healthy baby b Van Kasteren and Schoemaker Hum Reprod Update 1999;5:483

Ovulation induction in POF? Studies No of cycles (n) Under «treatment» (n) Placebo (n) Pregnancies (n) Surrey and Cedars (1989) 20 1 0 0 Nelson et al (1992) 46 3 2 1 Rosen et al (1992) 16 2 2 0 Anasti et al (1994) 92 8 4 0 Van Kasteren et al 30 3 0 0 (1995) Taylor et al (1996) 70 13 11 2 Van Kasteren et al (1999) 36 0 0 0 Total 310 30 19 3 Van Kasteren and Schoemaker Hum Reprod Update 1999;5:483

POF: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function & achieve pregnancy Pregnancy loss rate: 20% (similar with that observed in the normal population) No increased risk kfor complications during pregnancy In offspring: no specific diseases during childhood Van Kasteren and Schoemaker Hum Reprod Update 1999;5:483

Effects of pretreatment with estrogens on ovarian stimulation with gonadotropins in women with POF Randomized placebo-controlled study 50 women with POF Before ovarian stimulation: 005mgEEx3for2weeks/ 0.05 placebo Ovarian stimulation: rfsh 200 IU/d/sc /HCG if follicle > 18mm Ovulation: 32% vs 0%; FSH < 15 miu/ml Tartagni et al. Fertil Steril 2007;87:858 858

Markers of intermittent ovarian function FSH FSH levels cannot predict ovarian a reserve lower FSH levels are associated with ovulatory cycles Bidel et al. Curr Opin Obstet Gynecol 2008;20:416

Markers of intermittent ovarian function Ultrasonography A poor marker to predict the presence of follicles on ovarian histology Predictive value: 56% Massin et al. Hum Reprod 2004;19:25555

Markers of intermittent ovarian function ovarian biopsy Pregnancies have occurred in women with no follicles observed on ovarian biopsy Should not be performed outside a clinical i l trial Kalantaridou SN, Davis SR, Nelson LM. Premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin N Am 1998;27:989

Markers of intermittent ovarian function AMH

Markers of intermittent ovarian function AMH La Marca A. Fertil Steril 2006;85:1547

Markers of intermittent ovarian function AMH Association between number of follicles found on ovarian biopsy & AMH?? AMH to identify women with POF who have follicles remaining in the ovary Need dfor large number of cases to draw conclusions Meduri et al. Hum Reprod 2007;1:117 117

Pregnancy in classic galactosemia despite undetectable AMH A patient with classic galactosemia POF 3 spontaneous pregnancies (fetal death, a healthy baby boy & a healthy baby yg girl) Undetectable AMH AFC=0 Gubbels et al. Fertil Steril (in press)

Ovarian transplatation between monozygotic twins discordant for POF Monozygotic 24-year-old twins One had had POF at age 14 / sister with normal ovarian function & 3 children Transplantation of ovarian cortical tissue from her sister 3 months after transplantation: menstrual cycle 2 nd cycle: pregnancy & delivery of a female normal baby Silber et al. N Engl J Med 2005;353:1

A series of monozygotic twins discordant for ovarian failure: ovary transplantation & cryopreservation 8 twin pairs have undergone transplantation with cryopreservation yp of spare tissue 6 healthy infants, with one from tissue that had been frozen The patients became menopausal after 3 years Silber et al. Hum Reprod 2008;23:1531

May result in a longer duration of graft function Silber et al. N Engl J Med 2008;359:24

Turner syndrome In oocytes, both X chromosomes must be present & remain active to prevent accelerated follicular atresia Normal complement of primordial follicles is established in the ovary during fetal development Follicle loss through apoptosis is accelerated the store of primordial follicles is typically depleted before puberty

Turner sndrome 1:2500 females Presentation & genetic background can be variable 5-10% carry the long arm of the X chromosome along with a normal X chromosome (46X,i(Xq) Mosaicism 45,X/46,XX 10% of women with Turner syndrome achieve menarche Welt CK Clin Endocrinol 2008;68:499

Prognostic factors for fertility preservation in girls with Turner syndrome Signs of spontaneous puberty Mosaicism Normal hormone concentrations Birgit et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:74

oocyte cryopreservation in women with mosaic Turner syndrome Case reports Huang et al. Hum Reprod 2008;23:336 Lau ue et al. Reprod epodbiomed edonline 2009;18:290 9 Kavoussi et al. J Reprod Med 2008;53:223

Fragile X syndrome (Xq27.3) The most common cause of inherited mental retardation & the most common genetic cause of autism X-linked triplet disease Fragile X syndrome: the number of fcgg repeats in the 5 untranslated region of the FMR1 gene > 200 Normal FMR1 repeat length < 40 Welt CK Clin Endocrinol 2008;68:499

Fragile X premutation Premutations: repeat lengths between 55 & 200 Expansion of the repeat number can occur upon transmission to the fetus & can result in a full mutation Premutation carriers are at risk for POF If oocyte donation by a relative: need for FMR1 testing Kalantaridou et al. Ann Pharmacother (in press)

A woman with spontaneous POF gives birth to a child with fragile X syndrome 35 year old woman with POF Spontaneous conception: boy with fragile X syndrome (>200 CGG repeats) Premutation carrier (85 CGG repeats) Corrigan et al. Fertil Steril 2005;84:1508

Testosterone deficiency in young women with 46,XX spontaneous premature ovarian failure Seru um Free Tes stosterone e (pg/ml) 10 p<0.0001 p<0.0001 8 6 4 2 65 130 p=0.005 129 0 Control o POF off E2 POF on E2 Kalantaridou et al. Fertil Steril 2006;86:1475-82

Pal et al. Menopause 2008;15:1086

Walters et al. Biol Reprod 2007;78:380

Kimura et al. 2007;18:350

Walters et al. Biol Reprod 2007;78:380

Α pilot study of an investigational testosterone transdermal patch system (150 mcg/d) in young women with spontaneous premature ovarian failure. Fr ree T (pg/ /ml) 12 10 8 6 4 2 0 E2 + TTP E2 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120132 Cavg 144 Time (hrs) Kalantaridou et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6549-6552

POF & DHEA

Autoimmune oophoritis as a mechanism of follicular dysfunction in women with 46,XX spontaneous POF Association between serum adrenal cortex autoantibodies & the presence of histologically confirmed autoimmune oophoritis Bakalov et al. Fertil Steril 2005;84:958

Hormone levels and bleeding patterns in a patient with autoimmune premature ovarian failure receiving ing low-dose alternate day prednisone therapy. week dose hormone levels* menses FSH LH E2 P4 Baseline 93.1 66.4 99.1 1.6 1 50 * * * * + 2 40 11.8 39.6 290 5.5 3 40 13.1 23.4 204.1 5.6 4 30 19.5 21.6 55.0 0.8 + 5 30 * * * * 6 30 7.8 14.3 635.1 82.4 7 20 7.9 18.6 355.0 41.0 8 20 12.0 21.0 146.11 29 2.9 + 9 20 14.0 24.1 232.7 3.1 10 20 19.4 62.8 226.9 6.4 11 10 13.0 26.9 245.6 2.6 + 12 10 14.9 30.7 252.9 10.7 13 10 * * * * + 14 10 22.4 49.9 81.9 23.1 15 5 31.4 68.1 67.2 80 8.0 16 5 * * * * + * not drawn Kalantaridou et al. Hum Reprod 1999;14:1777

«Presumptive» autoimmune premature ovarian failure Coronal magnetic resonance imaging scan of the right knee using inversion recovery y( (STIR) technique. An abnormal area of decreased signal intensity is present in the medial femoral condyle. This finding is consistent with the diagnosis of osteonecrosis. Kalantaridou et al. Hum Reprod 1999;14:1777

Αντιμετώπιση Αρχική Επίσκεψη Follow-up ά ό ύ ές ί ς ώ ώ ό ή έ ός ύς ς ό ά ά ί ός έ ς ό ς έ ς ά ς ύ ύ έ ής ό ς ός ά ώ ύ ς ό Ετήσιος επανέλεγχος: ορμονική θεραπεία υποκατάστασης μαστογραφία (αν > 40 ετών) ός ά ώ ύ ς ό ύ ή ή ί ά ς ί ς ή ί ά Κalantaridou et al. Trends Endocrinol Metab 2006

Φυσιολογική HRT σε νέες γυναίκες με πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια Οι νέες γυναίκες με πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια χρειάζονται υποκατάσταση των ωοθηκικών στεροειδών μέχρι την ηλικία της φυσιολογικής εμμηνόπαυσης (50-5151 έτη) Η ορμονική θεραπεία μειώνει τον κίνδυνο για οστεοπόρωση & παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα (αγγειακή ενδοθηλιακή λειτουργία) Θεραπεία με διαδερμικά οιστρογόνα και μικρονιζέ προγεστερόνη θα πρέπει να είναι θεραπεία εκλογής Η θεραπευτική αυτή επιλογή δεν αυξάνει τον κίνδυνο για θρομβοεμβολικά επεισόδια & καρκίνο του μαστού Η χρήση ανδρογόνων είναι υπό διερεύνηση

Κυκλική ορμονική θεραπεία υποκατάστασης σε νέες γυναίκες με πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια Ημέρα 1 Ημέρα 17 Ημέρα 28 Et Estrogen (given (i continuously) l) Progestοgen (given for 12 days each 28-day cycle) Transdermal estradiol 100 μg Micronized progesterone 200 mg Kalantaridou SN, Davis SR, Calis KA. Hormone Therapy in Women. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. 6 th Edition, McGraw-Hill 2005

ευχαριστώ πολύ