ΗΜΕΡΙΔΑ ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΚΛΗΣΕΙΣ

ΗΜΕΡΙΔΑ ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΚΛΗΣΕΙΣ ΜΟΝΑΔΑ ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΩΝ ΔΥΣΚΡΑΣΙΩΝ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ & ΠΜΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ: ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΚΑΙΕΚΤΕΛΕΣΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΕΘΝΙΚΟΥ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ (ΕΚΠΑ) Ε. Καστρίτης Μονάδα Πλασματοκυτταρικών Δυσκρασιών ΕΚΠΑ

Sipe JD, Benson MD, Buxbaum JN, Ikeda S, Merlini G, Saraiva MJ, Westermark P. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification of the amyloidosis Amyloid. 2014 Sep 29:1-4.

AA 6% ATTR 11% AApoAIOther 5% 1% AL 77% 1780 patients with AL amyloidosis Incidence: 10 patients/million/year Δεδομένα από Καθ. Κο G.Merlini

National Amyloidosis Center in UK, 1987-2012 N=5100 patients with amyloidosis 4614/5100 (90.4%) had amyloidosis type that may affect the heart ATTRmut 8% ATTRwt 4% AApoA1 1% 10 fold increase in the referral of patients with ATTRwt-related cardiomyopathy (from <10 (0 2%) cases during 1988 99 to >100 (6 4%) cases in 2009 12) AL 87% Amyloid types affecting the heart Wechalekar A et al Lancet 2015

1. Υποψία της νόσου: πότε, σε ποιους αρρώστους ; 2. Διάγνωση: πως; 3. Διαστρωμάτωση κινδύνου / εκτίμηση της πρόγνωσης 4. Αιτιολογική θεραπεία 5. Υποστηρικτική αγωγή

ΗΠΑ: Olmsted County, MN, (1992): 3-5 cases per million population. 1 ΗΒ (Death certificates): ~10 per million population and cause of death in 0 58 per 1000 individuals. 2 Σουηδία (hospital discharge and outpatient registers): 8.29 per million person-years for non-hereditary amyloidosis and 3.2 per million person-years for AL amyloidosis. 3 Αναλογία AL : ΠΜ ~ 1-2:10 1 Kyle RA, et al. Blood 1992; 79: 1817 22. 2 Pinney JH, et al. Br J Haematol 2013;161: 525 32. 3 Hemminki K, et al. BMC Public Health 2012; 12: 974.

Σε ~6% αρρώστων με στένωση αορτής λογω ασβέστωσης (N=112) διαγνώστηκε TTR (λήψη βιοψίας διεγχειρητικά) 1 HR~9.5 για θάνατο Η επίπτωση μάλλον έχει υποεκτιμηθεί στην μελέτη! 1 Treibel et al Circ Cardiovasc Imaging. 2016

160 140 120 100 80 60 40 20 0 1980 1989 1990 1999 2000 2009 2010 2013 Grogan M et al. JACC 2016

Αριθμός περιπτώσεων 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 AL ATTRwt Other 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Αμυλοείδωση Εντοπισμένη (localized) Αμυλοείδωση Συστηματική Αμυλοείδωση

Τοπική εναπόθεση αμυλοειδούς από μονοκλωνικές ανοσοσφαιρίνες (AL) Οφείλεται στην «τοπική» παραγωγή μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνη από μικρό, τοπικά περιορισμένο λεμφοκυτταρικό ή πλασματοκυτταρικό κλώνο

N= 606 περιπτώσεις μεταξύ 1980 και 2011 Στην ανοσοϊστοχημεία: 15% (+) για κ ή λ 52% (-) για κ, λ, transthyretin ή SAA 3 ασθενείς ATTR(+) σε βιοψις ουρ. κύστης 1 με ApoAΙ σε αμυλοείδωση λάρυγγα (έφερε ApoA1 Ala164Ser). Προσβεβλημένες Περιοχές : Ουρ. Κύστη (15%), Πνεύμονας (7.7%), τραχεία-βρόγχοι (5.7%), λάρυγγας/φων. Χορδές (11.6%), αμυγδαλή (0.7%), επιπεφυκότας (2%), οφθαλμικό κόγχος (1.7%), λεμφαδένες 31 (5.1%), ΓΕΣ (6%), δέρμα (13.8%) Mahmood S et al Blood 2013

Μονοκλωνική πρωτεΐνη βρέθηκε σε 12.5%, Θεραπεία: χειρουργική (36%), laser (7%), στεροειδή (2%), ακτινοθεραπεία (2.8%) χημειοθεραπέια (2.3%, συνήθως για συνυπάρχον ΠΜ, MW ή MALT ) Μόνο 1 (ένας) ασθενής (1/606: 0.016%) εμφάνισε συστηματική αμυλοείδωση μετά 5 έτη Κανείς άρρωστος δεν κατέληξε από συστηματική αμυλοείδωση Mahmood S et al Blood 2013

Δεν υπάρχουν σαφείς οδηγίες Αποκλεισμός συστηματικής νόσου Διερεύνηση για παρουσία μονοκλωνική γαμμαπάθειας : ΗΦ+ΑΗΦ σε ορό και ούρα + FLCs στον ορό Δεν έχει διερευνηθεί ο ρόλος ευαίσθητων τεχνικών όπως Next Generation Flow για εντοπισμό ελάχιστων πλασματοκυτταρικών κλώνων Δεν έχουν νόημα τυφλές βιοψίες (π.χ. λίπους)

Η θεραπεία είναι τοπική!! Χειρουργική αντιμετώπιση (συνηθέστερα) Ακτινοβολία (π.χ σε εντοπισμένη αμυλοείδωση λόγω μικρού λεμφοκυτταρικού κλώνου χαμηλής κακοήθειας) ΟΧΙ συστηματική θεραπεία (π.χ. με χημειοθεραπεία) Τοπικές υποτροπές δεν είναι σπάνιες

5% του πληθυσμού >70 έτη έχει MGUS «Ασθενείς» με γνωστή MGUS: 8.3 (4 16) φορές το κίνδυνο του «γενικού πληθυσμού» (δηλ. που δεν έχει γνωστή MGUS) 1 Άρρωστοι με ΠΜ μπορεί να αναπτύξουν συμπτωματική αμυλοείδωση κατά την πορεία της νόσου Η διάμεση ηλικία των αρρώστων με AL είναι ~63-66 έτη (παρόμοια με του ΠΜ) «Ασθενείς» με γνωστή MGUS θα πρέπει να παρακολουθούνται για εξέλιξη σε συμπτωματική AL 1 Kyle R et al N Engl J Med 2003

IgM MGUS (N = 210) 34 (16%) Non-IgM MGUS (N = 1129) 107 (9.5%) 17/34 (50%) NHL HR: 10.6 3/34 AL HR : 13.1 11/ 34 WM HR: 287.7 93/107 (87%) ΠΜ HR: 27.5 11/107 (10%) AL HR: 8.3 Kyle RA et al N Engl J Med 2018

80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 65% 71% 18% 22% 20% 10% 20% Καρδια Νεφροι Ηπαρ ΠΝΣ Πορφυρα ΣΚΠ Διήθηση μαλακων ιστων Ν=267

80% 75% 60% 40% 20% 44% 52% 43% 8% 19% 21% 12% 0% Ν=267

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Υπόταση / ανάγκη ελάττωσης αντι-υπερτασικών φαρμάκων Νεφρωσικό σύνδρομο Περιφερική νευροπάθεια Μακρογλωσσία Πορφύρα Ανεξήγητη αιμορραγική διάθεση / έλλειψη παράγοντα Χ Διόγκωση αρθρώσεων

30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 8% 25% 21% Συμπτώματα: Απώλεια βάρους, Δύσπνοια στην Προσπάθεια, Ορθοστατική υπόταση, Επώδυνη Περιφερική νευροπάθεια, Διάρροια, Οιδήματα κάτω άκρων, Πορφύρα, Σύνδρομο Καρπιαίου Σωλήνα 13% 14% 10% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 6% Αριθμός διαφορετικών συμπτωμάτων 2% 1% >90% των αρρώστων με AL εμφάνιζαν συμπτώματα από τουλάχιστον 2 διαφορετικά συστήματα Data:

Κύρια κλινικά σύνδρομα 1. Πολυνευροπάθεια σε νεαρή ηλικία ATTRh 2. Πολυνευροπάθεια + καρδιακή ανεπάρκεια σε νεαρή ηλικία (συνήθως <40) ATTRh 3. Καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο ΚΕ +/- σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα σε ηλικιωμένους (συνήθως άνδρες) ATTRwt ή ATTRh

Ν=110 νεκροτομές σε αρρώστους με αμυλοείδωση AL (N=55) TTRwt (N=55) AF 17% 40% Intracardiac Thrombus 51% 17% Feng DL et al Circulation 2007

Falk RH et al JAMA 2017

Παρουσία γνωστής μονοκλωνικής γαμμαπάθειας : Πρόσφατη εγκατάσταση δύσπνοιας, υπότασης, οιδημάτων, λευκωματουρίας, πορφύρας, διόγκωσης γλώσσας, σιελογόνων, νευροπάθειας, ηπατομεγαλίας, αύξησης χολοστατικών ενζύμων Χωρίς γνωστή μονοκλωνική γαμμαπάθεια: Καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο ΚΕ και παχιά τοιχώματα, υπόταση, σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα, ρήξη τένοντα δικεφάλου

εκτίμηση ερωτήσεις κλειδιά: δύσπνοια, αρρυθμίες, οιδήματα, νευροπάθεια, απώλεια ΣΒ Εκτίμηση λευκωματουρίας τουλάχιστον 1 φορά/ έτος ΗΚΓ/ υπερηχογράφημα: κάθε 1-2 έτη (?) Μέτρηση NTproBNP (???)

In patients with asymptomatic PCD, symptoms and signs of AL amyloidosis should be solicited, since timely diagnosis is important in AL amyloidosis. Kourelis T et al Am J Hematol 2014

Η υποψία αμυλοείδωσης αποτελεί το βασικότερο βήμα για την διάγνωση Tα ευρήματα σε Echo & ΗΚΓ αυξάνουν τον δείκτη υποψίας Η κλινική εικόνα συνήθως δεν βοηθά στην διάγνωση, αλλά μπορεί να συνηγορεί Για την διάγνωση απαιτείται ιστολογική τεκμηρίωση*

1. Δεν έχουν όλοι οι άρρωστοι με καρδιακή AL αμυλοείδωση αυξημένο πάχος τοιχωμάτων 1. Στην ATTRwt (senile) το πάχος είναι σχεδόν πάντα πολύ αυξημένο

AL (N=127) TTR-wt (N=177) TTR-mut (N=82) Low voltage 45% 10% 4% Pseudo-infract 47% 24% 14% AF 10% 34% 10% LVH 16% 3% 10% Am J Cardiol 2005;95:535 537

N=113 consecutive patients with ATTRwt (Brigham and Women s Hospital s Cardiac Amyloidosis Program between February 21, 2006, and November 9, 2016). Mean age: 75 years, 3 of the 113 patients (3%) were female, and 110 (97%) white. Monoclonal gammopathy was present in 26 patients (23%), 24 of whom had monoclonal protein present and 2 others who met criteria for light chain MG. 60% clones were λ restricted. Geller HI et al Mayo C Proc 2017

N=1217 patients with suspected cardiac amyloidosis N= 857 patients with histologically proven amyloid (374 with endomyocardial biopsies), and 360 patients subsequently confirmed to have non amyloid cardiomyopathies Myocardial radiotracer uptake on bone scintigraphy was >99% sensitive and 86% specific for cardiac ATTR amyloid, 'false positives' almost exclusively in patients with cardiac AL amyloidosis. Gillmore JD et al Circulation. 2016.

Υποψία αμυλοείδωσης? MRI καρδιάς (+) (-) Έλεγχος για παραπρωτεϊναιμία (+) Σπινθηρογράφημμα με Tc99m- PYP / DPD (+) ATTR (-) Πιθανή AL?

Βιοψία ιστού Όργανο στόχος Νεφρός Καρδιά Ήπαρ ή Τυποποίηση? Περιφερικός ιστός (λίπος, σιελογόνοι) OMB Κοιλιακό Λίπος: Ιστός εκλογής Εύκολη, γρήγορη, φτηνή εξέταση: Ευαισθησία 69-88%, Ειδικότητα 97%

Σχετίζεται μια την παρουσία συστηματικής νόσου αλλά δεν αρκεί για να τεκμηριώσει συστηματική νόσο Απαιτείται προσβολή οργάνων για την τεκμηρίωση συστηματικής νόσου και έναρξη θεραπείας Ανεύρεση αμυλοειδούς σε περιοχές σε περιοχές χορήγησης ινσουλίνης δεν είναι σπάνια προσοχή σε αρρώστους με παραπρωτεϊναιμια (π.χ MGUS) Ανεύρεση αμυλοειδούς σε βιοψίες λίπους δεν είναι σπάνια σε αρρώστους με παραπρωτεϊναιμία ή με ρευματικά νοσήματα χρήζει θεραπείας???

N=612 patients with systemic AL amyloidosis Median number of tissue samples was 3. 95% of BM biopsies were stained for CR, while 79% of patients had fat aspiration CR-stained. CR stain sensitivity was 69% in BM, 75% in fat aspiration and 89% for both sources combined. CR sensitivity was 97-100% for heart, renal and liver biopsies. About 42% of patients with renal involvement, 21% of patients with liver involvement and 13% of patients with heart involvement underwent organ biopsy, when a less invasive biopsy would have established the diagnosis. Predictors for the requirement for organ biopsy were male sex, limited organ involvement and lack of fat aspiration. A high rate of organ biopsies represents a failure to recognize the disease.

Ιστολογική τεκμηρίωση Βιοψία Χρώση Congo Red (+) Τυποποίηση Παρουσία παραπρωτεϊναιμίας Γενετικός έλεγχος Πρωτεωμική ανάλυση Απεικονιστικός έλεγχος

1. Ανοσοϊστοχημεία 2. Γενετικός έλεγχος 3. Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MS/MS)

1. Ηλικιωμένοι άρρωστοι με παραπρωτεϊναιμία και προφανή αμυλοείδωση καρδιάς χωρίς προσβολή άλλων οργάνων 2. Άρρωστοι με προφανή αμυλοείδωση καρδιάς χωρίς προσβολή άλλων οργάνων και παραπρωτεϊναιμία και αμφίβολο PYP-scan 3. Άρρωστοι με αμυλοείδωση χωρίς εμφανές αίτιο (χωρίς παραπρωτεϊναιμία, αρνητικό γενετικό έλεγχο) Pavia: ~ 15% : 12%

1. Υπάρχει υποψία αμυλοείδωσης; ΗΚΓ/Echo MRI καρδιάς (T1 mapping?) 2. Υπάρχει παραπρωτεϊναιμία; Ηλεκτροφόρηση/ανοσοκαθήλωση λευκωμάτων ορού και ούρων Free Light chains 3. Ιστολογική επιβεβαίωση; Βιοψία περιφερικού ιστού (π.χ. λίπος, σιελογόνοι) Βιοψία οργάνου-στόχου (καρδιά?) 4. Σπινθηρογραφική απεικόνιση με Tc 99m -PYP ;

Είναι AL αμυλοείδωση ; «χημειοθεραπεία» Είναι TTR αμυλοείδωση; ΌΧΙ χημειοθεραπεία, μόνο υποστηρικτική αγωγή

Standard staging system NT-proBNP >332 ng/l, ctni >0.1 ng/ml 1.0 0.9 Revised staging system NT-proBNP >1800 ng/l, ctni >0.07 ng/l, dflc >180 mg/l 1.0 0.9 Proportion surviving 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 p<0.001 p<0.001 Proportion surviving 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 P=0.002 P<0.001 P<0.001 0.3 Stage I (82 patients) 0.2 Stage II (202 patients) Stage III (180 patients) 0.1 0 12 24 36 48 60 Time (months) 0.2 0.1 Stage I (120 patients) Stage II (113 patients) Stage III (111 patients) Stage IV (124 patients) 0.0 0 12 24 36 48 60 Time (months)

7% Cause of death N=132 CHF/ Sudden death Sepsis 6% Other 87% Courtesy of Prof Merlini Data: Department of Clinical Therapeutics 2017 Merlini G, Blood 2012;119(19):4343-5

Median follow up of 50 months, 30% developed ESRD requiring dialysis 31% died without requirement for dialysis 36% of the patients remain alive and have not progressed to dialysis. Kastritis E, et al. Am J Hematol 2017

vwfag < 230 U/dL Διάμεση Επιβίωση : 47 μήνες Θνητότητα στους 6 μήνες : 11% vwfag> 230 U/dL Διάμεση Επιβίωση : 4 μήνες Θνητότητα στους 6 μήνες : 61% p=0.001 Kastritis E et al Blood 2016

Athens Cohort Pavia Cohort GDF-15< 7575 pg/ml GDF-15< 7575 pg/ml GDF-15 > 7575 pg/ml 2-year OS: 65% vs 35% P=0.02 GDF-15 > 7575 pg/ml 2-year OS: 75% vs 48% P=0.002 Median follow up: 48 months Median follow up: 24 months Kastritis E et al Blood 2018

Athens Cohort P=0.002 Pavia Cohort P=0.004 GDF-15>4000 pg/ml GDF-15>4000 pg/ml GDF-15<4000 pg/ml GDF-15<4000 pg/ml 2-year dialysis rate: 47% vs 7% 2-year dialysis rate: 37% vs 10% Kastritis E et al Blood 2018

dflc < 50 mg/l dflc > 50 mg/l Kastritis E et al ISA 2018

Dispenzieri A et al Bone Marrow Transplantation 2013

CR VGPR PR NR Dispenzieri A et al Bone Marrow Transplantation 2013

FLC NT-proBNP acr Negative sif & uif, normal FLr VGPR dflc <40 mg/l PR dflc decrease 50% NR other dflc: Involved FLC uninvolved FLC Cardiac response: reduction of NTproBNP >30% and >300 ng/l Renal insufficiency and IMiDs may alter NT-proBNP metabolism Palladini et al, J Clin Oncol. 2012;30:4541-9

Μεταβολή του probnp στους 3 μήνες dflc <40 στους 3 μήνες (VGPR / CR) dflc > 40 στους 3 μήνες 5% ελάττωσαν τα επίπεδα του ΝΤproBNP 45% ελάττωσαν τα επίπεδα του ΝΤproBNP Data: 2017

Συνήθως περιορισμένη διήθηση (7%-15% σε διάφορες σειρές) σημαντικά μικρότερο φορτίο νόσου σε σύγκριση με το ΠΜ Ασύνηθες να υπάρχουν κυτταρογενετικά υψηλού κινδύνου del17p, t(4;14), t(14;16) <8-10% Πιο συχνή κυτταρογεννετική βλάβη : t(11;14) Συνήθως δεν υπάρχει αναιμία, υπερασβεστιαιμία, οστικές βλάβες, ΟΝΑ λόγω cast nephropathy (CRAB)

1 η επιλογή: bortezomib+ dexamethasone + 3 ος παράγοντας (cyclophosphamide, melphalan, IMiD?) Δόση δεξαμεθαζόνης, bortezomib αναλόγως σταδίου (risk adapted) Αν ο άρρωστος είναι υποψήφιος για ΑΜΑΑΚ προσεκτική εκτίμηση και υποστηρικτική αγωγή κατά την διάρκεια της ΑΜΑΑΚ Άρρωστοι σταδίου 3Β: χορήγηση θεραπείας υπό στενή παρακολούθηση (νοσηλεία?) Υποστηρικτική αγωγή!!!

Ενδιάμεσου / χαμηλού κινδύνου (στάδιο Ι ή ΙΙ, ίσως ΙΙΙΑ (με σχετικά NTprpBNP) Εκτίμηση κινδύνου (NTproBNP, hstnt, ηλικία, νεφρική λειτουργία κτλ) Πολύ υψηλού κινδύνου (Στάδιο ΙΙΙ με NTprpBNP (10%-20%) Υποψήφιος για ΑΜΑΑΚ? + δοξυκυκλίνη αν στάδιο ΙΙ-ΙΙΙ ΧΜΘ με χαμηλές δόσεις Bortezomib/Dex Ναι (10%- 20% ) Εισαγωγική ΧΜΘ + ΑΜΑΑΚ Όχι (60%- 70%) Συμβατική ΧΜΘ (VCD/CyBorD, MDex) Τακτική εκτίμηση της θεραπείας τουλάχιστον PR στους 3 μήνες και VGPR στους 6-9μήνες Εκτίμηση για πιθανή αλλαγή θεραπείας (+IMiD?)

Study type N of patients Ν prior lines ORR VGPR CR Time to response Referen ce Retrospective 25 3 76% 24% 36% 1 month Kaufman GP et al Blood 2017;130(7):9 00-902 Retrospective 15 4 82% 73% 9% 1 month Retrospective 32 3 72% 44% 9% 1 month Prospective 12 3 92% 22% 67% 1 month Prospective 36 3 59% 44% 1 month Khouri J et al Abstract # 1819 ASH 2017 Kimmich C et al Abstract #1837 ASH 2017 V Sanchorawala et al Abstract #507 ASH 2017 M Roussel et al Abstract #508 ASH 2017

Proportion surviving without progression 1.0 1-year PFS* 0.8 0.6 Median : not reached 60.7% DVd 0.4 0.2 Median : 7.2 months 26.9% Vd No. at risk Vd DVd 0 0 3 6 9 12 15 Months 247 251 HR: 0.39 (95% CI, 0.28-0.53); P<0.0001 182 215 106 146 61% reduction in the risk of disease progression or death for DVd vs Vd 25 56 5 11 0 0 Palumbo A et al N Engl J Med 2016

Mateos MV et al ASH 2017

Mateos MV et al ASH 2017

The monoclonal antibody 2A4 binds amyloid fibrils composed of immunoglobulin light chains Wall et al, PLoS One. 2012;7(12):e52686

Διαστρωμάτωση κινδύνου (NTproBNP, hstnt, egfr) Intermediate / low risk (stage Ι or ΙΙ, perhaps ΙΙΙΑ (if relatively NTprpBNP) Very high risk (stage ΙΙΙ with NTprpBNP (10%-20%) ΧΜΘ (bortezomib/ixazomib) +anti-cd38 +/- AMAAK + anti-fibril + Doxycycline (?) if stage ΙΙ-ΙΙΙ anti-cd38 +/- Bortezomib + anti-fibril VGPR at 1st month ~ >30-50%

80% 73% 60% 40% 20% 0% 17% 29% 14% 2% 2% 1% 2% 2% 1% 1% Ν=267

Οι άρρωστοι με πρωτοπαθή (AL) αμυλοείδωση, εκτός από καρδιακή δυσλειτουργία μπορεί να εμφανίζουν 1. Νεφρωσικό σύνδρομο/υποαλβουμιναιμία 2. Νεφρική ανεπάρκεια 3. Νευροπάθεια του αυτονόμου ΝΑ 4. Ορθοστατική υπόταση 5. Αιμορραγική διάθεση 6. Ηπατική δυσλειτουργία

Οι άρρωστοι με πρωτοπαθή (AL) αμυλοείδωση, συχνά δεν ανέχονται φάρμακα όπως 1. ΑΜΕΑ / ΑΤ-ΙΙ 2. Αποκλειστές διαύλων Ca 3. Β-αποκλειστές 4. Αποκλειστές αλδοστερόνης 5. Διγοξίνη

Λίγα δεδομένα για 1. ICDs (Lin, G. et al Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 2013, 24, 793-798., Sayed, R.H. et al European Heart Journal, 2015, 36, 1098-1105.) 2. LVADs (Swiecicki PL et al J Heart Lung Transplant. 2013 May;32(5):563-8) Μεταμόσχευση καρδιάς: πότε? Σε ποιούς?

1992-2011: N=3117 άρρωστοι με AL (Mayo Clinic) Μεταμόσχευση καρδιάς 3.4% N=668: Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια N=137 (20%) εκτιμήθηκαν για ΜΚ N=77 (11.5%) ολοκλήρωσαν την αρχική εκτίμηση για ΜΚ N=33 κρίθηκαν ακατάλληλοι για ΜΚ N=44 (7%) κρίθηκαν κατάλληλοι για ΜΚ και μπήκαν στην λίστα N=23 (3.4%) υποβλήθηκαν σε ΜΚ Grogan M et al World J Transplant 2016 June 24; 6(2): 380-388

Διάμεση επιβίωση : 3.5 έτη Επιβίωση στο 1 ετος :77%, στα 2 έτη: 65%, στα 5 έτη : 43% Grogan M et al World J Transplant 2016 June 24; 6(2): 380-388

Grogan M et al World J Transplant 2016 June 24; 6(2): 380-388

Η υποψία για την παρουσία της νόσου είναι το σημαντικότερο βήμα για την διάγνωση Δεν υπάρχουν ειδικοί δείκτες αλλά υπάρχουν νέες τεχνικές για την διάγνωση Η έγκαιρη διάγνωση είναι ο σημαντικότερος προγνωστικός παράγοντας

Η αιματολογική ύφεση είναι η προϋπόθεση για την βελτίωση της πρόγνωσης αλλά.. δεν υπάρχει πάντα ο χρόνος Πιθανόν αλλαγή στρατηγικής στα επόμενα λίγα χρόνια με θεραπείες πιο αποτελεσματικές για τον κλώνο και για το αμυλοειδές Άμεση ανάγκη βελτιστοποίησης της υποστηρικτικής αγωγής

Amyloid types 1% 1% 6% AL ATTRwt ATTRmut AA 92%

Συχνότερες περιοχές Τραχεία και λάρυγγας Ουρ. Κύστη Μαστός Πνεύμονας (εντοπισμένη οζώδης μορφή διάχυτη) Βλέφαρα Λεμφαδένες Έντερο Δέρμα

Standard of care: Bortezomib combos VGPR/CR~ 50% Risk adapted therapy Low risk (Mayo stage 1) Intermediate risk (Mayo stage 2 & 3A) High risk (Mayo stage 3B) ASCT in eligible patients or CyBorD /VCD or BMDex CyBorD/VCD or BMDex or ASCT in eligible patients Low dose Bortezomib regimens + Doxycycline if stage ΙΙ-ΙΙΙ Frequent assessment of response At least VGPR at 3 months if not, then consider change of therapy (or +IMiD?) Kastritis E, et al Br J Haematol 2016

Πορφύρα Νεφρωσικό σύνδρομο Νευροπάθεια σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα Διαρροϊκό σύνδρομο Ηπατομεγαλία Μακρογλωσσία Διόγκωση αρθρώσεων (π.χ ώμου)

Amyloid type Organ involvement Heart Kidney Liver PNS ANS Soft tiss. AL amyloidosis ++ ++ + + + + Hereditary ATTR amyloidosis ++ - ++ + (+) Hereditary AApoAI amyloidosis ++ + ++ - - - AA (reactive) amyloidosis ++ + - + - Senile systemic amyl. (wtttr) median age 78 ++ - - - - -! 7.4% των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (π.χ. TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια 5%-31% των ασθενών με «γεροντική»(senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια